原料药注册法规要求与DMF文件编写及ICHQ7系统回顾--主讲人：李宏业.ppt

原料药注册法规要求 与DMF文件编写 及ICH Q7系统回顾,主讲人：李宏业 欧美GMP认证高级咨询师 北京宏汇莱科技有限公司总经理 天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师,16/04/2019,2,主要议题,CEP证书申请 EDMF/ASMF文件编制 DMF文件编写要求（CTD格式） 申请文件中的十大缺陷 GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,16/04/2019,3,CEP证书申请 申请种类,化学物质 TSE 草药/草药制品 化学+TSE (如: 凝胶, 动物酯衍生物,抑肽酶),16/04/2019,4,CEP证书申请 法规要求,法令 2001/83/EC and 2001/82/EC 欧洲药典是强制性的 专论和总论 决议AP-CSP(99)4 指南注释 (ICH + CPMP/CVMP) 对原料药要求的总论 (CPMP) 杂质检测 (ICH Q3A) 溶剂(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 稳定性试验 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) GMP (ICH Q7A) TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8,16/04/2019,5,CEP证书申请 注重保密性,CEP申请文件直接由生产商提供, 无公开部分( EDMF) 独立于任何上市申请 保存于特定的严格控制的区域 (EDQM) 在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估,16/04/2019,6,CEP证书申请 如何申请?,完整文档: CTD 格式 申请表(声明) 费用: 3000 Euros per dossier 样品,16/04/2019,7,文件要求,CTD 格式 -2003/01/31实施ICH CTD格式 (5 modules) -适用于U.S.A., EU, Japan,16/04/2019,8,CEP申请文件涉及到的内容 Module 1 行政信息 Module 2 CTD总结 2.1 CTD内容目录 2.2 简介 2.3质量全面总结 2.3.S 原料药 Module 3 质量 3.1 内容目录 3.2 数据主体 3.2.S原料药,16/04/2019,9,3.2.S.1 一般信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装和密闭系统 3.2.S.7 稳定性试验,16/04/2019,10,CEP申请文件的提交,1份英文（首选）/法文 电子版专家报告（M2） 费用 2+1批样品,16/04/2019,11,CEP申请受理确认和文件审评,证书秘书处,8天内发出受理通知函。 5个月审评得出结论 1个月实施结论,16/04/2019,12,审评结论,四种结论1 Ph.Eur. 方法可以完全控制质量 颁发CEP证书,16/04/2019,13,审评结论,四种结论-2 Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。 颁发CEP证书,16/04/2019,14,审评结论,四种结论-3 不充分 补充材料:6个月. 3个月 授予证书,16/04/2019,15,审评结论,四种结论-4 Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。 拒绝申诉,16/04/2019,16,更新,1. 每5年的例行更新: 6个月 2. 变更 通知: 14天 小变更:AR5天,30天 批准/发补 30天,30天. 大变更:AR5天,90天 批准/发补 30天,30/90天 随欧洲药典的更新:3个月,120天 批准/发补 30,30天.,16/04/2019,17,费用,16/04/2019,18,实践,获得CEP证书的平均时间21个月（6个月-6年）,16/04/2019,19,要求补充的次数,16/04/2019,20,第一轮评审后平均问题11个（0-25个）,16/04/2019,21,EDMF/ASMF文件编制,编制依据 公开部分（申请人部分） 保密部分（受限部分） CTD 格式 为单一制剂申请， 重复评审,16/04/2019,22,CEP 与 EDMF/ASMF,相同点 1支持性材料，制剂药上市申请（MAA）； 2证明原料药质量； 3持有人可以是生产商,贸易商或代理商 4. 符合原料药GMP ICH Q7,16/04/2019,23,CEP与EDMF/ASMF,不同点 1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药 EDMF 可以用于所有原料药 2. CEP EDQM 证书，信息网上可查询 EDMF EMEA/成员国药管当局 登记号 3. CEP 独立申请,集中评估 EDMF依附于制剂申请 4. CEP 一个文件 EDMF 两个部分（applications part/restricted part) 5. CEP EDQM 执行现场检查 EDMF 制剂商对GMP符合性负责，自检/第三方审计,16/04/2019,24,不同申请程序的选择原则,Ph.Eur.收载的物质, 如: API或药用辅料,由发酵生产的非直接基因产品,有TSE风险的产品,草药及草药制品. CEP(首选) EDMF Ph.Eur.没有收载的原料药 EDMF,16/04/2019,25,DMF文件编写要求（CTD格式）,CTD的背景介绍 CTD的组成与区域特点 原料药相关部分的详细介绍,16/04/2019,26,CTD的背景介绍,什么是CTD? Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件； 目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见； 范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；,16/04/2019,27,CTD的范围,16/04/2019,28,CTD的排版要求,CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。 纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸（ 8.511）文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。 字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用Time New Roman, 12的字符。 缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。 每页必须有编号页码。,16/04/2019,29,总目录,16/04/2019,30,编号系统,16/04/2019,31,申请文件的构成,模块1：行政信息和法规信息 本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。,16/04/2019,32,模块2部分,模块2 CTD文件综述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。,16/04/2019,33,编号系统: M2,16/04/2019,34,编号系统: M2（续）,16/04/2019,35,模块3,模块3：质量部分 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息,16/04/2019,36,模块M3,16/04/2019,37,模块4,模块4：非临床研究报告 提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容,16/04/2019,38,模块5,模块5：临床研究报告 提供制剂在临床实验方面的内容,16/04/2019,39,模块5,16/04/2019,40,原料药部分的详细介绍,M1:行政信息 M2:专家报告 M3:质量信息,16/04/2019,41,美国DMF文件M1要求,对于美国DMF文件，模块1的要求应包括 （1）COVER LETTER (首页） （2）STATEMENT OF COMMITMENT (声明信） （3）Administrative Page（行政信息） （4） US Agent Appointment Letter （美国代理人的指定） （5） Letter of Authorization（授权信） （6）Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移） （7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函） （8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMF的取消与关闭） （9） Patent statement （专利声明）,16/04/2019,42,欧洲CEP申请的M1要求,欧洲CEP证书申请： （1）申请表 （2）letter of Authorisation （授权信） （3）declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不同的声明信） （4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明） （5）declaration on the use of substances of animal/human origin （TSE风险的声明） （6）letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供样品的声明）,16/04/2019,43,模块M2：质量综述,2.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1药品名称 原料药的中英文通用名、化学名 2.3.S.1.2 结构 原料药的结构式、分子式、分子量 2.3.S.1.3 理化性质 原料药的主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。,16/04/2019,44,模块M2：质量综述,2.3.S.2 生产信息 2.3.S.2.1生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址以及生产场所的地址。 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：明确写明，并参见申报资料3.2.S.2.2（第？页） （2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2 （3）返工； （4） 生产收率和产品批量,16/04/2019,45,模块M2：质量综述,2.3.S.2.3 物料控制 生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等） 一般以列表的形式,16/04/2019,46,模块M2：质量综述,2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。 关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（第？页） 中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（第？页）,16/04/2019,47,模块M2：质量综述,2.3.S.2.5 工艺验证和评价 无菌原料药：工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和验证报告（编号：-，版本号：-） 其他原料药：工艺验证方案（编号：-，版本号：-）和验证报告（编号：-，版本号：-）或者，工艺验证方案（编号：-，版本号：-） 2.3.S.2.6 生产工艺的开发 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。