课件：降压联合治疗方案理论与实践.ppt

降压联合治疗方案 理论与实践,降压治疗与心血管危险控制 基本观点,长期有效降压治疗能显著减少心脑血管病发生率。 降压治疗的益处主要来自血压降低。 益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标 水平、治疗方案降压以外有利作用或不利作用的 影响。,提高高血压药物治疗的 合理性、技巧性是当务之急,我国高血压的 知晓率为44.7%， 治疗率为28.2% 控制率仅8.1% 原因不在于无法获得药物，而应归咎于治疗不力！,达标6.82%,未达标93.18%,国家10.5攻关子课题,高血压患者中降压情况的分析,N=9000,血压控制目标值,高血压患者：140/90 mmHg 糖尿病患者：1g/d：120/70mmHg,单药常规药量治疗可能的有效%,钙离子拮抗剂 4070% 血管转换酶抑制剂 2560% 血管紧张素II受体拮抗剂 3564% -受体阻滞剂 3060% 利尿剂 3562%,单药治疗的顺应性的 %,Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681,利尿剂 (n=5226),64%,58%,50%,43%,38%,B-阻断剂 (n=4994),氯沙坦 (n=567),ACEI (n=5842),CCB (n=5094),P 0.007,药效与副作用之间的模式,疗效 副作用 随着剂量的增加，疗效增加，但副作用也增加。 钙离子拮抗剂、利尿剂是这种作用模式,药效与副作用之间的模式,疗效 副作用 随着剂量的增加，疗效增加，但剂量到了一定程度，则疗 效不增加，反而副作用增加。 ACEI是这种作用模式,有效性 (%),不耐受性 (%),剂量,高血压治疗窗,Man in抰 Veld AJ. J Hypertens. 1997;15(suppl 7):S27-S33.,高血压药物治疗的新趋势,1、将血压达到靶目标水平； 2、减少或避免增加危险因素； 3、逆转已损害的相应靶器官； 4、减少心、脑血管病的发生和死亡。 同时减少药物不良反应及不良的相互作用。,血压,直接机制(自动调节),肾上腺素能机制 (，),盐机制(氯化钠),体液/激素机制(血管紧张素II、去甲肾上腺素、内皮素),维持血压的主要机制,Direct,Adrenergic,Salt,Humours,降压药物联合治疗,单药治疗只能控制30-40%病人的舒张压达到目标水平，联合治疗可达到90%以上 单药治疗只干预一种升压机理，联合治疗干预多种机理 减少或抵销不良反应 不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间 增强逆转靶器官损害的效果,容量-RAS两极学说与降压药联合,利尿剂 b-受体阻滞剂 ACEI CCB ARB,利尿剂,受体阻滞剂,AT1-受体阻滞剂,a受体阻滞剂,钙离子拮抗剂,ACEI,ESH/ESC:合理的降压联合治疗方案,联合药物的原则 Cambridge AB/CD法则,ACEI A 抑制肾素系统活性 AIIA B -阻滞剂 C CCB 激发肾素系统活性 D 利尿剂 两药联合A（或B）+C（或D） 三药联合A+C+D,Lancet 1999; 353: 2008-13.,HOT study: 目标血压大多数能够逐步达到，但 多数需要联合用药。,单剂治疗 (30%),两种药物联用 (40%),3种或3种以上 药物联用 (30%),136/80,133/79,132/78,单药治疗 联合治疗,44%,39%,24%,140/81,26%,80 mm Hg,142/83,32%,85 mm Hg,144/85,37%,90 mm Hg,单药治疗和联合治疗的情况比较（HOT Study）,收缩压/舒张压 mm Hg,全球,亚洲,收缩压/舒张压 mm Hg,目标血压越低,合并用药率越高,UKPDS 38. BMJ 1998; 317:703-713,1个药物 (29%),2 个药物 (44%), 3个以上 (27%),0 或 1 个药物 (69%),控制不严格,严格控制血压, 3 个以上 (8%),UKPDS: 需要多少药物控制血压,2 个药物 (23%),抗高血压药物联合治疗的途径,处方临时联合 固定剂量联合,合理的联合用药,1、降压作用要叠加； 2、减少及并不增加不良反应,合理的联合用药,利尿剂： + ACEI(ARB) + 受体阻滞剂 + 钙拮抗剂 阿米洛利或氨苯喋定+HCT,合理的联合用药,钙拮抗剂： + ACEI(ARB) + 阻滞剂 + 利尿剂,合理的联合用药,受体阻滞剂： + 受体阻滞剂 + ACEI 在肥胖、高脂血症、中年舒张压升高等是很好的配伍。,合理的联合用药,二氢吡啶类 + 非二氢吡啶类钙拮抗剂 作用在细胞膜该通道的不同部位 （外侧及中、内侧） 协同降压作用,合理的联合用药,硝酸酯类 与ACEI(ARB)、钙拮抗剂、利尿剂 老年收缩期高血压 明显降低收缩压 降低脉压,不合理的降压药联合治疗方案,CCBs+阻滞剂 非二氢吡啶类CCBs+ 阻滞剂 不太合理的降压药联合治疗方案 ACEI+ARB 阻滞剂+ACE抑制剂,处方临时联合可能的问题,1、不合理临床联合应用、不能达到协同降压，反增 加副作用（B-受体拮抗剂+非2氢吡啶钙拮抗剂） 2、降压叠加或协同效应受给药顺序影响。