课件：儿科抗感染的经验治疗及其反思.ppt

儿科抗感染的经验治疗及其反思,武汉市儿童医院 董宗祈,2019,-,1,抗感染即抗病毒、细菌、支原体、衣原体和真菌 抗感染的经验治疗前要考虑的问题 医生用药如用兵要有预案心中有数,患病的臆断,可能的微生物,药物的选择,药物剂量与疗程,病人经济状况,2019,-,2,临床感染的多米诺骨牌现象,2019,-,3,病毒感染,2019,-,4,肺炎链球菌,病毒感染,2019,-,5,大肠杆菌 ESBLs+,肺炎链球菌,病毒感染,2019,-,6,念珠菌,大肠杆菌 ESBLs+,肺炎链球菌,病毒感染,2019,-,7,曲霉菌,念珠菌,大肠杆菌 ESBLs+,肺炎链球菌,病毒感染,2019,-,8,“螳螂捕蝉，黄雀在后”,2019,-,9,一、儿科常见病毒感染的治疗,2019,-,10,患病早期，婴幼儿单纯病毒感染占CAP病原的1435，随年龄的增长而下降，发达国家病毒感染多见，发展中国家细菌感染多见。病毒感染要警惕新病毒或病毒变异株 现状：缺少快速诊断 治疗药物充足 治疗多不及时 错治时有发生,2019,-,11,儿科常见病毒感染的患病率与检出率 病 毒 患病率 检出率 鼻病毒（RNA病毒） 26.3% 38.1% 副流感病毒（RNA病毒） 18.0% 26.0% 流感病毒甲（RNA病毒） 14.5% 15.8% 流感病毒乙（RNA病毒） 9.1% 8.8% 呼吸道合胞病毒（RNA病毒) 7.3% 4.1% 腺病毒（DNA病毒） 10.7% 6.9% CMV（DNA病毒） 5.6% 5.6% EBV（DNA病毒） 3.5% 3.5%,2019,-,12,30年来发现的新病毒及变异株,1、1973 轮状病毒 引起世界性婴儿腹泻 2、1975 微小病毒 慢性溶血性贫血 3、1977 Ebola 病毒 Ebola 出血热 4、1977 Hantaan病毒 肾型出血热综合症 5、1980 HTLV-1 T细胞淋巴瘤-白血病 6、1982 HTLV-II 毛细胞性白血病 7、1983 HIV 艾滋病 8、1988 HHV-6 玫瑰疹 9、1988 HEV 肠道传播的肝炎,2019,-,13,10、1989 HCV 肝炎 11、1991 Guanarito virus 委内瑞拉出血热 12、1993 Sin Nombre virus 成人呼吸道症候群 13、1993 Hantaan病毒 肺型综合征 14、1994 Sabia virus 巴西出血热 15、1995 HHV-8 Kaposi 肉瘤 16、1997 禽流感病毒H5N1 香港流感 17、1997 Menangle病毒 猪畸胎、人？ 18、1999 SEN病毒 与肝炎相关 19、2001 Meta肺病毒 呼吸道感染 20、2003 SARS病毒 非典性肺炎,2019,-,14,流感病毒的变异,病毒名称 首发时间 首发地点 西班牙流感或猪型(H1N1)流感 1918.3 美国堪萨斯洲 甲2(H2N2)亚型或亚洲流感 1957.2 中国贵州 甲3(H3N2)亚型或香港流感 1968.7 中国香港 猪型(H1N1)流感 1976.5 美国新泽西洲 新甲1(H1N1)流感或俄罗斯流感 1977.5 中国辽宁 H1N2亚型 1988.12 中国黑龙江 H5N1禽流感 1997.5 中国香港 H9N2禽流感 1998.7 中国广东 H3N2亚型流感 19882002 中国 7/10 H7N7、H5N1禽流感 2004.2 美国、越南,2019,-,15,禽流感,H5N1 可有可无症状，起病急，发热较高，持续 H9N2 17天，可有恶心、呕吐、腹泻，流涕， H7N7 咳嗽，头痛，肌痛，ARDS，败血症，肺 H7N2 出血，休克等 H7N3 诊断方法：M1蛋白抗原 H亚型抗原 RT-PCR亚型特异性H抗原基因 病毒分离 血清学：抗体4倍以上升高或IgM+,2019,-,16,抗病毒药物,抑制病毒复制过程中所需要的酶 抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（抗RNA）病毒唑 抗病毒DNA多聚酶（抗疱疹病毒）阿昔洛韦、更昔洛韦 类 抗神经氨酸酶（甲乙型流感）奥司他韦（达菲） 核糖核酸还原酶-M2 （甲型流感） 金刚烷胺、金刚乙胺 唾液酸酶（甲乙型流感） BCX1812 解旋酶（抗疱疹病毒） BAY 57-1293；BILS197 BS 引物酶（抗疱疹病毒） BAY 57-1293；BILS197 BS