课件：抗细菌药物及其合理应用.ppt

吕晓菊教授,四川大学华西医院感染性疾病中心 博士、教授、博导 中华医学会感染病分会细菌与真菌病学组 委员 中国药学会抗生素专委会委员、临床药理学专委会 委员 中华医学会检验分会临床微生物专家委员会 委员 四川省药学会临床药学专委会副主任委员 美国微生物学会(ASM)会员 中国抗生素杂志 编委 中国临床药理学杂志编委 中国感染与化疗杂志编委 中华检验医学杂志编审专家 国家自然科学基金、教育部成果、卫生部重大项目评审专家,2019,-,1,抗细菌药物及其合理应用 Antibacterial Agents and Rational Usage,四川大学华西医院感染病中心 吕晓菊,2019,-,2,Case 1 16岁 女性 地震伤员 昏迷 肺部感染 用过头孢夫辛 莫西沙星 哌拉西林/他唑巴坦 泰能+氟康唑 ？,2019,-,3,抗细菌药物的分类,2019,-,4,发现苗头化合物,非临床研究,申报临床研究,I期临床试验,II期临床试验,III期临床试验,申请并获得上市许可或生产批文,IV期临床试验 （不良反应监测）,新药的研究开发过程,2019,-,5,药物种类 作用机理 抗菌活力 -内酰胺类 抑制菌细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂 糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂 大环内酯类 同上 快效抑菌剂 四环素类 同上 快效抑菌剂 林可霉素类 同上 抑菌剂 氯霉素类 同上 广谱抑菌剂 恶唑烷酮类（oxazolidinine） 同上 低-抑，高-杀 链阳菌素类（Streptogramins) 同上 低-抑，高-杀 利福霉素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂 喹诺酮类 抑制细菌DNA合成 静止期杀菌剂 磺胺类 抑制细菌叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂 多粘菌素类 损害细胞膜 抑菌剂 环酯肽类 损害细胞膜 抑菌剂,2019,-,6,2004年10月9日,抗菌药物临床应用指导原则,2019,-,7,2008年4月,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 一. 加强围手术期抗菌药物预防应用的管理 二. 加强对氟喹诺酮类临床应用的管理 三. 严格按照抗菌药物分级管理制度规定, 加强抗菌药物临床应用管理 四. 加强对抗菌药物临床应用的指导和监管,2019,-,8,2008年6月,卫生部办公厅关于重视和加强多重耐药菌的医院感染管理的通知 一.重视和加强多重耐药菌的医院感染管理 二.建立和完善对多重耐药菌的监测 三.预防和控制多重耐药菌的传播 (一)加强医务人员的手卫生 (二)严格实施隔离措施 (三)切实遵守无菌技术操作规程 (四)加强医院环境卫生管理 四.加强抗菌药物的合理应用 五.加强对医务人员的教育和培训 六.加强对医疗机构的监管,2019,-,9,目 标, safety 安全 efficacy 有效 economic 价廉 Convenience 方便,2019,-,10,抗菌药物的应用原则,一、 严格掌握抗菌药物的使用指征，及早确立病原诊断 二、未知药敏结果时，根据经验选药，药敏结果出后根据临床治疗效果调整 三、新生儿、老年人、孕妇及肝肾功能不全时的合理用药 四、预防用药仅限于风湿热、流脑流行时、疟疾、结核、新生儿眼炎、实验室感染布病、鼠疫、外科手术前预防用药、严重烧伤处理病灶前。