受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗课件

,受体阻滞剂治疗心力衰竭从禁忌症到常规治疗,b阻滞剂是一种很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗 b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明 治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低 长期治疗(3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加 这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应 被认为是内源性心肌功能的“生物学效应” 而且是一种时间依赖性生物学效应 人体研究和动物实验均表明 心功能的改善是由于内源性心肌细胞 收缩功能的加强,美托洛尔 提高扩张型心肌病的左心室射血分数,* P0.05 * P0.0001 # P=0.013 ，与标准治疗比较,Hall SA, et al. J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-1161,40 35 30 25 20,左心室 射血分数 (),标准治疗 美托洛尔,基线 第一天 第一月 第三月,*,*,#,b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即： 修复性策略-改变衰竭心脏的 生 物 学 性 质。,人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体 b1、b2 和 a1 正常人体左或右室，b1与b2受体之比为： 7080/2030% 衰竭心脏，由于b1受体选择性下调，b2受体占 3540%，a1受体上调，因而最后： 衰竭心脏 b1 : b2 : a1受体之比约为2 : 1 : 1,慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活对心脏有害 人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生心肌细胞的损伤,NE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达 NE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成 NE通过b1受体产生心肌细胞凋亡 b2受体激活对心肌细胞凋亡可能起保护作用（？）,体外试验,Cummunnal C等, Circulation 2000,过度表达人体b1受体，Gas蛋白的转基因小鼠模型， 产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大,收缩功能障 碍。慢性b1受体阻滞，可防止心肌病的发展 过度表达人体b2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速 健康动物即使仅有轻度b1受体过度表达，就可引起心肌肥厚和心力衰竭,b2受体必需有很多倍的表达增加，才能对野生型小鼠的心肌有不良作用。（？）,某些心衰动物模型的实验研究提示，b2受体的过度表达，有时反可缓解心肌病（？）,Ligett SB等, Circulation 2000,a1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但未见心衰或生存时间缩短的报道,Dorn GW等, 1999,Milano CA等, 1994,Biological Response Mediated by Adrenergic Receptors in the Human Heart,Biological Response Receptors Mediated Cardiac myocyte growth b1, b2, a1 Positive inotropic response b1, b2, a1 (minimal) Positive chronotropic response b1, b2 Myocyte toxicity b1, b2 ( ? b1 ) Myocyte apoptosis b1,Bristow MR 2000,研究资料已充分表明： 慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑 1受体信号转导的致病性明显大于2、a1受体 1受体通路是最主要的心脏毒性通路 这就是受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础,衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是: 心脏神经元衍生的去甲肾上腺素 NE是一种选择性b1受体激动剂 NE对人体b1受体的选择性为b2受体的20倍 为a1受体的10倍 衰竭心脏 b1： b2 ：a1 约2 : 1 : 1 因而： b1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路 治疗心衰的有益效应是b1肾上腺素能受体拮抗的 一类效应(class effect),非选择性b1和b2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制 心肌同时伴有外周阻力增加使心输出量显著减少， 耐受性较差。 选择性b1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托 洛尔b1/b2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制 剂因b2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留， 因而耐受性较好。