科研方法重点总结.doc

筛检实验及其评价1. 筛检（screening）是运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将健康人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的个体，同那些可能无病者鉴别开来。从健康人群中早期发现可疑病人的一种措施，不是对疾病做出诊断2. 筛检试验：是用于识别外表健康的人群中可能患有某疾病的个体或未来发病危险性高的个体的方法3. 基本条件筛检方法确诊方法有效的治疗手段4. 筛检试验的评价：筛检试验的评价就是将待评价的筛检试验与诊断目标疾病的标准方法即“金标准”(gold standard)进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值5. 金标准：活/尸检，手术发现，微生物培养，特殊检查，影像诊断，长期随访的结果6. 评价方法：（一）确定“金标准（二）选择研究对象（三）样本大小的计算（四）盲法判 断实验结果 (五) 整理评价结果 （六）质量控制7. 评价指标： 真实性 指测量值与实际值相符合的程度，故又称准确性灵敏度(sensitivity)与假阴性率，特异度(specificity)与假阳性率，正确指数（Youdens index ），似然比（likelihood ratio ,） 可靠性 (reliability) 指在相同条件下用某测量工具(如筛检试验)重复测量同一受试者时获得相同结果的稳定程度 标准差和变异系数(CV)、符合率与Kappa值 变异系数=（标准差/算术均数）100% 符合率是筛检试验判定的结果与标准诊断的结果相同的数占总受检人数的比例Kappa值=实际一致性/非机遇一致性 预测值反映应用筛检结果来估计受检者患病和不患病可能性的大小的指标 阳性预测值(positive predictive value, PPV) 阴性预测值(negative predictive value, NPV) 6.灵敏度即实际有病而按该筛检试验的标准被正确地判为有病的百分比，反映筛检试验发 现病人的能力特异度即实际无病按该诊断标准被正确地判为无病的百分比， 反映筛检试验确定非病 人的能力7.假阴性率又称漏诊率或第类错误，指实际有病，根据筛检试验被确定为无病的百分比， 反映的是筛检试验漏诊病人的情8.假阳性率又称误诊率或第类错误，即实际无病，但根据筛检被判为有病的百分比 反映的是筛检试验误诊病人的情况9.正确指数也称约登指数，是灵敏度与特异度之和减去1，表示筛检方法发现真正病人与非病人的总能力，范围在01之间，指数越大，其真实性越高10.似然比 属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标，即有病者中得出某一筛检试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值 该指标全面反映了筛检试验的诊断价值，非常稳定 计算只涉及灵敏度与特异度，不受患病率的影响11.阳性似然比 是筛检结果的真阳性率与假阳性率之比 该指标反映了筛检试验正确判断阳性的可能性是错误判断阳性可能性的倍数 比值越大，试验结果阳性时为真阳性的概率越大12.阴性似然比 筛检结果的假阴性率与真阴性率之比 该指标表示错误判断阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数 比值越小，试验结果阴性时为真阴性的可能性越大14.受试者工作特性曲线：用真阳性率和假阳性率作图得出的曲线，可反映灵敏度和特异度的关系15. 筛检效果的评价 收益指经筛检后能使多少原来未发现的病人得到诊断和治疗 提高筛检收益的方法 选择高危人群选用高灵敏度的试验联合实验16. 联合试验：在实施筛检时，可采用多项筛检试验检查同一受试对象，以提高筛检的灵敏度或特异度，增加筛检的收益，这种方式称为联合试验串联 全部筛检试验结果均为阳性者才定为阳性 可以提高特异度并联 全部筛检试验中，任何一项筛检试验结果阳性就可 定为阳性。 可以提高灵敏度17*诊断试验与筛检试验的区别18. 常见偏倚 领先时间偏倚（lead time bias） 领先时间（lead time）是指通过筛检试验，在慢性病自然史的早期阶段，如症状出现前，提前做出诊断，从而赢得提前治疗疾病的时间 领先时间偏倚是指筛检诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因筛检而延长的生存时间 病程长短偏倚（length bias 病人自我选择偏倚（volunteer bias）筛检参加者与不参加者之间，某些特征可能存在不同，使得通过筛检发现的病例的预后较临床期确诊的病例的预后好临床科研中的偏倚和控制1误差（error)：研究结果值与真实值之差2误差的种类 随机误差：临床科研中的随机误差主要来源于研究对象的选择过程，即抽样 