,2019,-,11,抗菌药物的应用原则,联合用药适应证 (1) 病原未明的严重感染 (2) 单一药不能控制的严重感染和严重混合感染 (3) 需要长期用药易产生耐药者 (4) 减轻药物的毒副作用 抗菌药物的联合应用必需是累加和协同。,2019,-,12,经验治疗 + 循证治疗 empirical therapy + evidence-based therapy,感染发生基础 感染发生基础 感染病情程度 感染病情程度 疑诊细菌感染 肯定细菌感染 可能病原菌 已知病原菌 当前耐药状况 分离菌耐药情况,2019,-,13,合理使用需确定的问题,1.定性： 是否感染 2.定位： 系统症状 3.定因： 感染病原,2019,-,14,临床应用抗菌药物最常见问题,发热 细菌感染 抗生素 不作或不能作 病原学检测,2019,-,15,临床经验判定病原菌感染的关键,感染中毒症状 血象（WBC+DC） 系统症状 局部症状 推断可能病原菌 但常有例外 需 微生物室帮忙,2019,-,16,认识准确检出病原体的临床重要性, 感染病的确诊依据 合理应用抗菌药物的依据 预警医院感染、预防感染传播 医疗官司的举证要求,2019,-,17,合理用药重点,1. 多作培养 2. 了解感染 3. 熟悉药物 4. 关注耐药 5. 关注患者 6. 方法适当 7. 避免违规 8. 特殊感染 9. 综合治疗,2019,-,18,A. 病原学检测 诊断的金标准 治疗的指向标,2019,-,19,感染病的诊断,原则： 临床诊断 + 病原学诊断 临床资料 流行病学资料 辅助检查 症状 暴露史 实验室-常规 病原 体征 接种史 特检- 影像 活检,2019,-,20,四川凉山某县 白日咳 无法检查 临床疑诊：症状+体征 临床诊断：症状+体征+BTR 临床确诊：症状+体征+BTR+细菌,2019,-,21,病原学诊断,两主体 三层次 整体水平 蛋白质水平 核酸水平 病原体： 直接涂片 Ag 测定 DNA 病原体分离 RNA 人 体： Skin Test 特异Ab测定 Biopsy,2019,-,22,涂片检测,1. 快速诊断 2. 利于及时应用抗菌药物 3. 利于印证培养结果 4. 但无药敏,2019,-,23,培养检测,1. 金标准 2. 利于印证涂片结果 3. 有药敏结果 4. 指导合理用药 5. 积累研究资源,2019,-,24,早期诊断 疗效判定,抗原测定,荧光抗体 抗原,2019,-,25,抗体测定,用途 1. 不适于病毒感染早期诊断 2. 可诊断近期感染 3. 病毒流行病学调查 4. 疫苗效果评价,2019,-,26,核酸检测,DNA RNA,2019,-,27,A. 重视病原学诊断-管理者,1. 建立临床微生物检验中心实验室 2. 医院给予高度重视 3. 培养专业人才 4. 进行必要的硬件建设 5. 从节约的观点出发进行支持,2019,-,28,A. 重视病原学诊断临床,1. 及时采集细菌涂片、培养标本 2. 标本合格 3. 多次送检 4. 了解菌种特性 5. 酌情目标治疗,2019,-,29,A. 重视病原学诊断实验室,1. 及时进行标本涂片、培养 2. 筛查标本是否合格 3. 分级报告 4. 参与临床讨论 5. 进行耐药菌监测,2019,-,30,病原菌培养标本采集运送,1. 医学生开设临床微生物课程 2. 临床微生物室人员到临床讲课 3.医院感染管理人员培训护理人员 4.中央运输人员培训,2019,-,31,临床确定病原菌感染最主要问题,1.病原分离培养的阳性率不高 2.杂菌污染问题（痰、小便） 3.非典型细菌感染（立克次体、支原体、立克次体）的存在 4. 