课件：肺部感染时抗生素的临床应用课件.ppt

肺部感染时抗生素的临床应用,北京协和医院呼吸科 高金明 北京 100730,2019,-,1,临床常见致病菌,革兰阳性菌： 金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌 化脓性链球菌、肺炎链球菌、肠球菌 粪链球菌、屎链球菌 革兰阴性菌： 流感嗜血杆菌 卡它莫拉菌 肠杆菌科细菌： 大肠、变形、沙雷、伤寒 绿脓杆菌 不动杆菌 厌氧菌：脆弱类杆菌,2019,-,2,-,院内感染致病菌构成 (全国9城市13家三甲医院),葡萄球菌已成为院内感染首要致病菌！,李家泰：中国细菌耐药监测研究，中华医学杂志，2001年1月,附B,2019,4,抗生素的分类,按化学结构分类： -内酰胺类：青霉素，头孢菌素， 其它-内酰胺类 氨基糖甙类 大环内酯类/林可霉素类/万古霉素类 四环素类 氟喹诺酮类 磺胺类 其它抗生素和抗菌药：抗结核药,2019,-,5,-内酰胺类,-内酰胺类主要通过抑制细菌体内参与细胞骨架合成的转肽酶而起作用。 青霉素类：按抗菌谱和抗菌作用的特点将青霉素分为5类 （1）作用于球菌和不耐青霉素酶的青霉素：青霉素G，青霉素，对需氧G+和部分G有较好的抗菌活性。 （2）耐青霉素酶青霉素：甲氧西林和苯唑西林等，因MRSA和MRSE的出现该类抗生素的使用受到限制。 （3）广谱但对绿脓杆菌无活性的青霉素：主要是氨苄西林和阿莫西林。 （4）对绿脓杆菌具有活性的青霉素：代表性的是哌拉西林。 （5）主要作用于G杆菌的青霉素：包括美落西林和替莫西林，对肠杆菌有良好的作用。,2019,-,6,青霉素G的主要适应证,化脓性链球菌感染：由A组溶血链球菌引起的咽炎，蜂窝组织炎，化脓性关节炎，肺炎，产褥热及败血症。以上重症感染，静脉给药120-160万单位，qid； 咽炎的治疗至少10天；化脓性链球菌引起的脑膜炎与心内膜炎应用大剂量1000-2000万单位/天，疗程6-8周。(万古霉素可作为替代疗法) 其它链球菌感染： B组溶血链球菌，肺炎链球菌，草绿色链球菌和粪链球菌引起的呼吸道感染。治疗粪链球菌应联合氨基糖甙类，以提高疗效。 脑膜炎双球菌或其他敏感菌引起的脑膜炎：青霉素G在脑膜炎症透过血脑屏障的作用明显增强，起始应用大剂量1000-2000万单位/天，分4次。 其它感染：梅毒螺旋体等。,2019,-,7,2. 头孢霉素类：从第1代到第3代头孢霉素抗G+球菌活性逐渐减弱而抗G杆菌的活性递增。 （1）1代头孢：口服头孢拉丁（先锋6号），注射头孢唑啉。 特点：对G+包括对青霉素G敏感菌与对青霉素G耐药的产酶金葡的作用优于2代和3代头孢；对金葡产生的-内酰胺酶稳定性大于2代和3代头孢；对阴性杆菌产生的-内酰胺酶稳定性差，抗阴性杆菌弱；对绿脓和厌氧无效；肾毒性。 （2）2代头孢：注射用头孢呋辛；口服有头孢克洛（希刻劳），头孢呋辛酯。 特点：提高了对阴性杆菌产生的-内酰胺酶稳定性；抗阴性杆菌作用增强；对阳性球菌包括产酶耐药的金葡仍有抗菌活性，作用比三代强；对厌氧菌有一定作用；对绿脓杆菌无效；肾毒性较一代小。,2019,-,8,（3）3代头孢霉素：临床常用头孢噻肟，头孢曲松，头孢他定，头孢哌酮等 特点：对阴性杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定性；强大的抗阴性杆菌的作用；抗菌普扩大，对绿脓杆菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用；对G+作用较1代和2代头孢霉素弱；体内分布广，多数品种组织通透性好。 抗绿脓杆菌的作用： 头孢他定头孢哌酮其它3代头孢霉素,2019,-,9,（4）新型-内酰胺类： 碳青霉烯类：亚胺培南/西司他丁 抗菌谱：金黄葡，肺炎链球菌，化脓性链球菌，肠球菌，厌氧球菌，难辨梭状芽孢杆菌及其他G-菌；对嗜麦芽黄单孢菌无效。 适用于严重G(-)菌感染，混合感染，耐药菌感染 中枢神经系统毒性、肾毒性 单环类：氨曲南 特点：抗需氧阴性杆菌窄谱抗生素。 -内酰胺酶抑制剂：克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦 特点：本身无或很微弱的抗菌活性，联合制剂增强抗菌作用并扩大抗菌谱。 