HIV逆转录酶（抗艾滋病）拉米夫定 、齐多夫定等 HIV蛋白酶（抗艾滋病） 沙奎那韦、茚地那韦等 增加细胞抗病毒蛋白合成a2b干扰素,2019,-,17,抗病毒新药的作用机理,DNA多聚酶,螺旋霉、引物酶,2019,-,18,儿科感染的治疗 、流 感 的 预 防 和 治 疗 甲型流感用金刚烷胺或金刚乙胺 甲、乙型流感用奥司他韦(达菲)、责纳米韦、帕拉米韦 丙型流感无需用药 金刚烷胺，2.5mg/kg，34h达峰，血药浓度0.30.4mg/L，t1/2=1217h，Bid 金刚乙胺，抗病毒活性比金刚烷胺强24倍，血药浓度0.150.2mg/L，t1/2=30h，Qd,2019,-,19,奥司他韦(达菲)：口服吸收快，生物利用度达80，成人剂量75mg，bid，疗程5天，能缩短病程1.5天。副反应有恶心、呕吐，但少见 责纳米韦：需吸入给药，吸入后6小时痰中平均浓度1000ng/ml。血浆浓度低，t1/2=35小时。起病后36小时内使用，10mg，bid，共5天，与对照组比较，病情轻，病程缩短1.25天。副作用少，未发现耐药株 帕拉米韦：二期临床刚做完，正在做三期临床实验,2019,-,20,、RSV感染的治疗,病毒唑（利巴韦林、三氮唑核苷）：是唯一有效的抗RSV药物。以20mg/ml雾化间断吸入，12h.d，疗程37天，可缓解症状 病毒唑 3mgkg，iv，11.5h达峰，血药浓度12mgL，t1/2=20h，不能透过血脑屏障 RSVIGIV：2g/kg.d，有预防作用 人源RSV单克隆抗体（Palivizumab）：能中和病毒表面F 糖蛋白，阻止病毒融入细胞，15mg/kg.d，有预防作用,2019,-,21,、水痘、带状疱疹(VZV)、单纯疱疹病毒(HSV)感染的治疗,阿昔洛韦：在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变成三磷酸型而活化，竟争性抑制病毒DNA多聚酶。抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍，在感染细胞内的浓度比正常细胞内高40100倍。口服利用率1530，血药浓度0.30.9mg/L，t1/2=2.9h(1.56.3h）。静脉用药5mg/kg，血药浓度28.28ug/L。预防，口服40mg/kg.d，分4次5d；治疗水痘，口服80mg/kg.d，800mg，分4次5d；治疗HSV脑炎、单纯疱疹、带状疱疹，静滴30mg/kg.d，分3次1021d 更昔洛韦： 10mg/kg，1天1次710天,2019,-,22,、CMV病毒感染的治疗,更昔洛韦： 、口服吸收率（生物利用度）平均只有6，所以需静脉用药 、对病毒DNA聚合酶的亲合力高于正常细胞15，因此疗效高、毒副作用小。直接掺入病毒DNA，终止病毒DNA链的延长 、活化的GCV在感染细胞内的浓度比阿昔洛韦高10倍，并能在细胞内持续存在数天 、t1/234小时，在细胞内20h，几乎不在体内代谢，90从小便排出，肾损害者应减量 、治疗CMV方案：诱导治疗为5mg/kg，q12h2周；维持治疗为10mg/kg，1周3次3个月,2019,-,23,、EB病毒感染的治疗,EB病毒感染性疾病（恶性肿瘤除外） 传染性单核细胞增多症 连锁淋巴细胞增生综合征 病毒相关的嗜血细胞综合征 慢性活动性EB病毒感染 口腔毛状粘膜白斑病 更昔洛韦治疗传染性单核细胞增多症，有很好的效果，3天即可退热。10mg/kg.d，710天1疗程,2019,-,24,、乙型肝炎的治疗,拉米呋啶（加用免疫调节剂）：抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶，直接掺入病毒DNA，终止病毒DNA链的延长。口服吸收快，0.51.5小时达峰浓度，生物利用度为8085，t1/2=57小时，约70以原型从尿中排出。儿童剂量为3mg/kg，成人剂量为100mg，qd1年。如果无效或肝功失代偿或6个月以上病情复发等均应停药。新加坡已禁用拉米夫定，因为它可引起HBV变异即YMDD变异 治疗性乙肝疫苗的应用,2019,-,25,乙肝的鸡尾酒疗法,第一方案：拉米夫定a干扰素 第二方案：拉米夫定阿地福韦（adefovir，1995) 拉米夫定恩替卡韦(Abacavir,1998) 第三方案：拉米夫定a1胸腺肽 a干扰素 a1胸腺肽 拉米夫定 a干扰素 乙肝免疫球蛋白乙肝疫苗 第四方案：拉米夫定与a干扰素交替使用，先用拉米夫定58 个 月后停用，后用a干扰素12个月后停用，继用a干扰素 两药合用可抑制变异(2003.11.27.),2019,-,26,、丙型肝炎的治疗,重组a-2b干扰素病毒唑胶囊Rebetron，已获美国FDA许可用于治疗慢性丙型肝炎，现已在90多个国家广泛使用。