病毒病的干扰,2019,-,32,感染性心内膜炎 血培养,血培养 至少应作三次 三次血培养采血部位分开 成人10-20mL ，儿童 0.5-5mL 阳性结果 两次培养分离到常见细菌 血培养持续阳性 (非常见菌) 间隔12小时的两次血培养阳性 三次或三次以上血培养阳性，第一次与最后一次血标本采血时间间隔1小时以上,2019,-,33,感染性心内膜炎-血培养,采血类别 静脉血与动脉血培养结果无或很小差异 培养方式 需氧与厌氧培养应同时进行 培养时间 最近资料表明，由于血培养基的改进，延长血培养时间的方法除适用于极少数微生物(如巴尔通菌)，对其它致病菌无效 培养次数 三次血培养可以使诊断率提高到95%,2019,-,34,B. 了解感染部位、特点、经验用药,1. 感染部位 2. 临床特点 3. 前期经验治疗效果 4. 社区感染与医院感染,2019,-,35,早产儿至1月 - 10岁 免疫低下 B链 49% 流感嗜血杆菌 肺炎链球菌 E.coli 18% 肺炎链球菌 李斯特菌 李斯特菌 7% 脑膜炎奈瑟菌 G-杆菌 G-菌 10% G+菌 10%,急性细菌性脑膜炎:,2019,-,36,急性细菌性脑膜炎:,免疫正常: 早产- 1月 氨苄西林+头孢噻肟 1月-50岁 头孢噻肟或曲松+万古霉素+地米 氯霉素+万古+SMZco +地米 50岁以上 氨苄西林+噻肟或曲松+ 万古+地米 美罗培南+ 万古 +地米 万古+ SMZco +地米 手术或外伤后 万古+他啶或吡肟 美罗培南+ 万古 及时根据病原学结果调整治疗方案,2019,-,37,流行性脑脊髓膜炎:,头孢噻肟2g ivgtt q6h + 地米 0.1mg/kg ivgtt q8h ( 2-4d) 或 头孢曲松 2g ivgtt q12h +地米 或青霉素G 4 MU ivgtt q4h +地米 或氨苄西林 2g ivgtt q4h +地米 或莫西沙星 400mg ivgtt qd +地米 或美罗培南 2 g ivgtt q8h +地米 或 氯霉素 1g ivgtt q6h +地米 保护胃粘膜 及时根据病原学结果调整治疗方案,2019,-,38,2007年成人CAP 诊治指南 美国感染病/胸科协会,I组： 无耐药肺炎链球菌（DRSP）、革兰阴性肠道细菌和铜绿假单胞菌感染危险因素，无心肺疾病的门诊病人 II组：有心肺疾病和/或上述三类细菌感染危险因素的门诊病人 IIIA组：轻中度住院病人，有心肺疾病和/或上述三类细菌感染的危险因素 IIIB组：轻中度住院病人，无心肺疾病，无上述三类细菌感染的危险因素 A组：重度住院病人，无铜绿假单胞菌感染危险因素 B组：重度住院病人，有铜绿假单胞菌感染危险因素,2019,-,39,I组：门诊病人，无心肺疾病史，无修正因子,常见病原 治疗 肺炎链球菌 新一代大环内酯类 肺炎支原体 阿奇霉素或克拉霉素 肺炎衣原体（单独或混合） 或多西环素 流感嗜血杆菌 或前3月用过抗菌药物 呼吸道病毒 阿奇或克拉+ AMO 其他病原体 阿奇或克拉+ AM/CLA 军团菌 呼吸 FQNS 结核杆菌 地方性真菌 疗程： 肺链 退热后3d 菌血症 10-14d 非典型 21d,备注：(1)除外HIV感染可能的病人；(2)5090病原体不能检出；(3)红霉素对流感嗜血杆菌作用差，而新一代大环内酯类的耐受性好；(4)许多肺炎链球菌对四环素类耐药；(*)病死率15,2019,-,40,IVb组：ICU病人，有绿脓杆菌危险因素,常见病原 治疗 绿脓杆菌 肺炎链球菌(包括DRSP) 军团菌 肠道革兰阴性杆菌 金黄色葡萄球菌 流感嗜血杆菌 肺炎支原体 呼吸道病毒 其他 肺炎衣原体、结核杆菌、地方性真菌,备注：(1)需要联合用药；(2)如果B-内酰胺类过敏，用氨曲南氨基糖苷类抗肺炎链球菌氟喹诺酮类替代,静脉用抗假单胞菌B-内酰胺类（头孢吡肟，亚胺培南，美罗培南，哌拉西林/三唑巴坦）静脉用抗假单胞菌的氟喹诺酮类（环丙沙星） 