头孢霉素和-内酰胺酶抑制剂联合制剂：克拉维酸/替卡西林，克拉维酸/氨苄西林，舒巴坦/氨苄西林，舒巴坦/头孢哌酮，他唑巴坦/哌拉西林,2019,-,10,3. 大环内酯类：具有12-16碳内酯环共同化学结构的抗菌素。 常用代表药物：红霉素，麦迪霉素，螺旋霉素等；红霉素的衍生物包括罗红霉素，阿奇霉素，氧甲红霉素（克拉霉素）。 特点：属抑菌剂，窄谱，作用于需氧G+球菌及阴性球菌，某些厌氧菌及军团菌，支原体，衣原体等。 耐药菌株明显增加。,2019,-,11,林可霉素：仅适用于厌氧菌和G+球菌引起的感染。 万古霉素：稳可信 对革兰阳性菌，包括MRSA,MRSE,肠球菌、耐药肺炎链球菌均具有强大活性 应用40年，未发现耐药 主要用于MRSA/MRSE,肠球菌 严重G(+)感染,2019,-,12,什么是MRSA，MRSE，MSSA?,MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MSSA： Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus 对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,*资料来源：实用抗菌药物学，第二版，1998,*耐甲氧西林葡萄球菌的含义： 对所有b-内酰胺类(青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类)抗生素耐药 对绝大多数的大环内酯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类也耐药,2019,-,13,NCCLS药敏指南,“金黄色葡萄球菌或所有凝固酶阴性葡萄球菌 如对苯唑西林(或甲氧西林)耐药，则对青霉素类、 头孢菌素类、碳青霉烯类和含酶抑制剂的复方制剂 均应报告耐药，而不考虑其体外药敏结果”。,2019,-,14,4. 氟喹诺酮类：第3代含氟原子，抗菌活性明显增强。 常用药物：氧氟沙星和环丙沙星 第4代氟喹诺酮：左氟沙星和司氟沙星。 特点：抗G-球菌 不可用于儿童 耐药性上升,2019,-,15,磺胺药：常与甲氧苄啶（TMP）合用，是卡氏肺囊虫肺炎的首选药物。 甲硝唑：对原虫包括滴虫，阿米巴赫大多数专性厌氧菌有强大的杀灭作用，主要用于吸入性肺炎，肺脓肿和脓胸的首选药物。,2019,-,16,合理使用抗生素的临床药理概念与基本原则,全面了解患者，治病原和抗生素三者的相互关系。 正确的诊断 致病原与抗生素的相互关系。 致病原与机体的关系。 机体与抗生素的关系，选出最适宜的药物。 感染疾病发生的规律及细菌的耐药性。,2019,-,17,抗生素使用中存在的问题,不熟悉细菌对抗生素存在固有耐药性和获得耐药性的动态，不能根据细菌对抗生素敏感度变迁来选择抗生素：克雷白杆菌肺炎对氨苄西林耐药是细菌固有的特性。 不了解抗生素的发展动态，针对性不强：氯唑西林耐青霉素酶，不易被金黄葡产生的内酰胺酶破坏，轻度的抑酶作用，比苯唑西林好；对阴性杆菌，头孢霉素代数越高越好。 未能很好掌握感染性疾病发生发展的规律：烧伤病人早期感染的绿脓杆菌为敏感菌，而晚期为耐药菌。 给药途径： 内酰胺类抗生素为繁殖期杀菌药应间歇给药；不注意给药浓度。,2019,-,18,合理使用抗生素的方法,分析致病菌并根据敏感度给药：社区获得性呼吸道急性与慢性感染急性发作，致病菌大多为G+球菌。 长期使用抗生素或免疫抑制的住院患者继发的肺部感染，多为耐药的G-杆菌、耐药金葡或多重耐药的表皮葡（MRSA、MRSE)。 分析感染疾患的发展规律及其基础病的关系选药。 熟悉抗生素的抗菌作用与药理特点。,2019,-,19,社区获得性肺炎抗生素的使用,社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）的病原学诊断 痰细菌学检查标本 合格的痰标本： 鳞状上皮细胞25个/低倍视野;或二者比例1:2.5。 合格的痰标本接种于血琼脂平板和巧克力平板两种培养基。,2019,-,20,CAP的初始经验性抗菌治疗建议： 1.