（钙离子 拮抗剂+利尿剂） 3、治疗方案较复杂，病人服用不方便，降低依从性 4、费用较高（钙离子拮抗剂+ACEI）,合理的固定剂量复方制剂治疗 对高血压可能的益处,控制率高 副作用少 良好的依从性 更优越的效价比,固定剂量复方降压药研制,产生叠加或协同降压效应 不良反应减少，至少不叠加 药物之间相互无干扰，不影响吸收和生物利用度 合理的剂量配伍，多层次设计(Factorial Design)和效应面分析(Response surface Analyses),国内已有的固定剂量复方制剂,海捷亚（科素亚ARB-HCTZ) 复方卡托普利(ACEI-HCTZ) 复方降压片(利血平-肼苯达嗪-HCTZ) 复方罗布麻(胍乙啶-肼苯达嗪-HCD) 降压0号(利血平-肼苯达嗪-HCTZ-氨苯喋定),固定复方制剂 特点之一,降压疗效增加，更易达到靶目标值,海捷亚 (科素亚50mg+双氢12.5mg),1、降压速度变快（从3周提前至1周）； 2、降压幅度增加； 3、谷/峰比值升高（从原62%提高值85%）； 4、治疗顺应性好。,Comparison of the Blood Pressure-Lowering Effects and Tolerability of Losartan- and Amlodipine-Based Regimens in Patients with Isolated Systolic Hypertension,Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489,对于单纯收缩期高血压患者应用氯沙坦和氨氯地平为基础的降压比较疗效和耐受性研究,研究设计和剂量,剂量滴定，直至收缩压 140 mmHg,周 4,周 0,周 18,安慰剂,氯沙坦 50 mg,氨氯地平 5 mg,氯沙坦 50 mg + HCTZ 12.5 mg (海捷亚1片),氯沙坦100 mg + HCTZ 25mg （科素亚1片+海捷亚1片）,氨氯地平 10 mg(5mg X 2片）,氨氯地平 10mg(5mgX2片)+HCTZ 25 mg,周 6,周 12,Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489,（科素亚1片）,研究结束时用药情况,Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489,Adapted from M Volpe et al Clinical Therapeutics Vol25 No.5 2003 1469-1489,两组血压控制：降幅相当,坐位谷值收缩压降低(mmHg),-氯沙坦 -氨氯地平,-海捷亚 -氨氯地平2片,-海捷亚2片 -氨氯地平2片 +25mg HCTZ,N=432,N=425,周,DBP,SBP,临床研究表明：海捷亚 起效迅速，大部分患者的降压作用在第一周即能体现,Adapted from Julian Critchley A.J.H. et al., Current Therapeutic Research 57:392-407, 1996,平稳的血压控制,临床研究表明：海捷亚每日一次给药，能提供24小时平稳、高效的降压保证,Adapted from MacKay JH et al Arch Intern Med 156:278-285, 1996,12周时，坐位舒张压的平均改变值(毫米汞柱),n=114,T/P=85%,固定复方制剂 特点之二,不良作用少，耐受性好,氯沙坦,HCTZ,尿酸: 防止血钾丢失,尿酸: 血钾: ,海捷亚,氯沙坦平衡 低剂量利尿剂的代谢影响的作用,两组的耐受性差异显著,Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489,AE: Adverse Experience,* Determined by the Investigator to be possibly, probably or definitely drug related.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,患者%,NS,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1种AE*,药物相关的AE*,严重的AE,因AE停药,因药物相关的AE停药,氨氯地平,+HCTZ,氯沙坦,+HCTZ,M Volpe et al Clinical Therapeutics Vol25 No.5 2003 1469-1489,两组的主要不良事件发生率,Losartan Amlodipine P-value 疲劳 25 (6%) 15 (4%) NS 干咳 29 (7%) 24 (6%) NS 眩晕 59 (14%) 42 (10%) NS 水肿 2 (1%) 36 (9%) 5.0% in one or more treatment groups regardless of relationship to study drug.,固定复方制剂 特点之三,简化治疗、便于依从性的提高,简便的服用方法,适用于联合用药治疗的高血压患者 起始及维持剂量 可在饭前或饭后服用,固定复方制剂的简化治疗,方便于老年高血压患者,固定复方制剂 特点之四,药物经济学,（1）成本测定 （2）最低成本 （3）成本效果分析（CEA）治疗高血压的经济学评价 C/E比值净成本（治疗费用减去因减少心血管并发症所节约的费用）增加的获得的生命年数 （4）成本效益分析 （5）成本利用 目前联合用药已成为治疗的新趋势，联合用药虽使药物的治疗成本增加，但血压控制率也较单一用药明显增高，此外低剂量药物联合还可减少药物的不良反应。