已被列入我国基本用药目录,2019,-,27, 病 毒 性 出 血 热,在病毒病中，还有死亡率很高的流行性出血热席卷我国24个省市、自治区；肺型流行性出血热在美国的流行，引起美国政府的极大重视 1976年在非洲扎伊尔埃博拉（Ebola）病毒流行，600多人感染发病，400多人死亡；在这种病毒销声灭迹之后近20年，又发生了一次流行，共有315人发病，244人死亡，病死率高达77%。现在可能已波及亚洲 Hantaan病毒、委内瑞拉出血热、巴西出血热、埃博拉 、马尔堡病毒性出血热，登革热等，在反生物恐怖中还具有重要性 治疗用病毒唑静滴,2019,-,28, 病 毒 病 性 心 肌 炎,病毒性心肌炎： C病毒AB两组，A组24型，B组6型 ECHO11,13,25,31型 腺病毒3，5，7型 灰髓炎病毒2型 流感病毒可致人速死 单疱1，2型，水痘，带，CMV,EB 治疗：病毒唑 阿昔洛韦、更昔洛韦,2019,-,29, 病 毒 性 脑 炎,全球大约有100余种病毒可致脑炎、脑膜炎和脑膜脑炎 虫媒病毒、庖疹病毒、肠道病毒（EV71型）、副黏病毒、风疹病毒、弹状病毒、腺病毒、逆转录病毒、沙粒病毒、EB病毒等 治疗： 如果考虑为DNA病毒，可使用阿昔洛韦、更昔洛韦 如果考虑为RNA病毒，可使用IFN-a和IVIG，因为病毒唑不能透过脑膜,2019,-,30,疱疹病毒的难治性与剂量相关,HSV-I潜伏于三叉神经节和颈上神经节 HSV-II潜伏在骶尾神经节 男性平均复发12次/年，女性7次/年 阿昔洛韦治疗的保护率（不复发） 每日服药200mg，一年内的保护率仅为28.6% 每日服药400mg，一年内的保护率可上升至92.9% 每日服药600mg，一年内的保护率可上升至100%,2019,-,31,EBV的难治性与机体对感染的反应有关 细胞毒T细胞反应 EBV感染的B细胞在体内受到细胞毒T细胞（反应）的控制： 复制性感染时，受感染的B细胞表面带有大量的病毒抗原，被细胞毒T细胞识别、杀伤，感染呈自限性经过（传单） 潜伏性感染时，受染上皮细胞、B细胞表面病毒抗原表达很少，不足以激活T细胞，感染呈持续状态 其它防御机制 中和抗体的产生, 细胞因子诸如干扰素，自然杀伤细胞和抗体依赖的、细胞介导的细胞毒性,2019,-,32,乙型肝炎的难治性,免疫耐受期 肝功能正常 大三阳阳性 免疫清除期 转氨酶升高 两对半阴性 病毒残留整合期 转氨酶升高 大小三阳阳性 免疫耐受期最难治，因为免疫细胞处于“睡眠” 状态。治疗必须包括抗病毒药物、免疫调节剂、 治疗性疫苗三结合。,2019,-,33,小 结,一、儿科目前治疗常见病所使用的抗病毒药物很有限：如金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦(达菲)、三氮唑核苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、拉米呋啶、重组a-2b干扰素等 二、中药静脉滴注以慎重为好（皂甙、过敏、微粒、细胞毒），荣康新鱼腥草素钠注射液、风舒（肿节风注射液）说明书上并无抗病毒字样 三、病毒病难治的原因各不相同，具体情况具体分析,2019,-,34,二、普通细菌感染的治疗,诊断多凭经验 泛用抗生素多 偶尔不辨方向 常常贻害自己,2019,-,35,抗菌药物经验治疗的目的,针对病原菌,选用抗生素、确定剂量和疗程,达到控制感染的目的,防止不良反应的发生,支持和免疫治疗,2019,-,36,先经验治疗 ，后病原学治疗,几乎所有的病人都要经历一个 经验治疗的阶段 病原学治疗阶段 经验治疗是医生智慧的结晶和积累 因而是不可代替的、可贵的 全自动血培养仪细菌阳性报警时间在48h内 在2250份标本中出现阳性报警111株，G+杆菌需90.72h，葡萄菌需50.6h，其它细菌P95均在48h内一旦细菌病原明确即应进行病原治疗，这是合理使用抗菌药物的最好依据 血培养阳性的108例中，16.67%因真菌而停用抗生素；63.89%更改抗生素；19.44%继用原抗生素。证明Bact/Alert-30全自动血培养仪结果快速、可靠，如果6072h未出现阳性报警，应排除败血症。,2019,-,37,根据病原菌的有关资料考虑经验治疗 是社区感染还是院内感染？ 