系统误差：因研究设计或实施过程不恰当、或结果分析错误所致3临床科研中的各种系统误差被称为偏倚(bias)4偏倚产生的原因设计不合理 实施不严格 资料分析不正确5临床科研中常见的偏倚 1选择偏倚：常发生在研究的设计阶段 患病率或发病率偏倚 非同期对照偏倚 无应答偏倚 一般认为无应答率不应超过10 2信息偏倚（观察偏倚）： 临床研究收集资料阶段，由于测量暴露或测量结局的方法有缺陷，使各比较组所获得的信息产生的系统误差 诊断怀疑偏倚，对于前瞻性研究，在结局判断时容易发生，特别是结局的判断主要靠主观判断时暴露怀疑偏倚，在回顾性研究中容易发生，特别是通过主观方法判断暴露时回忆偏倚，研究对象在回忆以往发生的事情或经历时, 由于在准确性和完整性上的不同而产生的误差报告偏倚，由于研究对象有意夸大或缩小某些信息而导致的误差。此类偏倚常见于对一些敏感问题(例如对性问题、在校学生的吸烟史、个人和家庭收入等问题)的调查检测偏倚，对研究所需指标或数据进行测量时所产生的系统误差 3混杂偏倚：指由混杂因素的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病之间的联系6选择偏倚的控制 研究对象的选择和分组:严格掌握研究对象的诊断、入选、排除标准 研究对象的配合 多种对照 提高应答率，减少失访（失访率20%）7信息偏倚的控制 严格的质量控制 诊断、测量方法要统一 盲法的应用 尽量采用客观指标 正确整理和分析8混杂偏倚的控制 研究设计阶段 1. 随机化2. 匹配 3. 限制 指针对某些潜在的混杂变量, 对研究对象的入选条件加以限制 资料分析阶段 4. 分层分析 5. 多因素分析临床疗效评价研究1 新药临床评价：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性2 新药临床试验的内容： （一）期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的：观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据 （二）期临床试验：探索 治疗作用初步评价阶段 目的:探索药物治疗作用，初步评价药物对目标适应症的治疗作用和安全，为II期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 （三） 期临床试验验证 对新药的治疗作用与安全性进行确认的阶段目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，为药物注册申请获得批准提供充分的依据，为完成药品的使用说明书提供所需要的信息 （四）期临床试验扩大应用 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段 目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂3药物不良反应：在常用剂量下，由于药物或药物相互作用而发生的与治疗目的无关的意外的有害反应4临床疗效评价研究的重要性临床治疗本身的复杂性 许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因共同作用；治疗措施本身可以对人体产生多方面的作用；人体疾病的复杂性：轻重、病程、并发症、药物间的作用；避免下结论时的主观性 5临床疗效评价的内容 新药临床评价临床试验设计临床试验实施非随机对照临 床试验6临床试验设计 临床试验：运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为实验组和对照组，分别给予治疗措施和对照措施或安慰剂，经过一段时间后评价措施的效果与价值的一种前瞻性研究7三要素： 受试对象 处理因素 实验效应8临床试验的设计原则：随机 对照 盲法 重复9.非随机对照临床试验：（一）病例报告（二）病例分析（三）非随机同期对照研究（四）自身前后对照研究（五）交叉对照研究 （六）历史性对照研究 （七）序贯试验Evidence Based Medicine EBM遵循科学依据的医学1.循证医学的主要内容：医学决策的制定 (1)准确认识临床上面临的问题， 了解解决问题所需的信息(2)决策的分析(3)成本-效果分析 医学信息的使用 (1)用先进手段进行高效检索(2)充分利用新的医学文献2.循证医学实践“ 五步骤 确定临床实践中需解决的疑难的问题 检索有关医学文献 严格评价文献 应用最佳证据 临床实践3.系统综述（systematic review）针对某个主题进行的二次研究在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行 综述过程依照一定的标准化方法 是循证决策的良好依据4.Cochrane 系统评价是Cochrane协作网协作者在Cochrane统一工作手册指导下完成的系统评价，其结果发表在Cochrane图书馆(The Cochrane Library 光盘和因特网)上5.Meta分析是在系统性综述时为了合并多个独立的研究结果，所使用的统计方法，可以将针对同一问题的，多个独立的研究结果进行定量分析6.