课件：非口服给药的吸收.ppt

非口服给药的吸收,2019,1,Contents,三、注射部位的吸收,二、经皮吸收,一、直肠吸收,2019,-,2,一、直肠吸收,（一）直肠解剖生理 直肠在大肠末端，为从乙状结肠到肛门的长约20cm的笔直部分，最大直径5-6cm； 直肠粘膜表面无绒毛，皱褶少，表面积只有0.02-0.04m2，比小肠小的多； 直肠黏膜上皮细胞间的结合要比小肠部分更紧密，跨膜转运阻力更大； （二）直肠吸收途径 药物经直肠黏膜上皮细胞吸收途径主要有三条： 1）经直肠上静脉经门静脉而入肝脏，在肝脏代谢后转运至全身； 2）经直肠中静脉和直肠下静脉及肛管静脉而入下腔静脉，绕过肝脏而直接进入体循环； 可避免肝首过效应 3）经直肠淋巴系统吸收，特别是对大分子药物可能是重要的吸收途径。,2019,-,3,（三）经直肠吸收的机制,直肠的主要功能是分泌黏液, 但也能主动转运Na+ 和重吸收水分, 直肠中的药物吸收, 一般是被动扩散, 吸收速率符合一级速率方程, 并遵循pH 分配系统规律, 即脂溶性和未解离药物更易吸收, 吸收速率最大时的pH 为未解离性药物比例最高时的pH。 药物可直接经上皮细胞( 穿过细胞) 细胞转运通道或经紧密连接处( 细胞间质)细胞外转运通道通过直肠壁吸收, 前者为脂溶性通道, 后者为水溶性通道。也可通过胞吞途径以主动转运方式吸收。,2019,-,4,（四）经直肠吸收的特征,1、大肠中药物吸收随其亲脂性上升而一直上升，没有下降阶段。 2、在直肠下部吸收的药物可直接进入全身循环，避免肝脏首过效应。 3、直肠内蛋白质分解酶的活性低，可以考虑将直肠作为那些易受酶影响而失活的药物（如酶类、肽类药物等）的吸收部位 4、制剂给药后在大肠移动少，直肠分泌液少，可得到较高的浓度梯度，有利于药物吸收。,2019,-,5,(五)影响直肠吸收的因素,1、熔点 2、液化,影响因素,1、药物在赋形剂中的溶解度 2、药物颗粒的大小 3、扩散能力 4、在直肠温度下赋形剂的黏度 5、赋形剂对活性成分的滞留,1、药物pKa 2、直肠液的pH 3、缓冲液的存在 4、添加剂对膜渗透性的作用 5、药物的分配系数,2019,-,6,剂型因素,（1）在直肠给药的剂型中，溶液型灌肠剂比栓剂吸收迅速且完全。,（2）栓剂基质： 为加速药物的释放和吸收，全身作用的栓剂一般应选择与药物溶解性相反的基质（药物与基质的性质相反，可减少药物与基质的亲和力，使药物容易从基质中溶出，加速吸收。）,主要因素,2019,-,7,（3）吸收促进剂： 对于直肠吸收差的药物（如抗生素、多肽、蛋白质），制成栓剂可适当加入吸收促进剂 种类： 1）水杨酸盐及其衍生物：5-甲氧基水杨酸(5MSA)可增加直肠给药后的淋巴转运。 2）表面活性剂： 生物表面活性剂如胆酸盐 阴离子表面活性剂如脂肪酸盐类 非离子表面活性剂如脂肪酸脂类等 3）烯胺及其衍生物 ：其衍生物亲脂性增强,可作为-内酰胺类抗生素、大分子药物如胰岛素的吸收促进剂。 等等,2019,-,8,局部作用 全身作用,2019,-,9,皮肤结构,表皮、真皮、皮下组织 表皮最外层为角质层，具有类脂厚膜，为皮肤的屏障 真皮由结缔组织构成，平均厚度为1-2mm，毛发、毛囊、皮脂腺等附属器于其中，具丰富的血管和神经。,2019,-,10,经皮吸收的机制和特征,药物经皮肤吸收的途径包括： 跨角质层细胞实质部分的经细胞转运 通过角质层细胞间隙的细胞旁路转运 经附属器官转运（毛囊、皮脂腺和汗腺）,主要途径,药物通过皮肤附属器的渗透速率比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占面积0.1，因此不是药物的主要吸收途径。,2019,-,11,影响药物经皮吸收的因素,1、生理因素 2、剂型因素,2019,-,12,1、生理因素,敷药部位渗透性的大小为:阴囊耳后腋窝区头部手臂腿部胸部 皮肤的水化作用能改变皮肤的渗透性。敷用塑料或软膏后，可防水分蒸发，汗在皮肤内积蓄，使角质层密度降低，渗透性变大，即密封疗法 皮肤病变渗透性发生改变。,2019,-,13,2、剂型因素,药物的理化性质： 1、分子大小与药物通过角质层的扩散有关，分子体积大，通过角质层的扩散系数小。 2、油水分配系数大的药物容易进入角质层，透皮速率大。 制剂基质的性质 1、油脂性基质在皮肤表面可形成封闭膜 2、W/O型乳剂O/W型乳剂,2019,-,14,经皮吸收促进方法,物理促进法： 1.离子导入法 2.电穿孔法 3.超声波法 化学促进法： 即添加经皮吸收促进剂,2019,-,15,透皮吸收促进剂,常用的包括：乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇及甘油增加药物在基质和皮肤中的溶解度 角质保湿剂：尿素、水杨酸、吡咯酮保湿及软化角质层 非质子溶剂：二甲基亚砜、二甲基酰胺提取脂质和脂蛋白 月桂氮卓酮及类似物为新一代吸收促进剂，具有上述制剂的综合作用,2019,-,16,三、注射部位的吸收,注射剂按给药部位可分为静脉注射（i.v.）,肌内注射（i.m.）,皮下注射（s.c.），皮内注射（i.c.）