课件：小脑共济失调.ppt

小 脑,古往今来,之,小脑细致而微的脑,重量和体积占整个脑的10%15% 神经元数量占整个脑的25% 高度组织性、有序性 与感觉、运动、认知、情绪有关,如果小脑出了问题， 我们如何判断呢？,只要我们遵循一定原则， 可以了解更多,小脑的解剖和功能,The Cerebellum: Where is it?,小脑的进化,鲑鱼,蛙,鳄鱼,鸽子,鸡,海豚,小脑的解剖,Bolk & Comolli (19041910)：后外侧裂和原裂为界 绒球小结叶原小脑或前庭小脑 前叶旧小脑或脊髓小脑 后叶新小脑或脑桥小脑,Larsell & Jansen,小脑的解剖-功能,小脑的解剖-功能,小脑的解剖-功能,小脑的结构,皮质 外层（分子层）：卫星细胞和篮细胞输入 中间层：浦肯野细胞输出抑制性 内层（颗粒层）：颗粒细胞和高尔基细胞输入 白质 深部小脑核,小脑的结构,三对深部核团 顶核（fastigial） 中间核（interposed） 球核（globose） 栓状核（emboliform） 齿状核（dentate） 以三对小脑脚与脑干交通,The Cerebellum: what does it do?,平衡 协调运动 不连续动作的定时 运动学习 认知和情绪,控制运动仅有锥体束是不够的,将感觉性传入信号 转化为随意动作的意图,起动和指挥 随意动作,运动学习、 刺激和发动,运动学习、 同步和协调,小脑 & 运动,调节时间、速度、力量 定时、控制增益、多关节协同联合 姿势的控制,小脑 & 运动：动物实验,Constanzo Varolio(15431575)：小脑主要控制运动，大脑掌管感觉 Luigi Rolando(17731831)：损毁小脑后，动物的意识仍保留，自主活动未减少。Rolando观察到切除小山羊的小脑部分中央叶，小山羊行走时摇摆，东倒西歪（1814） 小脑主管肢体肌肉的活动,小脑 & 运动：动物实验,Marie-Jean-Pierre Flourens (17941867)：切除猪和狗的小脑后，蹒跚步态和肌肉协调性丧失 脊髓和延髓产生运动，小脑使这种运动变得协调 John Call Dalton(18251889)：切除鸽子的部分小脑，鸽子能够站和走，但不协调。16天后，鸽子的协调能力基本恢复，可以独自进食、飞翔，甚至赶走其它鸽子的掠食。处死鸽子，没有发现小脑重新生长（1861） 小脑功能为协调自主运动和复杂运动任务的学习,小脑 & 运动：临床观察,William Alexander Hammond(18281900)：旋晕、行动不稳和后枕部头痛，尸解发现小脑右叶有核桃大小的肿瘤 鉴别了小脑性共济失调（cerebellar ataxia）与脊髓后索硬化产生的运动性共济失调（locomotor ataxia） 小脑中线结构损坏导致蹒跚步态 局限：旋晕是引起共济失调的原因,小脑 & 运动：临床观察,William Richard Gowers(18451915)：步态不稳与旋晕不是必然相关 Charles Karsner Mills(18451931)：小脑前蚓部损害导致患者前倾，后蚓部损害则向后倒,小脑 & 运动：临床观察,Joseph Francois Flix Babinski(18571932)：小脑损害病人无法完成连续的交替动作 引入了一个专有名词“asynergia”，指无法完成涉及多肌群的复杂协同操作,小脑 & 运动：临床观察,Gordon Morgan Holmes(18761965) 和Stewart描述了反跳现象（rebound）(1904) Holmes更正了Hammond的观点，小脑外的后颅窝肿瘤也能产生眼球震颤 一侧小脑肿瘤，患者感到自己从患侧向健侧旋转；小脑外肿瘤，患者的感觉恰好相反 第一次世界大战期间，他接诊了一些急性小脑损害的伤员，观察到损害侧的肌力和肌张力降低 