系统评价与Meta分析的关系 系统评价并非必须对纳入研究进行统计学合并（Meta分析） 是否做Meta分析需要视纳入研究是否有足够的相似性 Meta分析也并非一定要做系统评价，因为其本质是一种统计学方法 包含有对具同质性的多个研究进行Meta分析的系统评价称为定量系统评价 如果纳入研究不具有同质性，则不进行Meta分析，而仅进行描述性的系统评价，此类系统评价称为定性系统评价8. 系统综述和Meta分析的功能 定量综合 提供系统的、可重复的、客观的综合方法 通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值 回答原各研究未提出的问题8。系统综述步骤和方法 拟定研究 计划收集资料 根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估 提取信息，填写过录表，建立数据库 计算各独立研究的效应大小 异质性检验 敏感性分析 总结报告9偏倚的种类 发表偏倚（publication bias） 定位偏倚（location biases） 引用偏倚（citation bias） 多次发表偏（multiplepublication bias） 有偏倚的入选标准10偏倚的检查Meta分析检查上述偏倚的最佳途径 ：先根据一个基本的入选标准收集全部的研究，再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析 检查偏倚的程度：漏斗图分析（funnel plots）；计算失效安全数（fail-safe number，Nfs） 预后研究 1预后(prognosis)是指疾病发生后，对将来发展为各种不同后果(痊愈、复发、恶化、伤残、并发症和死亡等)的预测或事前估计，通常以概率表示，如治愈率、复发率、n年生存率等2预后研究就是关于疾病各种结局发生概率及其影响因素的研究。就是对上述各种后果的预测。3疾病自然史：是指在不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程4临床病程：即疾病的临床期，是指疾病开始出现症状、体征直到最后结局所经历的全过程。其中可经历多种不同医疗干预措施5临床病程与自然史的异同：临床病程的概念和自然史不同，后者是指从发生疾病到出现疾病结局的全过程，而前者仅指其中的临床期；后者无医疗干预措施，而前者伴有医疗干预措施6预后因素(prognostic factors)是指影响疾病预后的任何因素，是在患者中与疾病结局有关的因素。若患者具有这些因素时，其病程发展过程中出现某种结局的可能发生改变7危险因素(risk factors)是指作用于健康人，使其患病危险性增加的因素8疾病预后的研究主要包括 率”的估计，常用率指标：病死率，缓解率，复发率，功能丧失率，治愈率，生存率 预后因素研究9影响预后的因素：1.早期诊断，及时治疗2.患者病情3.医疗条件4.患者身体的素质 5.疾病本身的特点 6.社会、家庭因素10预后研究的方法 1描述性研究：主要用于疾病自然史的研究。选取一定数量的已患病或已接受暴露有可能患病的病例为研究对象，详细描述其自然过程，并分别统计每一病期病程长短与各种结局发生的频率；统计其自然转归各种结局的分布情况，是预后研究的本底资料 2病例-对照研究：根据疾病的不同结局（死亡与痊愈，有无并发症）而将全部研究病例分为病例组和对照组（如死亡者为病例组，痊愈者为对照组），进行回顾性分析，追溯产生该种结局的有关影响因素 3队列研究 ：将符合研究标准的某疾病的研究对象，按是否暴露于可疑预后因素，分别进入一个或多个队列，随访一段时间后，比较疾病结果事件的差异，从而得出结论11预后研究的步骤 1、确定研究因素 2、确定研究结局 3、确定研究起点 4、确定研究对象 5、确定样本大小 6、随访12预后研究中常见的偏倚及其控制 集合偏倚(assembly bias)：又称分组偏倚、集中性偏倚、就诊偏倚。属于选择性偏倚范畴，指纳入研究的患者存在一些除研究因素以外的其它因素的不一致，而这些因素本身将对结果发生影响。如患者的病程、病情和临床类型、是否合并其它疾病及患者的经济状况等 迁移性偏倚(migration bias) 在队列研究或干预研究中，当病人从原来所在的队列或观察组迁移到另一队列或观察组，称为迁移偏倚 失访偏倚：在研究过程中，由于观察时间较长，研究对象中有人因种种原因，如搬迁、死亡、药物效果差或药物副作用而退出研究队列，使研究者无法继续随访他们，到研究终止时，能够分析结果的人数远远少于研究设计时确定的观察人数，影响结果的真实性，由此产生的偏倚称为失访偏倚。通常要求失访率不应超过10。 零点偏倚：零点是指疾病随访的起点。在疾病预后的随访过程中，由于收集的队列不是起始队列（指由均接近疾病初发时日的病例组成的队列），而是可供研究的病例，是从该病病程的不同时点进入队列。