,16/04/2019,48,模块M2：质量综述,2.3.S.3. 结构确证 2.3.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（第？页）。 说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。 （2）理化性质 详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（第？页）。 多晶型的研究方法和结果： 溶剂化物/或水合物的研究方法和结果： 粒度检查方法和控制要求：,16/04/2019,49,模块M2：质量综述,2.3.S.3.2 杂质 按表格列出已鉴定的杂质： 杂质情况分析 杂质名称，杂质结构，杂质来源 质量标准对于杂质的控制能力 残留溶剂的测定与方法验证,16/04/2019,50,模块M2：质量综述,2.3.S.4 原料药的控制 2.3.S.4.1质量标准 按表格方式提供质量标准 2.3.S.4.2 分析方法 列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。,16/04/2019,51,模块M2：质量综述,2.3.S.4.3分析方法的验证 按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。 专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等,16/04/2019,52,模块M2：质量综述,2.3.S.4.4 批检验报告 三个连续批次（批号：）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（第？页） 2.3.S.4.5 质量标准制定依据 质量标准制定依据以及质量标准合理性的讨论。,16/04/2019,53,模块M2：质量综述,2.3.S.5 对照品 药典对照品：来源、批号。 自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果。 详细信息参见申报资料3.2.S.5（第？页）。 2.3.S.6 包装材料和容器 描述成品的包装形式，包括内外包装情况；,16/04/2019,54,模块M2：质量综述,2.3.S.7 稳定性 2.3.S.7.1稳定性总结 包括长期稳定性实验，加速稳定性实验， 2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（第？页）。 拟定贮存条件和有效期： 2.3.S.7.3 稳定性数据 总结,16/04/2019,55,模块2,欧洲CEP证书申请模块2 按照欧洲EDQM的要求，关于CEP申请有对于模块2的专家报告的编写模板，具体要求每一项内容。,16/04/2019,56,模块3：质量部分,3.1目录 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料药 3.2.S.1 General Information 一般信息 3.2.S.1.1 命名 国际非专用名； 药典（例如USP药典）名； 系统化学名； 公司或试验室用名； 其他非专用名； 化学文摘登记号。,16/04/2019,57,模块3：质量部分,3.2.S.1.2 化学结构 结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。 3.2.S.1.3 一般特性 物化特性和其他特性：外观、溶解度、熔点、旋光度，晶型，pKa, pH等。,16/04/2019,58,模块3：质量部分,3.2.S.2.1 生产商 生产商 名称: 地址: 邮编: 电话: 传真: 电子邮件:网址： DMF持有人 名称: 地址: 邮编: 电话: 传真: 电子邮件:网址： 生产地址 名称: 地址: 邮编: 电话: 传真: 电子邮件:网址：,16/04/2019,59,模块3：质量部分,3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述 生产工艺和过程控制的简要描述。 生产工艺流程图，包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。,16/04/2019,60,模块3：质量部分,生产工艺的文字描述，并包括关键工序、中间控制、设备、操作参数的说明。 如有备用生产工艺，应同样进行描述。 生产批量和产率 给出最大批产量和每一生产步骤的收率范围。 返工 应写明什么情况下可以返工，并写明返工的具体操作。,16/04/2019,61,模块3：质量部分,3.2.S.2.3 物料控制 生产所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等。 有关起始物料信息， 生产过程中使用的回收溶剂，包括回收母液等的质量标准均应写明，包括催化剂等,16/04/2019,62,模块3：质量部分,3.2.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制 关键步骤的定义：关键步骤是如下这样的步骤，它的工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而可以保证最终产品符合其质量标准。 关键步骤举例： 多种物料的混合的步骤； 相变化和相分离的步骤； 温度和pH需着重控制的步骤； 引入重要分子结构或导致重要化学转化的中间步骤； 向最终产品中引入（或除去）重要杂质的步骤； 最终纯化步骤; 混批。 中间体：中间体的质量标准和控制方法，并注明每一中间体的编号、名称（包括英文名称）、分子式等。对中间体的材料提供要求与3.2.S.2.3 物料控制一致。,16/04/2019,63,模块3：质量部分,3.2.S.2.5 工艺验证 关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证的情况。提供工艺验证报告。 3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更控制 生产工艺和/或生产地点的重大变更的描述和讨论。