或 静脉用抗假单胞菌B-内酰胺类静脉用氨基糖苷类静脉用大环内酯类（阿奇霉素）（或静脉用不抗假单胞菌的氟喹诺酮类）,2019,-,41,胆道感染,经验用药 首选 哌拉西林/他唑巴坦 氨苄、阿莫/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 厄他培南 亚胺培南 美罗培南,热病 2008 P-14,经验用药 次选 三代头孢+甲硝唑 氨曲南+甲硝唑 环丙+甲硝唑 莫西沙星,联合引流或手术干预,需氧菌 肠杆菌科：68% 肠球菌属：14% 厌氧菌 类杆菌属 10% 梭状杆菌 7% 真菌 念珠菌 极少见,2019,-,42,C.关注病原菌耐药现状,了解耐药模式 了解天然耐药菌 3.据培养与 药敏结果选药 4.及时了解科室、医院细菌耐药情况 5.关注细菌耐药动态,2019,-,43,耐药性模式,交叉耐药：CDR 环丙沙星 氧氟沙星 多重耐药：MDR 环丙沙星 头孢唑林 丁胺卡那 异烟肼 利福平 泛耐药： PDR 临床常用药物基本耐药,2019,-,44,天然耐药菌,支原体 衣原体 立克次体 : 作用于细胞壁药物 耐药 肺炎链球菌: 丁氨卡那 耐药 肠球菌属: 头孢菌素类耐药 硫咪除外 产单核李斯特菌: 头孢菌素类 耐药 沙门菌、志贺菌： 氨基糖苷类、1，2代头孢耐药 克柔、光滑、曲霉菌 、荚膜组织胞浆菌: 氟康唑耐药 毛霉菌 氟康唑 伊曲 伏立耐药 土曲霉 两性霉素B 耐药 隐球菌 卡泊芬净 耐药,2019,-,45,case 2 经验治疗： 第三代头孢 菌素？ 病原学： 血培养2次： （+） 产单核李斯特菌 脑脊液2次: (+) 产单核李斯特菌 氨苄西林 2g ivgtt q4h +氨基糖苷类或磺胺 美罗培南 2g ivgtt q8h 利奈唑胺+ 利福平,2019,-,46,铜绿假单胞菌 耐药,青霉素类: 青霉素、新青(苯唑西林)、 氨苄、阿莫西林 头孢菌素类: 一代 二代； 噻肟 曲松（差） 氟喹诺酮: 诺氟沙星 红霉素类、林可霉素类、四环素类、 糖肽类 厄他培南 替加环素 利奈唑胺 达托霉素,2019,-,47,热点耐药菌,MRS- Methicillin Resistant Staphylococci VRSA-Vancomycin Resistant S.aureus PRSP-Penicillin Resistant Streptococcus pneumococci VRE- Vancomycin Resistant Enterococcus ESBL-Extended-Spectrum -lactamases MDRMulti-drug resistance 铜绿 不动 Tb PDRPan-drug resistance 铜绿 不动,2019,-,48,CASE 2,女性 21岁 发热、贫血1月余 2008年3月11日入院 风心病二尖瓣换瓣术后1年 院外用多种抗菌药物(青霉素、克林霉素、唑林等) 我院血培养示金葡菌（苯唑西林耐药） 人工瓣膜赘生物 用去甲万古霉素3周后出院，继续用药至2月疗程 随访情况良好,2019,-,49,病例3s 女性 48岁 急性坏死性胰腺炎 慢性胆囊炎急性发作 11月12日 血 痰 MRSA,死亡,2019,-,50,CASE ,男性 54岁， 因“发热、右上腹痛3天”于外院行胆囊摘除术，术后给予头孢曲松，一直发热伴低血压，血与尿培养示大肠埃希菌，对第三代头孢耐药，给予泰能治疗7天停药。 再发热转我院，血培养示大肠埃希菌（ESBL），给予哌拉西林/他唑巴坦治疗，体温正常，但背痛，MRI示胸腰椎骨髓炎，活检示大肠埃希菌（ESBL），给予哌拉西林/他唑巴坦+环丙沙星2月，好转出院。