因不同患者应用不同的随访起点，影响了研究结果的真实性，由此造成的偏倚称为零点偏倚 测量性偏倚：研究过程中对某些指标进行检测，由于实验仪器或试剂的质量不好及操作人员的操作误差而造成的偏倚，称为测量偏倚 存活队列偏倚 ：从各医院收集病例组成队列进行预后研究，由于收集的队列不是起始队列(inception cohort), 而是可供研究的病例，都是该病病程中某一时点进入队列，且都是存活的病例，故称存活队列偏倚13疾病预后研究的评价原则 观察预后的研究对象是否都处于同一起始队列研究的对象是否能代表被研究疾病的目标人群随访时间是否足够?随访是否完整?判断结局有无客观标准，是否采用了盲法?是否对影响预后研究的重要因素进行了统计学的校正?报告预后研究的结果是否完整?研究结果的实用性和临床意义怎样?病例对照研究：选定患某病病例和未患该病的对照，分别调查其既往暴露于某个（或某些）危险因子的情况及程度，以判断暴露危险因子与某病有无关联及其关联程度大小的一种观察研究方法。队列研究：选定暴露及未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自的某种疾病结局，比较两者疾病结局的差异，从而判定暴露因子与发病或死亡有无因果关联及关联大小的一种观察研究方法金标准：是公认可靠、准确的诊断方法。如病理检查(活检、尸检)、手术探查、病原体的分离及抗体检测、特殊影像学检查等。有些疾病尚无特异性诊断标准，则以专家制订、得到公认的临床诊断标准为依据。ROC曲线(,受试者工作特性曲线)：是用真阳性率和假阳性率作图得出的曲线，它可表示灵敏度和特异度之间的关系预后(prognosis)：是指疾病发生后，对将来发展为各种不同后果(痊愈、复发、恶化、伤残、并发症和死亡等)的预测或事前估计，通常以概率表示，如治愈率、复发率、n年生存率等。疾病自然史：是指在不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。临床病程：即疾病的临床期，是指疾病开始出现症状、体征直到最后结局所经历的全过程。其中可经历多种不同医疗干预措施。预后因素：是指影响疾病预后的任何因素，是在患者中与疾病结局有关的因素。若患者具有这些因素时，其病程发展过程中出现某种结局的概率就可能发生改变。新药临床评价：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。抽样误差：由于抽样所产生的误差，不可避免但可以测量；偏倚：指在调查或推论过程中所获结论系统地偏离真实性。可以由研究设计的失误、资料获取的失真或分析推断不当所引起。属于系统误差，它使所调查的结果不可靠，应该设法避免。系统误差：对群体的某一特征做一次测量或多次测量时，会产生误差。若各个测量值误差的方向一致或基本一致时称系统误差，否则为非系统误差。随机误差： 指随机抽样所得样本统计量与总体参数的误差。总体内个体的变异程度、抽样方法和样本大小决定了抽样误差的大小，常用标准误表示其大小。二问答题：2.论证强度的影响因素a.样本量/代表性 b.随机 c.对照 d.盲法 e.研究的时间方向3. 医学科研的分类a.按照学科体系:基础医学,临床医学公共卫生/预防医学,口腔医学,药学b.按照科研的意义:基础研究,应用基础研究,应用研究c.按研究目的：形态、功能/病因/疗效/预后/诊断方法/实验室、技术。4. 医学科研的程序a.立题:提出研究的问题/假说b.设计:制定解决研究问题的方案/技 术路线/研究方法/对象/分组/干预措施/效应指标/药品/试剂/仪器/数据分析/经费预算/时间安排c.观察和实验d.数据的统计分析e.总结概括/论文撰写5医学科研的任务a.发现医学中未知事物/未知过程b.揭示医学中已知事物的未知规律c.探索医学中已知规律的应d.验证与发展医学中已有的理论和学说6.医学科研的主要内容a.病因学研究b.发病机制研究c.形态与功能研究d.症状与体征e.诊断试验f.治疗试验g.预后评价h.预防试验i.疾病自然史研究7. 医学科研选题应遵循的原则创新性,科学性,实用性,可行性,创新性8. .医学科学研究设计的基本要素a.研究对象：指研究者施加处理的对象, 可以是人或动物。实验对象要合乎实验目的,流行病学的研究对象通常是人群b.处理因素:是对研究对象施加或去除某因素，观察其对研究对象的影响,通常在实验流行病学中对实验组采取的干预措施就是处理因素,而在观察性研究中我们不采取任何的干预，但是可以把研究中的暴露因素看作是处理因素c.效应指标：是处理因素作用于研究对象而产生的变化的反应，是研究的结局变量.可以是生理、生化、病理学指标，也可是分子生物学标志物或者是疾病的发生和死亡 9医学科研设计遵循的基本原则a对照：对照组在处理因素以外的非处理因素基本一致，从而使研究因素的效应得以显露 。b.重复:指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察，以提高实验的可靠性和科学性, 最主要的作用是估计误差 ，另一作用就是减小抽样误差c.