Harry Boterell和John Fulton（1937）：损害猴一侧小脑半球部分齿状核引起同侧肢体震颤和共济失调,逆向追踪,Basal Ganglia,Cerebellum,The virus is carried retrograde to the thalamus where it replicates and continues back to:,TIMING,调控发生、节奏，以达到预期目的的操作 小脑的定时作用主要针对短时程(ms s） 调节与实时、即时过程相关的运动行为 操控运动系统的输出，使之最优化 小脑损害患者不能跟随节拍器完成轻扣动作 Penhune et al. 1998,两类模型,小脑仅负责动作的停止和起动，不支配连续动作 Spencer et al (2003),运动学习,小脑损害患者对可预知的位置变化的调节能力差 当干扰的方向和幅度可以预知，正常人能够恰当调节初次姿势反应 小脑损害患者无法通过前馈控制姿势反应,运动学习 运动的适应性（尝试法）,Example data,对棱镜的适应 (Thach et al., 1992),反馈环路: 小脑如何校正运动，保证其精确性,姿势不稳 倒向同侧 躯干共济失调 姿势控制和协调 Romberg sign 步态共济失调 伸肌强直 眼球震颤 单侧损害为眼球分离,小脑共济失调,中线结构,小脑共济失调,小脑半球,协同不能（asynergia） 动作分解 构音障碍（dysarthia） 爆发式语言 辨距不良（dysmetria） 不能精确定位于靶目标 轮替运动障碍（dysdiadochokinesia） 快速交替运动不能 肌张力降低（hypotonia） 意向性震颤（intention Tremor）,功能定位,绒球小结叶产生平衡差和眼球运动不协调 小脑前蚓部和蚓旁区域损害产生前-上蚓综合征，主要表现为姿势不稳 小脑外侧损害：运动启动的延迟，多关节活动的分解 旁正中结构损害：构音障碍,运动症状,运动症状 站立时摇晃增加 对于微扰的反应过度或不足 平衡控制差 异常的躯干振荡（蹒跚步态）,运动症状,小脑皮质前叶萎缩引起前后方向摇晃增加（高频低幅） 前庭小脑损害，各方向摇晃均增加（低频高幅）,步态共济失调,姿势、平衡和移动（locomotion）密切相关，受内侧区域（蚓部）控制 复杂的受视觉指导的肢体运动与移动不密切偶联，受小脑半球外侧区控制 步态共济失调的特征是平衡和下肢协调缺陷。小脑损害影响平衡的患者，步态共济失调的特征是关节移动减少，多关节间联动被分解，每步间变异加大，步速降低，步基增宽,步态共济失调,多关节间联动被打破，成为一系列单关节活动作为代偿 关节的活动被分解为大幅度的水平和垂直运动 下肢的辨距过度表现为跨越障碍物时抬腿过高,小脑性步态共济失调,向健侧歪斜(右侧) 健肢站立稳定 患肢站立不稳 行走步态蹒跚,构音障碍,弛缓型 痉挛型 共济失调型 运动过少型 运动过多型 混合型,共济失调型构音障碍,辅音含糊，元音不准，不规则的破音 语音刺耳， 音调单一 音量缺乏变化 重音过度或均等，发音延长，停顿延长，语速减慢，间隔停顿不当,发音Articulatory 语音Voice 呼吸Respiratory 韵律Prosodic,AMR in Ataxic Dysarthria,Control,Ataxic,Syllable,Pa-ta-ka,AMR in Ataxic Dysarthria,AMR 异常包括: 速度慢 时间变异 音节持续时间变异 发同一音节用力的变异度 呼吸的不稳定和不协调,The Cerebellum: what does it do?,平衡 协调运动 不连续动作的定时 运动学习 认知和情绪,小脑研究的历史：非运动功能,Galen（130200）：动物小脑的功能相当于阀门，控制从脊髓和颅神经产生的情绪 