青壮年，无基础疾患的病人： 常见的病原体：肺炎链球菌，肺炎支原体，肺炎衣原体，流感嗜血杆菌等 抗生素的选择：大环内酯类，青霉素，复方磺胺，第1代头孢霉素，新喹诺酮类。,2019,-,21,2.老年人或有基础疾病： 病原体：肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，需氧G-杆菌，金黄葡，卡它莫拉菌等。 抗生素的选择：第2代头孢霉素，内酰胺类/内酰胺抑制剂，或联合大环内酯类，新喹诺酮类。,2019,-,22,3.需要住院患者： 病原体：肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，复合菌（包括厌氧菌），需氧G-杆菌，金黄葡，肺炎衣原体，肺炎支原体，RSV等。 抗生素使用：第2代头孢霉素单用或联合大环内酯类；头孢噻肟或头孢曲松单用或联合大环内酯类；新喹诺酮类或大环内酯类；青霉素或第1代头孢菌素，联合喹诺酮类或氨基糖甙类。,2019,-,23,4.重症患者： 常见病原体：肺炎链球菌，需氧G-杆菌，嗜肺军团菌，肺炎支原体，流感嗜血杆菌，RSV. 抗生素选择：大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松；具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素/内酰胺酶抑制剂或头孢霉素类，或前二者联合大环内酯类；碳青霉烯类；青霉素过敏者选用新喹诺酮联合氨基糖甙类。,2019,-,24,医院获得性肺炎（HAP）的 抗生素的使用,1.轻，中症HAP： 常见病原体：肠杆菌科细菌，流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，MSSA。 抗生素的选择：第2，3代头孢霉素（不必包括抗单胞菌活性者），内酰胺/内酰胺酶抑制剂；青霉素过敏者选氟喹诺酮或克林霉素联合氨曲南。,2019,-,25,2. 重症患者： 常见病原体：铜绿假单胞菌，MRSA，不动杆菌，肠科菌属，厌氧菌。 抗生素选择：喹诺酮类或氨基糖甙类联合以下药物（1）抗铜绿假单胞菌内酰胺类如头孢他啶，头孢哌酮，哌拉西林，替卡西林；（2）广谱内酰胺类/内酰胺酶抑制剂；（3）必要时联合万古霉素（MRSA)； （4）碳青霉烯类；（5）当估计感染时应选用有效的抗真菌药。,2019,-,26,肺部感染的经验性用药（一）,2019,-,27,肺部感染的经验性用药（二）,2019,-,28,头孢克洛（希刻劳）为介于1代和2代的头孢菌素，其抗菌谱与2代较为接近，对临床常见G-菌的作用比1代口服头孢霉素强，对G+的作用比1代强，将之列为2代头孢菌素。,2019,-,29,希克劳独特的结构特点,2019,-,30,与细菌细胞壁的一种或多种青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细菌细胞壁的合成，从而杀灭细菌。,希刻劳的作用机制,2019,-,31,希刻劳药代动力学参数,0,5,10,15,0,1,2,3,4,5,6,500mg,250mg,小时,血浆浓度(mg/L),半衰期： 0.6-0.9hr(正常肾功能) 2.3-2.8hr(肾衰) 口服 250mg，500mg 血清峰浓度： 7-13mg/L； 达峰时间： 30-60min 吸收率： 95% 蛋白结合率： 20-25% 排泄方式： 60-85%药物以原形经肾脏排泄。,2019,-,32,希刻劳抗菌谱,革兰氏阳性需氧菌,革兰氏阴性需氧菌,厌氧菌,葡萄球菌,流感嗜血杆菌,拟杆菌属,(凝固酶阳性,(包含产,b,-内酰胺酶，且,(脆弱拟杆菌除外),凝固酶阴性,对氨苄西林耐药的菌株),产青霉素酶菌株),肺炎链球菌,化脓性链球菌,卡他莫拉氏菌,黑色消化球菌,克雷白杆菌属,消化链球菌属,大肠杆菌,痤疮丙酸杆菌,淋病奈瑟菌,奇异变形杆菌,柠檬酸菌属,2019,-,33,希刻劳抗菌作用,流感嗜血杆菌(不产b-内酰胺酶菌株) 2 流感嗜血杆菌(产b-内酰胺酶菌株) 4 肺炎链球菌 2 卡他莫拉氏菌(产b-内酰胺酶菌株) 2 卡他莫拉氏菌(不产b-内酰胺酶菌株) 0.5 化脓性链球菌 0.5 金黄色葡萄球菌 1.6 克雷伯杆菌 8 大肠杆菌 8 变形杆菌 4,细菌种类,MIC90(mg/ml),1. Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34:2075-2080 2. Eur J Clin Microbio (Infect Dis). 1990; 9: 685-691 3. Cefaclor: Into the next decade. Royal Society of Medicine Services International Congress and Symposium 1992,2019,-,34,流感嗜血杆菌 副流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 金葡菌 大肠杆菌 酶(-) 酶(+) 酶(-) 酶(+) (MSSA) 敏感率 92 90.2 98.2 90.6 99.5 96.5 85.3 耐药率 2.3 4.5 0.7 3.1 0 1.0 8.1,98年全球十个国家（不包括中国）6种常见致病菌对希刻劳的敏感性监测结果表明，经过多年临床应用后，希刻劳对流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌仍然保持了良好的抗菌活性。敏感率均在90%以上（包括产酶菌株）。,希刻劳体外抗菌活性,2019,-,35,希刻劳在血液及组织中浓度,部位 浓度(mg/ml) 血清峰浓度： 713 中耳渗出液： 9.1 上呼吸道腺体组织： 7.5 上颌窦组织： 6.0 支气管粘液： 4.4,1、Data on file. Lilly Research Lab 2、Scand Infect Dis, 1983; Suppl 39:48-52,2019,-,36,上呼吸道感染 下呼吸道感染 皮肤及皮肤软组织感染 鼻窦炎 中耳炎 泌尿道感染,希刻劳适应症,2019,-,37,治疗上呼吸道感染,希刻劳在腺体组织中浓度高达7.5mg/ml。,希刻劳治疗咽炎/扁桃体炎临床有效率达97%,常见致病菌 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 卡他莫拉菌,3040%,2035%,525%,515%,Date on file, Lilly Research Laboratories Esposito S, et al. Clin Ther, 1998; 20(1): 7279,2019,-,38,治疗急性支气管炎,希刻劳在支气管粘液中浓度高达4.4mg/ml。,1. Cazzola, J. Chemother. 1991; 3:245-249 2. Infect Dis Clin Pract 1994; 3(4): 270-276,希刻劳治疗急性支气管炎临床有效率达92%,常见致病菌 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄球菌 卡他莫拉菌 其他,34%,6%,17%,24%,19%,2019,-,39,1. Adapted from Antimicrob, Agents Chemother, 14: 454 1978. 2. Data on file, Lilly Research Laboratories,皮肤及皮肤软组织感染,可达较高血中浓度,10 5 0,0 0.5 1 2 4 6,血浆浓度,希刻劳单剂口服(空腹)后平均血浆浓度,小时,250mg,9.8%,7.7%,68.3%,14.2%,多重菌感染,化脓性链球菌,金黄色葡萄球菌,其他,常见致病菌,希刻劳治疗创伤和皮肤及软组织感染的临床有效率高达 98%,2019,-,40,吸烟-流感嗜血杆菌-AECB(COPD),尼古丁刺激流感嗜血杆菌生长,J Clin Pathol 1979; 32: 728-731,粘液腺过度分泌 纤毛运动功能障碍 增加上皮的渗透性 即刻超敏反应(IgE增高) 增加感染的机会,吸烟导致气道功能病变,2019,-,41,流感嗜血杆菌对呼吸道的损伤,流感嗜血杆菌 可直接破坏带纤毛的上皮细胞 产生纤毛毒素 产生组胺 组胺： 使支气管平滑肌痉挛 粘液分泌增加 增加上皮渗透性,1. Thorax. 