随机化:是每一个受试对象都有同等的机会被抽取或分配到不同的实验组和对照组抽样的随机:每个符合条件的研究对象都有同等的机会被抽取，从而保证所得样本有代表性分组的随机:每个受试对象被分配到各组的机会相等，是达到组间均衡性的重要手段实验顺序的随机:个试验个体接受处理先后的机会均等，从而平衡试验顺序对观察指标的影响 d.盲法:让研究对象、研究观察者和数据的分析者部分或全部不知道研究的分组情况，这样就消除了他们因为个人主观倾向带来的偏倚单盲:除研究对象带来的偏倚双盲:除研究对象、研究者带来的偏倚三盲:除研究对象、研究者、负责结果的评判和数据的分析人员带来的偏倚10. 常见的对照形式A实验研究中：空白对照:照组不施加任何处理因素安慰剂对照:予对照组与受试药物在外形、气味上完全一致但无任何治疗作用的安慰剂 标准对照:用标准疗法、标准物质做为对照 历史对照:用以前传统疗法的结果作比较匹配对照自身对照:一研究对象干预前后比较B流行病学研究中：描述研究中的对照病例对照研究中的非研究疾病对照队列研究中的非暴露组对照实验流行病学研究中的对照11. 流行病学研究通常遵循的程序首先应用描述性研究来产生和形成假设，经由分析性研究（包括病例对照研究和队列研究）检验假设，采用实验流行病学研究方法来验证假设，并在此基础上进一步开展干预和建立疾病发病率或死亡率及其危险因素的监测系统12. 研究方法分类a.察性研究（observational study）在不改变研究对象目前的疾病状态及暴露特征的情况下，开展的研究，又可分为两类：描述性研究:研究疾病或健康状况及其影响因素在不同时间、地区和人群的分布状态。典型的描述性研究包括现况研究和生态学研究分析性研究:观察性研究设计中特别设立了对照或对照组，通过比较来研究疾病的病因或危险因素。分析性研究包括病例对照研究和队列研究 b.实验性研究:研究对象施加干预措施根据研究目的、研究对象和干预措施施加的方式不同又分为现场试验、社区干预试验和临床试验 13. 影响样本含量估计的因素a.类错误的概率 ，即检验水准越小所需样本含量越多。对于相同的检验水准，双侧检验比单侧检验所需的样本含量更大 ，通常取0.05或0.01b.检验功效1或第二类错误的概率检验功效越大，所需样本含量越多。一般要求检验功效在0.80及以上c.研究因素对研究事件的效应大小，即总体参数间的差值（容许误差）越大，所需样本含量愈小d.总体标准差或总体概率反映研究指标的变异度， 愈大，所需样本含量愈多。 总体概率越接近0.5，则所需样本含量愈多。 或一般未知，多由预试验、查阅文献、经验估计获得e.研究中比较组的多少研究中比较的组别越多，则样本含量越大14. .研究方案的基本内容研究课题名称,研究背景,研究目的,研究对象,研究方法,研究进度,研究基础,预期成果,质量控制方法,参考文献15. 医学科研方法分类A按研究目的分类:形态、功能研究,病因研究,疗效研究,预后研究,诊断方法研究,实验室方法、技术研究,B按设计分类a.观察性研究: 描述性研究:横断面调查,常规资料分析,生态学研究,纵向描述 分析性研究:病例对照研究,队列研究,病例病例研究,巢式病例对照研究,病例交叉研究b.实验性研究: 基础实验动物实验人群实验:临床实验,社区实验,动物实验c.理论性研究: 模型研究16. 横断面研究的概念，目的，特点，种类？ 横断面研究：对特定时间与特定范围内观察对象的目标变量进行观察测量，运用统计学方法对观察结果归纳、概括，描述目标变量的规律。目的：（一）描述疾病或某事件的特征。（二）描述某变量与疾病之间的关联。（三）评价防制措施的效果。（四）确定所有病人或高危人群（五）建立某生理指标。特点：一般不设对照组，特定时点或期间内完成，确定因果联系受限、对不改变的暴露因素，可作因果推论，正确描述方法与统计学密切相关， 分类资料一般不能计算发病率等真正的率种类：1. 普查：于一定时间内对一定范围的人群中每一成员所作的调查或检查2. 抽样调查：指只调查有代表性的样本，根据调查结果估计出人群某病的患病率或某特征的情况。3典型调查：对选定的典型人群的全部进行调查研究。17.生态学研究的概念，方法，用途，优点，缺点？概念：以群体为观察、分析单位，通过描述不同人群某因素的暴露情况与疾病的频率，分析该因素与疾病的关系。方法：1.生态比较研究：比较不同人群中某疾病的发病率、死亡率或健康状态的差别，了解某些因素的出现率与疾病率的关系，从而获得病因的线索。2.生态趋势研究：连续观察一个或多个人群中平均暴露水平的改变和某疾病的发病率、死亡率的变化的关系用途：提供病因线索，产生病因假设，评估人群干预措施的效果优点：经济 ，出结果快；提供病因未明疾病的病因线索；对个体剂量无法测量的情况，是唯一可供选择的方法；适用于研究因素暴露变异范围小，较难测量暴露与疾病的关系；人群干预措施的评价及估计疾病发展趋势缺点：出现生态学谬误；难以控制混杂因素；存在多重共线性问题；难以确定因果联系:相关资料中的暴露水平只是近似值或平均水平，而不是个体的实际的值。18.病例对照试验的用途及特点，优点用途：1.探索疾病的病因或危险因素。2.药物有害作用的研究。3.