Thomas Willis(16211675)：动物的情绪形成于小脑叶，小脑是储藏动物情绪的场所,小脑的非运动功能,Franz Josef Gall (17581828)： 小脑与性功能密切相关 Snider （1976）, Heath（1977）：参与情绪调节 Andrezik（1984）：小脑通过与网状结构的联络，影响觉醒程度,小脑的非运动功能,Leiner（1986）：新小脑和齿状核与皮质有联络 Middleton（1994）：小脑齿状核与前皮质区域有纤维投射，明确小脑与认知功能有关 脊髓小脑共济失调存在认知缺陷、语言障碍（失语法结构和语速降低）、注意力调节困难、运动技巧学习障碍,语言运动行为,小脑和皮质下结构对言语的产生有重要作用 小脑的主要作用是差错的控制和纠正,小脑 & 认知功能,小脑是一个非运动性认知功能的最活跃区域 小脑的运动相关行为与非运动的注意行为是分离的 注意相关区位于新小脑后部 小脑与皮质前额叶背外侧区之间的联系支持多种非运动性认知功能和感觉功能的跨区域作用 一侧额叶病变时，近半数患者可出现对侧小脑代谢减低 交叉性脑机能联系不能 小脑的基本功能包括预测和准备 建立在小脑序列学习基础之上 (既有外源感觉传入，又有内源皮质传入 ) 对不断变化的内外环境进行应答,小脑 & 认知功能,说出一个名词，让其连结相应的动词， PET显示小脑下外侧部明显的反应 这种反应与运动及讲话时小脑旁正中部的反应不同 正常人默念数字或进行运动想象，SPECT显示小脑外侧部血流量增加 小脑外侧部参与了认知及语言功能,认知功能,执行功能 计划、抽象思维、工作记忆 空间认知 视空间组织、记忆 语言 流畅性、韵律,小脑认知情感综合征,小脑 & 情绪,后颅窝损伤或小脑肿瘤：行为失抑制、情感迟钝 OPCA：行为失抑制、沮丧、恐惧 精神病患者：小脑蚓部体积减小 经颅磁刺激或电刺激小脑：情绪提高 正性心境反应：小脑活动度增强,小脑 & 情绪,纤维投射：脑干、边缘系统、基底节和前额叶 神经递质：刺激黑质和蓝斑释放多巴胺和去甲肾上腺素,小脑 & 情绪,Universal cerebellar transform 小脑作为节律器，建立和维持机体的行为保持在恰当的水平 检测和整合机体内外的信息 小脑功能异常，信息加工流去同步化 小脑蚓部、顶核、绒球小结叶边缘小脑,小脑性缄默,以不语为主要特点的语言器质性或功能性缺陷，口咽运动障碍的一组短暂性临床症状 肿瘤位于蚓部者占77% 小脑蚓部、连接齿状核与对侧红核和丘脑的小脑上脚，包括齿状核在内的蚓旁区和小脑半球的损伤是导致缄默的原因 行为改变：哭闹、尖叫等失抑制行为 记忆、理解和处理事务能力下降,Autism & Asperger syndrome,刻板重复语言，语言音调、节律的障碍，不能非语言动作传递信息，面部表情局限 Autism: 喜欢旋转物体，刻板动作 Asperger: 社交距离障碍，动作笨拙不协调 小脑蚓部体积减小，小脑浦肯野氏细胞明显减少,小脑共济失调,失调：无运动麻痹(肌力低下) , 不能正确、顺利地进行随意运动 小脑 基底节 深感觉 前庭神经,Holmes分类临床和病理,传统分类神经病理（1907） 脊髓型为主 小脑型为主 小脑皮质萎缩 小脑脑干型 橄榄-脑桥-小脑萎缩(OPCA) 齿状核-红核变性 齿状核-红核-苍白球路易氏萎缩（DRPLA） Machado-Joseph病 特发性晚发性小脑共济失调,Harding分类临床和遗传,临床分类病因 & 发病年龄（1983） 代谢性疾病或其它原因 代谢性疾病 DNA修复缺陷 不明原因 早发性小脑性共济失调(发病年龄小于20岁) 迟发性小脑性共济失调(发病年龄大于20岁),遗传性小脑共济失调,分子学分类数字化分类,常染色体显性遗传 脊髓小脑共济失调(SCA) SCA1SCA8, SCA10SCA23, SCA25SCA27, DRPLA 