是G菌感染还是G菌感染？ 感染的部位？ 是耐药菌株还是敏感菌株感染？ 是单一菌感染还是混合感染？ 有无新细菌感染的可能性？,2019,-,38,社区感染或院内感染,G菌多见于社区、年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 G菌多见于院内、新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、重度感染,2019,-,39,社区感染常见的细菌有,肺炎链球菌 19.6% 流感嗜血杆菌 50.6% 卡他莫拉菌 9.98% 金葡菌MSSA 9.98% -溶血链球菌 9.81%,2019,-,40,2003年150例CAP病原分布,2019,-,41,不同部位的感染情况,咽炎的病原依次为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、-溶血链球菌 扁桃体炎的病原依次为金葡菌MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌 中耳炎的病原依次为金葡菌MSSA 、肺炎链球菌 、流感嗜血杆菌,2019,-,42,2003年66例咽炎的病原分布,2019,-,43,2003年20例扁桃体炎的病原分布,2019,-,44,2003年10例中耳炎的病原分布,2019,-,45,院内感染的情况分析,常见细菌：3849株2004年，G-菌占59.2%，G+菌占40.8% 大肠埃希菌 13.8% 阴沟肠杆菌 8.3% 肺炎克雷伯菌 9.2% 其它克雷白菌 4.6% 铜绿假单胞菌 3.3% 鲍氏不动杆菌 4.2%（部分为全耐药性0409） 混合感染（840，平均26.6）：病毒细菌；细菌真菌；细菌非典型微生物,2019,-,46,不要忘了新发现的细菌感染的可能性,年代 细菌名称 引起的疾病 1977 Legionella Legionnaires病嗜肺 1977 Campylobacter jejun 全球肠道病病原 1981 产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征 1982 E.coli O157:H7 出血性肠炎、尿毒症 1982 Borrelia burgdorferi Lyme病 1983 Helicobacter pylori 胃、十二指肠溃疡 1992 霍乱弧菌O139 霍乱新菌株 1992 Bartonella henselae 猫抓病 8,2019,-,47,2003年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率,2019,-,48,耐青霉素肺炎链球菌耐药率,2019,-,49,耐大环内酯肺炎链球菌耐药率,2019,-,50,阿奇霉素对社区呼吸道感染的耐药率,对肺炎链球菌的耐药率为82.5 对金葡菌的耐药率为57.4 对溶血性链球菌的耐药率为88.3 对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌仍保持高度敏感性,2019,-,51,注意用药方法和效果,用药方法：了解“时间依赖性”抗生素还是“浓度依赖 性”抗生素及其特点 用药效果：注意血清药物浓度是否高于MIC的时间 (TMIC值),2019,-,52,“时间依赖性”抗生素的特点,9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,4MIC,范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑,定义：当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加,特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌,1 2 3 4 5 6 7 h,1MIC,2MIC,3MIC,浓度（ug/ml）,2019,-,53,“浓度依赖性”抗生素的特点,9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,8-10MIC,范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素,定义：当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，可以达到最大的杀菌效应,特点：有较长的抗生素后效应，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性,1 