,2019,-,51,CASE 4,男 56岁2006-8-1 入院 破伤风,2019,-,52,2019,-,53,抗铜绿假单胞菌药物,青霉素类: 哌拉西林、替卡西林、羧苄西林 头孢菌素类: 头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮 碳青霉烯类: 美洛培南、亚胺培南 氟喹诺酮类: 环丙沙星、左氧氟 氨基糖苷类: 妥布阿贝卡星 丁卡 奈替,2019,-,54,参加国际交流 25th ICC 17thECCMID 07年3月30日 4月4日,2019,-,55,D.熟悉抗菌药物,1. 抗菌活性： 2. PK/PD特性： 3. 适应证： 4. 不良反应：毒性反应 变态反应 二重感染,2019,-,56,抗菌活性,联合 效应 模式 1+2 协同 1+1 2 1+3 拮抗 1+12 1+4 累加 1+1=2 2+3 累加or协同 3+4 累加,种类 1. 繁殖期杀菌剂 2. 静止期杀菌剂 3. 快效抑菌剂 4. 慢效抑菌剂,2019,-,57,联合效应,2019,-,58,依据PK/PD抗菌药物分三类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮类酯类、两性霉素B daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳菌素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,浓度依赖性 AUC0-24/MIC(AUIC),时间依赖性 TMIC 和 AUC/MIC,浓度依赖性 TMIC, PAE, T1/2 AUC/MIC,2019,-,59,关注抗菌药物的毒副作用 Adverse Drug Reaction, ADR,1、毒性反应 2、变态反应 3、二重感染,2019,-,60,毒性反应,1.神经系统 中枢神经系统： 青霉素G、氨基糖苷类、多粘类B、 耳毒性： 氨基糖苷类、多粘、万古。视神经炎： 长期口服 氯霉素，乙胺丁醇、INH、 链霉素可引起球后视神经过敏炎。 神经肌肉阻滞： 氨基糖苷类腹腔留置或大剂量静推。 周围神经炎： 氨基糖苷、INH、呋喃类、乙胺丁醇。 精神症状： 氯霉素、普鲁卡因青霉素、二性霉素B,2019,-,61,2.肾 氨基糖苷类，多粘、两性霉素B、万古、 青霉素、一代头孢等。 3.肝 INH, 利福平, 红霉素脂化物, 四环素, 氯霉素,两性B,磺胺,-内酰胺类及咪唑类等。 4.血液系统 氯霉素、-内酰胺类、四环素、 两性霉素B、氟胞嘧啶、万古、多粘、 利福平、灰黄霉素等可抑造血功能。,2019,-,62,5.其他 胃肠反应 妊娠期及6岁以下儿童不用氨基糖苷类 妊娠期及7岁以下儿童不用四环素 婴幼儿及新生儿忌用氯霉素 妊娠期、哺乳期妇女及18岁以下骨骼未完全发育的小儿忌用氟喹诺酮类 救命需用，知情同意!,2019,-,63,变态反应,青霉素类、链霉素： 过敏性休克 氨苄西林 ： 药疹 FQNS： 药疹,2019,-,64,二重感染,肺炎、败血症： 金葡菌、G-菌 白色念珠菌： 口炎、肠炎、败血症 伪膜性肠炎： 除万古（去甲万古）霉素、替考拉宁外，其他抗菌药物均可能引起,2019,-,65,E.依患者的生理、病理、免疫等状态选药,1.新生儿、幼儿 2.孕妇、乳妇 3.老年 肝功能减退 肾功能减退 免疫缺陷者,孕妇、乳妇 A类 B类 C类 D类 X类,2019,-,66,肾功能减退时应用抗菌药的原则 肝功能减退时抗菌药物的应用 参考 指南与专著,2019,-,67,F.给药方案、剂量、疗程适当,能