疾病预后研究。4.评价疾病预防与治疗措施的效果。特点：1.属于观察2.设立对照组3.观察方向由“果”及“因”4.不能确实证明暴露与疾病的因果关系。优点：1.特别适用于罕见病的研究。2.省时间、省人力、省经费，易于组织实施3.一次可调查多个因素。缺点：资料收集时存在回忆性偏倚；只能提供事件的比值比，而不是相对危险度；检验预后因素对疾病预后是否有影响的效力较弱19.队列研究的特点，目的，类型，优缺点？特点：1.属于观察法2.设立对照3.观察方向由“因”及“果”4.能确证暴露与疾病的因果联系目的：1.检验病因假设2.描述疾病的自然史3.评价自发的预防效果4.预后、疗效研究类型：1.前瞻性队列研究2.历史性队列研究3.双向性队列研究（一）优点1.可获得发病率或死亡率，可直接计算RR。2.可证实病因联系。3.有助于了解疾病自然史。4.可研究一种暴露与多种疾病的联系。5.样本量大，结果稳定。6.可了解基线率，因而能够发展和实施控制、预防和健康促进规划。7.不存在回忆偏倚。（二）缺点1.不适合发病率很低的疾病的病因研究。2.失访难以避免。3.费时间、费人力、费经费。4.研究过程中，未知变量的引入可能导致结局受影响5.设计要求高，实施难度大。20. 暴露与疾病关联强度的指标1.相对危险度（RR） RRIe/Io RR表示暴露组发病或死亡的危险度是非暴露组的多少倍。2.特异危险度（AR）：暴露组的率与非暴露组的率之差。 AR=Ie-IoAR表示在暴露组中完全由暴露因素所造成的率。3.归因危险度百分比（AR%）： AR%=(Ie-Io)/Ie100%AR%表示：暴露人群中由暴露因素造成的发病或死亡占全部发病或死亡的百分比。4.人群归因危险度（PAR）： PARIt-IoPAR表示在一般人群中完全由暴露因素造成的率。5.人群归因危险度百分比（PAR%）： PAR%=(It-Io)/It100%PAR%表示：在一般人群中由暴露因素造成的发病或死亡占全部发病或死亡的百分比。*诊断试验与筛检试验的区别21. 诊断试验的评价指标1.真实性（validity）又称准确度(Accuracy)或有效性，是指诊断试验所获得的测量值与实际值(“金标准”)的符合程度。 2.可靠性（reliability）又称信度，指某一诊断方法在相同条件下重复测量同一受试者时，所获结果的稳定程度。3. 预测值（predictive value）应用诊断试验判定受检者患病和不患病可能性的大小。真实性指标灵敏度(sensitivity)(真阳性率)即实际有病且被该诊断试验正确判为有病的百分率。假阴性率(false negative rate)(漏诊率、第二类错误) 即实际有病而被诊断试验判定为非病者的百分率。特异度(specificity)(真阴性率) 即实际无病且被该诊断试验正确判为无病的百分率。假阳性率(false positive rate)(误诊率、类错误) 即实际无病而被该诊断试验判为有病的百分率。约登指数（Youdens index）也称正确指数，是灵敏度和特异度之和减去1约登指数= (灵敏度+特异度) -1 = 1- (假阳性率+假阴性率) 取值范围（01）。似然比(likelihood ratio)为病人中出现某种检测结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比。1) 阳性似然比：指真阳性率与假阳性率之比，说明病人中出现某种检测结果阳性的概率是非病人的多少倍，即一项试验按某已定标准判断某病人结果为阳性。2) 阴性似然比：是指假阴性率与真阴性率之比，说明病人中出现某种检测结果阴性的概率是非病人的多少倍。阳性似然比越大诊断试验的真实性越好；诊断试验才可能具有临床价值，阴性似然比越小诊断试验的真实性越好。一致率：又称符合率，是诊断试验判定的结果与标准诊断的结果相同的数占总受检人数的比例。粗一致率和调整一致率说明诊断检试验阳性与阴性结果均正确的百分比。3.预测值阴性预测值：指诊断试验阴性者不患目标疾病的可能性。阳性预测值：指诊断试验阳性者患目标疾病的可能性。23. 影响预测值的因素：患病率、灵敏度、特异度。(1) 患病率与预测值的关系(2) 灵敏度、特异度与预测值的关系当患病率一定时，随着灵敏度降低，阴性预测值下降。特异度升高，阳性预测值升高。24. 诊断试验评价的基本步骤：一、确定金标二、确定研究对象 三、估计样本含量四、盲法判断试验结果五、整理分析资料六、质量控制*选择联合试验的原则：1. 采用并联方法的情况： 必须迅速做出判断； 目前尚无一种灵敏度很高的试验； 灵敏度高的试验费用昂贵且安全性差； 漏掉一个病人时后果严重，应尽可能发现全部病人。2. 采用串联方法的情况： 不必迅速做出判断； 目前对该病的几种诊断方法特异度不太高； 必须做某些昂贵或不安全的试验。*.诊断试验评价的原则1.与金标准盲法比较2.试验对象具有代表性3.样本含量是否足够，组间具有可比性。除了诊断指标以外，其他可能影响诊断的因素应尽可能相匹配。4.对研究地点、环境、试验对象等是否作了充分描述5.明确诊断试验的可重复性和临床意义6.