,16/04/2019,64,模块3：质量部分,3.2.S.3 结构表征 3.2.S.3.1 结构表征和其他特性 元素分析，紫外，红外，核磁共振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等,16/04/2019,65,模块3：质量部分,3.2.S.3.2 杂质 无机杂质 重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包括毒性物质。 有机杂质 遗传毒性杂质,16/04/2019,66,模块3：质量部分,残留溶剂 ICH 1类溶剂：苯等 ICH 2类溶剂：甲醇（3000 ppm）； ICH 3类溶剂：乙醇。 残留溶剂的分析方法验证资料需要提供。,16/04/2019,67,模块3：质量部分,3.2.S.4 原料药控制 3.2.S.4.1 质量标准 提供该原料药的质量标准。 3.2.S.4.2 分析方法 质量标准中用到的分析方法的详细描述。 3.2.S.4.3 分析方法验证 如果分析方法与药典不同，应进行分析方法验证。 3.2.S.4.4 批分析报告 提供近期的连续三批的批分析报告。 3.2.S.4.5 质量标准合理性分析,16/04/2019,68,模块3：质量部分,3.2.S.5 对照品 对照品的信息 3.2.S.6 包装容器和密封方式 包装密封系统的描述。提供包材的质量标准和检查方法。,16/04/2019,69,模块3：质量部分,3.2.S.7 稳定性实验 3.2.S.7.1 稳定性实验概述和结论 包括实验条件和具体方法。ICH Q1 3.2.S.7.2 申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证 3.2.S.7.3 稳定性实验结果列表 稳定性实验分析方法及必要的验证。 稳定性实验结果。,16/04/2019,70,十大缺陷,Q1:定义起始物料：不接受只经一步合成反应就是粗品的起始物料。 Q2:缺少来源于关键物料的杂质/副反应产物的讨论（包括起始物料和中间体） Q3:缺少苯等1类残留溶剂的对其他溶剂污染的讨论,16/04/2019,71,十大缺陷(续),Q4:缺少基因毒性杂质讨论 CHMP Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006 Q5:缺少不同起始物料供应商的讨论 Q6:缺少起始物料的质量标准和其它相关信息（信息不充分） 生产用溶剂或试剂的纯度试验，尤其是最终纯化步骤用的物料,16/04/2019,72,十大缺陷(续),Q7:缺少欧洲药典方法是否适用于控制杂质的讨论 Q8:包装密封系统描述:应符合如下指导原则CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04) Q9:杂质限度设定应依据欧洲药典 2034 Substances for pharmaceutical use. Q10:应提供回收溶剂的质量标准，若与新鲜溶剂不同，应给出理由,16/04/2019,73,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,生产Manufacturing的定义:包含所有原料药的生产操作 物料的接收 生产 包装和重新包装 帖签和重新帖签 质量控制和放行 储存和销售,16/04/2019,74,ICH 版本 本指南中“should应当”一词表示希望采用的建议，除非采用在提供至少在相同的质量控制的情况下证明其有效的可以代替的方法,FDA 版本 本指南中“should应当”一词表示希望采用的建议，如果按其执行将确保符合cGMP。对于采用的其它方法，如果该方法确实适用则也可以采用 。,“should应当 ”的含义,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,16/04/2019,75,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,Q7没有涉及 生产兽用药的原料药 原料药上市和新药申请过程中所要求的特定的注册登记的工作 药典的要求 制剂中无药理活性的成分,16/04/2019,76,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,应用于: 人用药品（医用）的API的生产，包括无菌原料药，但仅包括无菌原料药灭菌前的操作。 通过化学合成、提取、细胞培养/发酵、天然物料提取、或通过这些工艺相结合而得到的原料药的生产,16/04/2019,77,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,应用于: 用于临床实验的制剂药的生产所用的原料药 使用纯血或血浆做为原料的原料药 使用天然的或重组的有机体通过细胞培养或发酵的方法生产的原料药或中间体,16/04/2019,78,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,不包括: 所有的疫苗、全细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药 医用气体 散装的制剂药 放射性药物,16/04/2019,79,表 1 Q7A的应用,16/04/2019,80,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,质量管理(章节2） 质量部门的职责 生产部门的职责 产品质量回顾 自检,16/04/2019,81,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,人员管理(章节3） 人员资格 人员的卫生 顾问 质量授权人,16/04/2019,82,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,厂房与设施(章节4） 设计与结构 公用设施 水系统 特殊限制 照明 下水系统与垃圾处理 卫生和维修保养,16/04/2019,83,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,设备管理(章节5） 设备设计/结构 设备维保/清洁 设备校验 计算机化系统,16/04/2019,84,GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾,文件和记录(章节6） 文件系统和质量标