2 3 4 5 6 7 h,2019,-,54,氨基糖苷类为浓度依赖性抗生素 一日给药一次，一日2 3次静点疗效 而且耳、肾毒性也有所减轻 因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关,2019,-,55,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12h,MIC,抗生素血药浓度,血清药物浓度高于MIC的时间(TMIC值),TMIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数, 内酰胺类抗生素的TMIC至少在4050时， 才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性,TMIC值,2019,-,56,Craig,et al,1992,时间（h）,MIC,MAC,0.3MIC,0.1MIC,2 4,浓度（ug/ml）,重视抗生素后效应,“抗生素后效应”（Post Antibiotic Effect, PAE）：是指细菌与抗生素在短暂接触后，当药物被清除以后，细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象,它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据,这一现象早在1946年即被Parker等发现，但到70年代才由McDonald、Vogelman与Craig等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近10年来人们对 PAE进行了深入地研究和探讨,2019,-,57,PAE的理论意义： MIC值的时间PAE的持续时间延长的给药间隔时间。在不影响疗效的情况下，可以减少药物剂量和药物不良反应 注：根据实验组细菌菌落形成单位(cfu)增加一个对数数量级(lg)所需时间(T)与对照组cfu增加1 lg所需时间(C)的差值来表示，则PAE(h)=T-C。而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低MIC的时间(M)，即PAE(h)=T-C-M。,2019,-,58,青霉素类的PAE为1.4h 头孢唑林的PAE为1.2h4.5h 头孢哌酮的PAE为4.6h 头孢曲松的PAE为5h 头孢孟多的PAE为3.9h 卡那霉素的PAE为2.7h 庆大霉素的PAE为3.54.6h 妥布霉素的PAE为2.76.5h,2019,-,59,氟喹酮类抗菌药物的PAE为12h，如果血药浓度为6mgml 时，各药的PAE可持续25h，各药对大肠杆菌的PAE比对金葡菌长 多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE 同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAE PAE的长短与药物浓度呈依赖关系,2019,-,60,药物半衰期,药物PAE,药物MIC,血清药物浓度高于MIC的时间(TMIC值),TMIC值,给药剂量,给药时间,2019,-,61, 不用或慎用容易引起纠纷的药物 氨基糖苷类 氯霉素 小儿耳聋，6岁以下禁用， 6岁以上慎用 四环素 牙齿黄染，儿科不用 氟喹酮类 骨质破坏、肌腱炎和肌腱断裂，儿科慎用 磺胺类药物 小婴儿慎用或不用 万一要用一定要家长签字,2019,-,62,自我约束某些抗生素的应用 大环内酯类易引起耐药，故主要用于支原体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、L型细菌的感染 阿奇霉素不要单独用于治疗支原体、衣原体感染 林可霉素或克林霉素主要用于厌氧菌和骨髓感染 万古霉素和替可拉宁，只用于MRSA、MRSE 利福霉素类的利福平和利福定，只用于结核菌感染和MRSA,2019,-,63, 提倡将口服抗生素用于一线轻症病例 尽量避免治疗创伤，与国际接轨 