发作性共济失调(EA) 其它常染色体显性遗传的共济失调综合征 常染色体隐性遗传 X-连锁 先天性,脊髓小脑共济失调(SCA),ADCA：除小脑症状外还伴有各种神经系统表现，如锥体束征、锥体外系表现、眼外肌麻痹、周围神经病或痴呆 ADCA：伴有视网膜色素变性的小脑共济失调，目前仅发现 SCA7 ADCA：单纯型小脑共济失调，一般无其它伴随症状，神经病理改变主要局限于小脑皮质,脊髓小脑型共济失调的特征,地域性 患病率14/100,000，地域、人种差异大 年龄特征 发病平均30，年龄变化大 外显率的年龄依赖性 遗传异质性 临床特征变异大,脊髓小脑型共济失调的特征,影像学特点 纯小脑型: SCA46, SCA8, SCA10SCA11, SCA14SCA16, SCA18, SCA21SCA22 OPCA型: SCA1SCA3, SCA7, SCA13 全脑型: SCA12, SCA17, SCA19, DRPLA 钙化型: SCA20,病因机制分类,编码区内多聚谷胺酰胺链重复扩增：SCA1SCA3, SCA6, SCA7, SCA17, DRPLA CAG与表型的关系：SCA3 编码区外重复扩增病：SCA8, SCA10, SCA12 错义突变：SCA14, SCA27 离子通道病：SCA6, EA1, EA2 未分类病：SCA4, SCA5, SCA9, SCA11, SCA13SCA16, SCA18SCA22, SCA25,小脑共济失调的治疗,康复 药物 现代分子生物学介入,神经递质相关药物,胆碱能 毒扁豆碱 最早报道治疗共济失调（1977） OPCA患者脑内胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶的活性降低 4周的双盲、交叉研究无效（1997） 半衰期短，有效治疗浓度窄，胆碱能不良反应,胆碱能药物-2,磷脂酰胆碱 对Friedreich共济失调的协调性和肌力有改善作用 磷酸卵磷脂 治疗四年，不改变Friedreich共济失调和OPCA的自然病程 氯化胆碱 一项部分有效，两项基本无效,5-HT能药物,左旋羟色氨酸 改善活动能力，对静止的稳定性影响不大 丁螺环酮 5-HT1A受体激动剂 可以部分改善共济失调症状 ，特别是稳定性 坦度螺酮 改善共济失调患者的构音障碍和上肢症状 不良反应少于丁螺环酮 Drug-Holiday,5-HT能药物,昂丹司琼 5-HT3受体拮抗剂 改善小脑性震颤 氟西汀 对SCA3无效,谷氨酸能药物,D-环丝氨酸和D-丝氨酸乙酯 谷氨酸NMDA受体甘氨酸位点 部分变构激动剂 共济失调患者的小脑谷氨酸脱氢酶活性降低或谷氨酸浓度改变 谷氨酸NMDA受体拮抗剂能诱导共济失调症状 对躯干共济失调和构音障碍疗效更佳,谷氨酸能药物,支链氨基酸（缬、亮、异亮氨酸） 刺激细胞谷氨酸代谢 对皮质小脑变性有效 重症、快速进展无效,抗癫痫类药物,加巴喷丁 皮质小脑萎缩的主要特征是小脑前蚓部浦肯野细胞丢失，组织中GABA浓度降低 加巴喷丁与小脑皮质浦肯野细胞电压依赖的P/Q钙通道的2-亚单位结合，刺激突触前GABA释放 开放性研究显示，加巴喷丁900-1600mg/d治疗四周，有效减轻小脑症状,抗癫痫类药物,拉莫三嗪 钠通道阻滞，抑制谷氨酸释放，神经保护作用 改善平衡评分,影响代谢的药物,磺胺甲噁唑-三甲氧苄氨嘧啶 四氢生物喋呤(BH4)改善速度控制能力 增加脑内四氢生物喋呤的浓度 一氧化氮释放后，在可溶性鸟苷酸环化酶的催化下，生成cGMP，参与小脑LTD 小脑LTD与神经元信息贮存和运动学习有关 BH4与一氧化氮合酶紧密结合，促进NO合成；并在一氧化氮存在情况下，激活可溶性鸟苷酸环化酶 减轻遗传性小脑共济失调的痉挛和强直症状，对协调障碍的改善不明显,离子通道药物,乙