诊断试验临界值的确定7.联合诊断试验时是否对每一个诊断试验的敏感度与特异度等重要指标都进行了测量8.是否交代了诊断试验的具体操作步骤9.诊断试验应经过效用分析，用可靠的依据说明其临床意义和实用性，包括正确判断的收益和错误判断的可能后果。25. 预后因素研究常用的率指标1.病死率：表示一定时期内患某疾病的总人数中，死于该病的患者所占的比例2缓解率：给予某种治疗后，进入疾病临床消失期的病例数占总治疗例数的百分比。有完全缓解率、部分缓解率和自发缓解率之分。3复发率：种疾病患者（缓解或）痊愈后经过一定时期又重复发作的人数占（缓解或）痊愈者总数的百分比。4功能丧失率：疾病而引起的人体结构或功能发生缺陷或异常在全体患者中所占的百分比。5治愈率：某病患者治愈的人数占接受治疗患者总数的比例。6. 生存率：示在接受某种治疗的病人或患某病的人中，经若干年随访后，存活的病例数所占的比例。26. 影响预后的因素1.早期诊断，及时治疗：任何疾病能否得到早期正确诊断、及时合理治疗，是影响预后的重要因素。2.患者病情：通常病情与预后密切相关,病情不同、预后各异。凡病情较轻的病人预后较好,病情较重者预后较差。3.医疗条件：包括:医疗设备完善,医护人员专门知识与技能,科学管理水平等,都是提供优良医疗措施的必要保证。4.患者身体的素质：包括年龄、性别、营养状况、免疫功能等。同一种疾病，由于患者身体素质不同预后差别可以很大。5.疾病本身的特点: 疾病的性质、病程、临床类型与病变程度等常是影响疾病预后的重要因素。6.社会、家庭因素：医疗制度、社会保险制度、家庭成员之间关系、家庭经济情况、家庭文化教养、患者文化教养及心理因素都会影响患者疾病的预后。预后研究的步骤1确定研究因素2确定研究结局3、确定研究起点4、确定研究对象5、确定样本大小6、随访27. 预后研究中常见的偏倚一、集合偏倚：属于选择性偏倚范畴，指纳入研究的患者存在一些除研究因素以外的其它因素的不一致，而这些因素本身将对结果发生影响。二、迁移性偏倚：队列研究或干预研究中，当病人从原来所在的队列或观察组迁移到另一队列或观察组，称为迁移偏倚。三、失访偏倚：研究过程中，由于观察时间较长，研究对象中有人因种种原因而退出研究队列，使研究者无法继续随访他们，到研究终止时，能够分析结果的人数远远少于研究设计时确定的观察人数，影响结果的真实性，由此产生的偏倚称为失访偏倚。四、零点偏倚：零点是指疾病随访的起点。在疾病预后的随访过程中，由于收集的队列不是起始队列（，而是可供研究的病例，是从该病病程的不同时点进入队列。因不同患者应用不同的随访起点，影响了研究结果的真实性，由此造成的偏倚称为零点偏倚。五、测量性偏倚：过程中对某些指标进行检测，由于实验仪器或试剂的质量不好及操作人员的操作误差而造成的偏倚，称为测量偏倚。六、存活队列偏倚：各医院收集病例组成队列进行预后研究，由于收集的队列不是起始队列, 而是可供研究的病例，都是该病病程中某一时点进入队列，且都是存活的病例，故称存活队列偏倚。那些未入院失访病例的信息丢失，造成预后判断的不正确。*偏倚的控制1.随机化2.限制3.配对4.分层5.标准化6.多因素分析*疾病预后研究的评价原则一、观察预后的研究对象是否都处于同一起始队列二、研究的对象是否能代表被研究疾病的目标人群三、随访时间是否足够?随访是否完整?四、判断结局有无客观标准，是否采用了盲法五、是否对影响预后研究的重要因素进行了统计学的校正?六、报告预后研究的结果是否完整?七、研究结果的实用性和临床意义怎样?28. 实验研究设计特点，验研究三要素，原则？特点： 1.属于前瞻性研究。2.有一种或多种实验因素。3.采取严格的随机分配原则。三要素：1.研究对象 ：物、人、细胞、微生物等。2.研究因素3.结局变量基本原则：随机 、对照、盲法、重复1.随机化分组 目的：平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚2. 设立对照 目的：获得研究指标差异； 消除其他因素的影响3、盲法：目的:排除主观因素的影响.4.重复 适宜样本含量，多次实验。*正交实验步骤1. 研究因素、水平的确定2. 交互作用的确定3. 选择正交表4. 根据正交表安排实验*析因设计基本概念：将两个或多个因素的各个水平进行排列组合，交叉分组进行实验，又称交叉组设计。优点：a可以反映各处理因素不同水平效应的大小b可分析各因素之间是否存在交互作用c可筛选最佳方案或条件缺点：a因素和水平过多会使处理组数过多。b因素等水平时:处理组数km设计方法a确定研究及每个因素的水平b将因素和水平组合，确定处理组数及处理方法c采用完全随机设计、随机区组设计将实验对象分配到各处理组。29. 实验设计的基本方法(一)完全随机化设计：将样本中全部受试对象随机分配到各个处理组中，分别接受不同的处理，然后对其效应进行比较，或者分别从不同总体中随机抽样进行对比观察，后者亦称单因素设计。(二)单组比较设计：如试验和对照在同一个体上进行，称自身对照设计；如对每个受试者的处理因素是相互交叉的，则称为交叉设计。