,有三类受体阻滞剂,非选择性b、a1受体阻滞剂-卡维地洛 布辛洛尔 1 . 卡维地洛 b1/b2选择性约7倍；b1/a1选择性约23倍。 具有中度血管扩张作用 起始治疗或加量时，易有体 位性低血压。 2 . 布辛洛尔 完全的非选择性b受体阻滞剂 b1/b2约1.4 : 1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具较弱的扩血管作用。与其它b阻滞剂比较，布辛洛尔使激活的b受体失活的拮抗作用较弱。,n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) 总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HT 41% (P=0.002) CIBIS II 44% (P=0.001),阻滞剂治疗心力衰荟萃分析 (Brophy JM等Ann Intern Med 2001),相对危险和95可信区间,美托洛尔 好转,降低危险,死亡数,总死亡率,心血管死亡率,猝死,心衰加剧,362,331,211,88,34,38,41,49,百分率,The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-7,相对危险和95可信区间,NYHA 分级与死亡形式,* One case unclassified,死亡率 n=103,NYHA II,其他 24%,其他15%,死亡率 n=232*,NYHA III,心力衰竭 26%,猝死 59%,死亡率 n=27,NYHA IV,其他 11%,MERIT-HF,亚组分析表明： 不论病因是缺血性或非缺血性； 年老或年青； 糖尿病或非糖尿病； 基础EF值高或低者 均能获益 对于女性、年龄75岁、种族亚组 尚需更多的资料验证,防止、延缓和逆转心肌重塑 临床试验表明长期应用b阻滞剂412月后能降低 心室肌重、容量、改善心室形状 抗心律失常作用 b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率 抗心肌缺血作用 b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物,阻滞剂治疗心衰的有利作用,临床试验结果分析,轻、中度心力衰竭,安慰剂组 平均 总死亡率 年死亡率 射血分数 下降 MERIT-HF 11.0% 0.28 34% (P=0.006) (n=3991) CIBIS II 13.3% 0.28 34% (P0.0004) (n=2647) US卡维地洛 10.0% 35% 65% (P=0.0001) (n=1094),“US Carvedilol” 各组成试验的主要终点,* 与安慰剂组相比，卡维地洛组的主要终点事件发生率,McMurray JJV. Heart 1999, 82(suppl):IV14-IV22,争论的焦点： 4个US试验中有3个未达到一级终点。 虽然死亡率有显著的统计学差异 但随访时间较短 死亡人数较少(n=53) 以及死亡率并非事先设定的一级或二级终点 因而认为死亡率下降的数据并非结论性的。,对于US卡维地洛试验数据解释的争论,1997年FDA最后批准卡维地洛作为延迟心衰进程； 降低死亡和患病率复合危险的药物。 FDA决定是基于以下的事实： Mild Heart Failure 试验达到了延迟心衰进展的一级终点：全部4个US 试验和ANZ试验均达到了预定的二级终点，即死亡 和心血管住院的复合危险性。,安慰剂组 平均 总死亡率 猝死率 治疗1年减少 年死亡率 LVEF 降低 降低 1例死亡需治 疗的病人数 COPERWICUS 19.7% 19.8% 35% 15 (N=2289) (P=0.0014) MERIT-HT亚组 19.1% 19% 39% 45% 13 (n=795) (P=0.0086) (P=0.024) CIBIS亚组 16.7% 20% 31% (n=752),临床试验结果分析,重度心力衰竭,b阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力 作用截然不同： 治疗3月，一致改善收缩功能，LVEF增加 治疗412月，能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻； 心室形状趋向正常) 选择性b1阻滞剂和非选择性b/a阻滞剂逆转心室重塑 作用相似 这种时间依赖性的b阻滞剂治疗心衰的生物学效应是 由于内源性心肌功能的改善，是b阻滞剂的一类效应(Class effect),临床试验结果分析,与研究药物治疗3个月后剂量相关的 事后分析 MERIT-HF 100 mg (高剂量组),Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation.,每个剂量组的病人数,低剂量组 604 412 高剂量组 1202 1433 其他 184 156 总计 1990 2001,美托洛尔 安慰剂 (n) (n),与研究药物治疗3个月后的剂量相关的事后亚组分析,1 3个月随访前死亡或失访 (RR = 0.60),剂量组,Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation.,4周 (41mg),6周 (80mg),8周 (151mg),基线,基线,2周 (21mg),2周 (17mg),4周 (32mg),6周 (64mg),8周与 3月 (76mg),心率 (次/分),美托洛尔控释片剂量,65,70,75,80,85,0,50,100,150,200,与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析,3 月 (192mg),小剂量组,大剂量组,Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation.,总死亡率,随访月,百分比,安慰剂,美托洛尔,p = 0.0096,安慰剂,美托洛尔,p = 0.0067,降低危险 = 36%,百分比,低剂量组 每3个月随访 (n=1016),高剂量组 每3个月随访 (n=2635),随访月,与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析,Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation.,随访月,百分比,0,3,6,9,12,15,18,安慰剂,美托洛尔,p = 0.001,安慰剂,美托洛尔,p = 0.019,百分比,低剂量组 每3个月随访时 (n=1016),高剂量组 每3个月随访 (n=2635),随访月,与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析,猝死,0,3,6,9,12,15,18,Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation.,所有原因 -29%,心衰加重 -51%,p=0.0008,p=0.0005,p0.00001,与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析,所有原因 -23%,心衰加重 -43%,p=0.007,低剂量组,高剂量组,住院总人数,Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation.,安慰剂,美托洛尔,随访的病人年,所有原因 -44%,心衰加重 -77%,p=0.0005,p=0.0066,p=0.0001,与研究药物治疗3个月后剂量相关的事后亚组分析,所有原因 -34%,心衰加重 -56%,p=0.0043,高剂量组,研究药物的年撤药率,低剂量组,Wikstrand J et al. for the MERIT-HF Study Group. In preparation.,安慰剂,美托洛尔,百分比,COMET试验 设计,入选条件 NYHA级 平均LVEF 0.26 平均年龄62岁 分组 卡维地洛组 1511 美托洛尔组 1518 n=3029 目标剂量 卡维地洛: 25mg bid 酒石酸美托洛尔平片: 50mg bid,COMET试验 结果,一级终点- 总死亡率: 卡维地诺组 34% 美托络尔组 40% OR 0.83（95%CI 0.740.93） P=0.0017 复合终点-总死亡率和总住院率 卡维地诺组 74% 美托络尔组 76% 二组无差异 P=0.12,副作用发生率和撤药率二组无差别 结论-卡维地洛对生存率的有利作用优于 美托洛尔 可能是由于药理学效应的差别,COMET 评论,美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的1阻滞作用？ 心率是判断1阻滞的公认的指标 1阻滞的持续时间不同 根据急性药物试验的运动心率来决定临床试验的 阻滞剂长期治疗心衰的效应与急性药理作用截然不同 药物剂量是不合理的 卡维地洛是否有1-阻滞以外的作用?,COMET 评论 美托洛尔是否与卡维地洛达到同样有效的1阻滞作用？,心率是判断1阻滞的公认的指标 : COMET: 卡维地洛50mg /日 心率 13.3次 /分 酒石酸美托洛尔平片100mg /日 心率 11.7次 /分 MDC: 酒石酸美托洛尔平片150mg /日 心率 15次 /分 MERIT-HF: 琥珀酸美托洛尔控释片 200mg /日 心率 14次 /分,COMET 评论,1阻滞的持续时间不同 卡维地洛的半衰期 7-10小时 酒石酸美托洛尔普通片半衰期 3-7小时 琥珀酸美托洛尔控释片半衰期 11-16小时 美托洛尔普通片一日二次口服，不足以达到与卡维地洛相同持续时间的1阻滞作用 在服药的头24 小时内，二者的心率降低可以是相似的，但在7-12小时后，美托洛尔平片降低心率的作用就显著地差于卡维地洛,COMET 评论(剂量问题) 根据急性药物试验的运动心率来决定临床试验的 药物剂量是不合理的（？） 阻滞剂长期治疗心衰的效应与急性药理作用截然不同, 急性给药, 特别是大剂量时, 其强大的负性肌力作用, 使 CO大幅度下降, 可反射地影响心率（？） 临床试验直接对比二种药物( head to head comparison )时 目前强调: 必须应用” 临床试验证实有效的剂量”. 如VALIANT试验 COMET应用的美托洛尔目标剂量(100mg), 小于MDC(150mg), 亦小于MERIT-HF(200mg缓释片132mg普通片),COMET 评论,剂量与临床试验死亡率: MERIT-HF: 美托洛尔 死亡率 34% CIBIS II: 比索洛尔 死亡率 34% COPERNICUS: 卡维地洛 死亡率 35% 各治疗组的年死亡率： MERIT-HF: 美托洛尔组 年死亡率 7.2% CIBIS: 比索洛尔组 年死亡率 8.8% COMET: 卡维地洛组 年死亡率 8.3% COMET: 美托洛尔组 年死亡率 10% 安慰剂组的年死亡率: MERIT-HF: 安慰剂组 年死亡率 11% 提示: COMET试验中, 美托洛尔平片剂量不足 Dargie H、 McMurray J、Hjalmarson,COMET 评论,COMET的研究者： MERIT-HF的低剂量和高剂量组的比较分析 小剂量美托洛尔同样有效 MERIT-HF ： 低剂量组 美托洛尔控释片平均剂量76mg/日(平片51mg) (n=604） 高剂量组 平均剂量为192mg/日(平片128mg)（n=1202） 结果: 低剂量组和高剂量组，死亡率和住院率的降低均相似 关键要点: 低剂量组和高剂量组达到了同样的目标心率67次/分 高、低剂量二组的基础心率亦不相同（83次vs 80.2次/分） 二者的心率较基线分别降低13.0/分和11.1 次/分 提示： 各个心衰患者，交感神经激活的程度不等 对-阻滞剂的耐受性亦各不相同 要达到同样的目标心率，所需的剂量也就有差别,低剂量和高剂量同样有效的前提是：必需达到同样的1-阻滞程度,COMET 评论,Dr. Wilks