1985,40:125-131 2. JAOA. 1992; 92:897-905 3. Contemp Intern Med. Nov. 1993; 5: 8-16,纤毛细胞 脓性粘液释出覆盖纤毛细胞,纤毛细胞腐化及脱落,杯状细胞,感染反应,2019,-,42,慢性呼吸道感染的机制,宿主防御系统缺陷或免疫功能降低 细菌直接损害 繁殖侵袭 毒素破坏粘液纤毛清除系统（MCC） 刺激宿主细胞免疫反应 刺激免疫反应，释放大量细胞因子 IL-1、TNF、IL-6、IL-8、G-CSF 中性粒细胞和巨噬细胞趋化 恶性循环 细菌损伤易感细菌寄殖炎症趋化细胞因子加重组织损伤迁延不愈或反复发作,2019,-,43,慢性支气管炎的恶性循环,Adapted from Peter Cole, Eur. J Int Med 1992; 3(Suppl 1): 7-12,吸烟、病毒、污染、灰尘及非典型感染是支气管炎的诱发因素,纤毛功能减退,细菌寄殖,气道炎症,弹性蛋白酶释放,肺损伤,85%-95% 流感嗜血杆菌 肺炎链球菌 卡塔莫拉菌,随呼吸道阻塞加重流感嗜血杆菌分离增多,2019,-,44,希刻劳彻底阻断恶性循环,Infect Dis Clin Pract 1998; 7(2):101-109,希刻劳治疗AECB临床有效率达92%,2019,-,45,头孢克洛的免疫增强作用,其他产品,希刻劳,人体正常防御能力,2019,-,46,头孢克洛的免疫调节作用,头孢烯基团作用 刺激PMN髓过氧化酶活性 减少LTB4的产生，从而减少氧基团和组胺形 成，降低炎症反应和损伤 恢复免疫低下者吞噬细胞的趋化作用和氧化能力,P. Periti et al. Immunopharmacology of Oral Betalactams. J Chemother 1998；10(2):91-96.,2019,-,47,生长培养基（MH）+抗生素和人PMN白细胞 对大肠埃希菌杀菌浓度的影响,LC 401 LC 407 LC 401 LC 407 LC 401 LC 407 不加PMNs 4.00 2.00 8.00 2.00 0.25 0.50 加PMNs 0.50 0.50 16.00 2.00 0.50 0.50 MBC降低到 1/8 1/4 0/0 0/0 0/0 0/0,头孢克洛,阿莫西林-克拉维酸,头孢克肟,MBC mg/l,培养基,Perti P. Journal of Chemotherapy 1998;10(2):91-96,2019,-,48,生长培养基（MH）+抗生素和人PMN白细胞 对卡他莫拉菌杀菌浓度的影响,LC 7007 LC 7009 LC 7007 LC 7009 LC 7007 LC 7009 不加PMNs 1.00 2.00 0.50 0.25 0.50 0.25 加PMNs 0.25 0.125 0.50 0.25 0.50 0.50 MBC降低到 1/4 1/16 0/0 0/0 0/0 0/0,头孢克洛,阿莫西林-克拉维酸,头孢克肟,MBC mg/l,培养基,Perti P. Journal of Chemotherapy 1998;10(2):91-96,2019,-,49,体外离体PMN中性粒细胞的髓过氧化物酶活性,健康成年志愿者单剂口服头孢克洛或氨苄西林500mg,头孢克洛,氨苄西林,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,60,120,180,Periti P. J Chemother. 1997;9 (Suppl 4):1-23,2019,-,50,希克劳的免疫调节作用,希克劳对增加机体的特异和非特异性免疫应答。 希克劳增加中性粒细胞，巨嗜细胞吞噬细菌的活性。 希克劳能够增加单核细胞核和T淋巴细胞间的协调作用。 希克劳能够改善感染导致的机体免疫调节的紊乱。 希克劳改善机体的炎症状态，过敏或自身防御机制。 Dabrowski MP，et al. J Chemother. 2001 Dec;13(6):615-20.,2019,-,51,希刻劳免疫作用的临床效