以及动脉注射（i.a.）等。,2019,-,17,静脉注射和动脉注射没有吸收过程，皮内注射很少用于治疗，主要用于皮肤诊断和过敏试验等，所以我们主要讨论肌肉注射和皮下注射的药物吸收。,2019,-,18,（一）肌肉注射的吸收：肌肉注射的药物，由注射部位向水性组织细胞间隙扩散、分配、然后扩散至毛细血管内。 注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环，如在骨骼肌中，1mm2的横切面上，有1000根以上的毛细血管。药物分子从注射点到达一个毛细血管只需通过几个微米的路径，药物吸收迅速，生物利用度也接近100%。 （二）皮下注射的吸收：皮下结缔组织内间隙也很多，药物由皮下注射部位经水性细胞间隙扩散至毛细血管内，其吸收过程与肌肉注射相似。,2019,-,19,影响药物吸收的因素,1、 生理因素 2、药物的理化性质 3、 剂型因素,2019,-,20,1、生理因素,注射部位的血流状态 血流丰富的部位吸收快、多 肌内注射吸收的速度和程度为：上臂三角肌大腿外侧肌臀大肌 按摩注射部位，可使血流加速，促进吸收。相反,合并类固醇药（如肾上腺素），可使局部毛细血管收缩，血药浓度下降，从而达到缓慢吸收的目的。,2019,-,21,2、药物的理化性质,肌内注射或皮下注射：药物可通过组织液进入毛细血管、毛细淋巴管 ： 毛细血管壁是具有微孔的脂质膜，药物以扩散和滤过两种方式转运，通过速度快于其他生物膜； 淋巴流量远远低于血流量，吸收相对较慢。 究竟通过何种途径吸收，主要取决于药物的理化性质。,2019,-,22,1）分子量,分子量小的药物既能进入毛细血管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，故药物几乎全部由血管转运 分子量很大的药物难于通过毛细血管的内皮细胞膜和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴途径吸收。,2019,-,23,2）脂溶性,脂溶性药物：通过毛细血管壁直接扩散 水溶性药物：分子量小的可穿过毛细血管壁上的微孔快速扩散进入毛细血管 吸收：水溶性药物脂溶性药物 (空隙仅为毛细血管总面积的1%),2019,-,24,3）蛋白结合,体液中的蛋白质等大分子可与药物发生可逆结合，使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低 当药物与蛋白质结合物的解离速率小于药物扩散通过生物膜的速率时，蛋白结合能显著影响药物的吸收。,2019,-,25,4）溶解度,难溶性药物混悬剂肌内注射后，药物的溶解是吸收的限速因素，药物可在注射部位缓慢溶出并吸收； 非水溶媒注射剂遇到注射局部组织液后易析出沉淀，药物复溶的溶解度是影响其吸收的主要因素。,2019,-,26,3、 剂型因素,药物从制剂中释放药物吸收的限速过程 释放速率： 水溶液水混悬液O/W型乳剂W/O型乳剂油混悬剂,2019,-,27,1）溶液型注射剂 药物以分子、离子形式分散在溶剂中，无溶出过程，与体液迅速混合并被快速吸收，水溶液吸收很快 有机溶媒的影响析出沉淀：1）局部栓塞；2）局部组织坏死 （如：安定注射液，疗效不如口服好）,2019,-,28,pH的影响：为使药物稳定或溶解，一些注射剂pH被调至偏离生理条件，注射后在组织液的pH（7.4）下可析出沉淀（如：苯妥英钠） 渗透压的影响：渗透压原理溶剂从低浓度区向高浓度区转运，以抵消溶质不平衡造成的渗透压差。 低渗溶剂从注射部位向外转移，被动扩散速率 高渗液体流向注射部位，被动扩散速率；,2019,-,29,油溶液： 溶剂与组织液不相混溶，扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收。 油溶性药物可经淋巴转运 高分子附加剂： 提高粘度，使药物向组织扩散的速度减慢，产生延效作用 形成络合物，延缓吸收 做为药物载体 ，使某些药物定向分布到靶点或淋巴系统。,2019,-,30,2）混悬型注射剂 注射后，药物微粒沉积在注射部位，有溶出和扩散过程，吸收较慢 药物在组织液中的溶出是吸收的限速过程，遵循溶出扩散定律 助悬剂：增加注射剂粘度，降低了扩散剂溶出速度，延缓吸收 油混悬液：一般用于肌内注射，吸收缓慢，长达数周至数月,2019,-,31,3）乳剂型注射剂 静脉注射一般为O/W型，乳滴大小约1m，注射后可被视为异物，被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬，使药物富集于单核吞噬细胞丰富的脏器，如：肝、脾、肺等，具有定向分布作用 肌内注射主要通过淋巴系统转运（适用于淋巴转移的恶性肿瘤及淋巴造影） 长效注射剂，吸收过程中药物需首先从内相向外相转移，延缓了药物的释放，起到长效作用。,2019,-,32,后面内容