(三)配对设计：受试对象按某些特征或一定条件配成对子，再将每对中两个受试对象随机分配到两个不同处理组中，配对的因素是影响实验效应的主要非处理因素。(四)配伍组设计：称随机区组设计。是配对设计的扩大，将样本中某些特征、条件相近的受试对象配成一组，然后将每一配伍组的几个受试对象随机分配到各个处理组中去，每个配伍组中的受试对象数应该等于处理组数，配伍的条件同配对设计。在动物实验中，常将种系、窝别、性别相近的动物配成一组；(五)交叉设计：一种特殊的自身对照设计，是在同一受试者身上作对比的实验设计。如果施于每个试者的处理是互相交叉的，则称为交叉设计。(六)拉丁方实验设计：在随机配伍组设计基础上发展的一种三因素(处理因素、顺序因素、区组因素)设计(七)正交设计：是一种多因素多水平的科学实验安排方法，它利用一套规格化的正交表，将各因素和水平间的组合均匀搭配、合理安排30. 新药临床试期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的： 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。期临床试验：探索：疗作用初步评价阶段目的:探索药物治疗作用，初步评价药物对目标适应症的治疗作用和安全，III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据期临床试验验证：疗作用确证阶段。目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，价利益与风险关系，药物注册申请获得批准提供充分的依据，完成药品的使用说明书提供所需要的信息期临床试验扩大应用：药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系，进给药剂量31. 临床试验研究方案的内容 1.临床试验的题目(首页）2.方案内容摘要3.研究背景4.试验的目的5.的总体设计6.受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准7.治疗方案8.临床试验的实施步骤9.疗效评价10. 临床试验安全性评价11. 统计分析12. 质量控制和保证13.伦理学要求14.数据管理、资料的保存15.临床试验预期的进度和完成日期16.各方承担的职责和论文发表等规定17.主要研究者签名和日期18.附录19.参考文献32. 偏倚分类：v选择偏倚：选择研究对象时的偏倚：入院率偏倚，患病例新病例偏倚，康工人效应偏倚，间效应偏倚，出征候偏倚v信息偏倚：收集整理资料时的偏倚：应答偏倚、回忆偏倚，故意说谎偏倚； 诊断怀疑偏倚、暴露怀疑偏倚、测量和错分偏倚 v混杂偏倚：由混杂因子产生33. 动物实验的类型l1预备实验 在进行正式实验前，为确证实验操作方法或获得某些基础数据，常需进行小规模的模拟实验，称为预实验。包括以下几种。l (1)导向性实验：是一种小规模实验，目的是对假说进行初步检验，看是否有必要做大规模的验证实验。l (2)观测性实验：目的是搜集实验所需要的数据，如均数、变异程度、组间差异程度等数据，为实验设计提供必要的资料。l (3)筛选性实验：用大量观察对象做初步简单实验。目的是寻求需进一步实验的指标，这种方法十分简单而迅速，药物筛选常用这种实验l2决定性实验 进行分项实验或大型正式实验之前，常需做一个决定性实验。它和预实验不同，是一个总括性、关键性实验，用以检验假说的正确性，如果假说是正确的，便可以开始大型正式实验；如要对某种药物进行不同成分、不同剂量的实验，首先应进行该药有效性的决定性实验，然后再进行正式实验。l3正式实验，如果实验室已经具备实验条件，或文献提供了详尽的数据和方法，可直接进行正式实验。正式实验必须有明确的目的和良好的实验设计。34. 动物实验误差(1)抽样误差(2)感官误差：(3)条件误差：是由于实验条件不同而引起的误差。这种误差可由实验组与对照组的组间条件不同所造成，仪器设置、季节及饲养动物条件等非处理因素，(4)分配误差：它是由分组时所引起的误差。(5顺序误差：由于实验时不改变顺序，总是按着一个固定的顺序进行而引起的误差35. 控制误差的主要方法(1)随机化：实验的抽样与分组必须随机化。(2)均衡化：使实验与对照的非处理因素均衡一致。如，饲养室有阳面和阴面，实验组和对照组的动物就不应一组一直放在阳面，另一组一直放在阴面，需要定期轮换位置。(3)交叉的原则：是一个较为有效的方法，和均衡化是同一性质的。如对甲、乙两组动物做同一针刺，一名操作者承担不了两组动物；需要用两人，这时就不能每人承担一组，而是应该两人各自针刺甲组的一半和乙组的一半，交叉进行操作。(4)重复实验：可加大样本含量并增加样本可靠性。测定某个指标时，最少取两个平行样，36. Meta分析的统计方法包括:1.固定（确定性）效应模型（ fixed effects model)；2.随机效应模型(random effects model).*循证医学实施步骤（一）结合临床上碰到的各种疾病诊断、防治