因此，药物联合的效益可抵消处理单药治疗失败的部分额外费用（用于药物转换、随诊、监测、不良反应处理等）,中华心血管病杂志2003年3月第31卷第3期治疗高血压的药物经济学评价,海捷亚具有好的C/E比值,The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study 氯沙坦高血压患者生存研究,Dahlf B et al 2002; In Press,一项里程碑研究,9193名合并左心室肥厚的高血压患者， 年龄55-80岁 平均4.8年随访周期, 随访44,119病人年 7个国家的945个研究中心 1096患者到达首要终点,* Defined as 160/90 mmHg,前瞻性、双盲、活性药物对照、依治疗意愿的、以社区为基础的研究,基线特征,氯沙坦 阿替洛尔 (n=4605) (n=4588) 病史(%) 糖尿病 13% 13% ISH (160/90 mmHg) 14% 15% 冠心病 17% 15% 脑血管疾病 8% 8% 总胆固醇(mmol/L) 6.0 6.1 血糖(mmol/L) 6.0 6.0,数据为平均值 ISH：单纯收缩期高血压 Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,* Titration encouraged if SiDBP 90 mmHg or SiSBP 140 mmHg but was mandatory if SiBP 160 / 95 mmHg *Other antihypertensives excluding ACEIs, A II antagonists, beta blockers Dahlf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713.,设计/剂量调整,天 14,天 7,天 1,月 1,月 2,月 4,月 6,年 1,年 1.5,年 2,年r 2.5,年 3,年 3.5,年 4,年 5,* 调整剂量至达到目标血压: 140 / 90 mmHg,安慰剂,氯沙坦 50 mg,阿替洛尔 50 mg,氯沙坦 50 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*,氯沙坦 100 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*,氯沙坦 100 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg + 其他*,阿替洛尔 50 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg*,阿替洛尔 100 mg +氢氯噻嗪 12.5 mg*,阿替洛尔 100 mg + 氢氯噻嗪 12.5 mg + 其他*,相似的降压效果,研究月份,收缩亚,舒张压,平均动脉压,mmHg,阿替洛尔 145.4 mmHg,氯沙坦 144.1 mmHg,阿替洛尔 80.9 mmHg,氯沙坦 81.3 mmHg,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,阿替洛尔 102.4 mmHg,氯沙坦 102.2 mmHg,氯沙坦组血压降低：30.2/16.6 mmHg 阿替洛尔组血压降低：29.1/16.8 mmHg,发生首次事件的患者比例 (%),心血管死亡、中风、心肌梗塞的复合终点,氯沙坦,阿替洛尔,主要复合终点,校正后危险性下降 13.0%, p=0.021 未校正危险性下降 14.6%, p=0.009,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,危险 病人数,脑卒中,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性中风,发生首次事件的患者比例(%),LVH自基线的逆转情况,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,自基线的平均改变 (%),p0.0001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,10.2 %,9.0 %,15.3 %,4.4 %,p0.0001,依治疗意愿,新诊断糖尿病,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,校正后危险性下降 25 %, p0.001 未校正危险性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.,到达终点比率,鉴于固定复方降压制剂的特点,建议： 1、对轻、中度高血压患者，按药物的适应症，首先 采用小剂量的单药制剂治疗、逐渐增加剂量直至 常