目前上市的有10数种，常用的有：羟氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢克罗（希刻劳）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、头孢地尼等 新开发的口服抗生素： 增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株 增强了对-内酰胺酶的稳定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,2019,-,64, 尽量作到规范治疗（避免复发）,如：幽门螺杆菌感染 力迈先力欣奇甲硝唑，疗程1个月（未用奥美拉唑、法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？） 结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等） 34 种药2月，2种药4月或更长 金葡菌感染（MRSA、MSSA） 疗程不短于4周,2019,-,65, 凭经验使用抗生素,对轻症病人，采用窄谱、升阶梯治疗 对重症病人，采用广谱、广覆盖、降阶梯治疗 如无必要尽量不用激素 只有这样才能达到最大杀菌（抑菌）效应，并尽量减少毒副反应和二重感染（真菌）,2019,-,66, 凭经验联用抗生素,经验告诉我们下列情况可以联合用药 病因不明的严重感染 单一抗生素不能控制的混合感染 针对耐药菌株或为避免产生耐药菌株者 联合用药使毒性较大的药物得以减量者,2019,-,67, 注意细菌耐药问题（是人类与自然斗争永恒的课题）,60年代出现链球菌 和萄球菌耐药,70年代革兰阴性菌 绿浓杆菌耐药,80年代革兰阳性菌耐药,革兰阴性菌中 ESBLs问题,肠球菌、葡萄球菌 耐万古霉素的问题,其他菌耐药问题,细菌耐药的历史,90年代后面临 的三大问题,耐甲氧西林金葡萄、 肠球菌和耐甲氧西林 肺炎链球菌的增加,2019,-,68,抗生素耐药菌增多的原因,医生：无明显指征用药；预防性用药；大剂量使用广谱抗生素；疗程过长；多种联用；频繁更换品种；局部用药过多等 家属：抗生素“越新越好”，“越贵越好”，“越高级越好”，“久病成良医”，否则就扯皮 动植物：滥用抗生素，我国一年生产600700吨喹诺酮类抗生素，其中一半以上用于养殖业,2019,-,69,细菌对抗生素耐药的类别,固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药性 如：肠道阴性杆菌对青霉素 链球菌属对庆大霉素 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类 克雷白肺炎杆菌对氨苄青霉素 获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药性,2019,-,70,细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变抗生素结构使其灭活 细菌能阻止抗生素进入细菌或将其快速泵出，降低抗生素在菌体内的积聚改变外膜通透性，减少抗生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流 药物作用的细菌靶位发生改变，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能 细菌产生了新的靶蛋白 （分述如下）,细菌对抗生素耐药的机理,2019,-,71,、细菌产生灭活抗生素的酶-内酰胺酶的分类,丝氨酸-内酰胺酶 金属-内酰胺酶 B组-内酰胺酶 （碳青霉烯酶） IMP-1,A组-内酰胺酶 （青霉素、超广谱酶） ESBLs,D组-内酰胺酶 （苯唑西林酶）甲氧西林酶,C组-内酰胺酶 （头孢菌素酶）AmpC,2019,-,72,A组： ESBLs由质粒介导包括 TEM-1、2和SHV-1的变异体等8个亚型等 TEM从一个病人的大肠杆菌中分离到的耐药酶63种 SHV硫化氢抑制剂酶41种 OXA苯唑青霉素水解酶12种 CTX-M=17种 141种 PSE假单胞菌相关酶 主要由肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌属和沙门菌属产生,关于内酰胺酶：迄今为止报道的已超过300种,2019,-,73,ESBLs能使大多数青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环类（安曲南）水解，失去抗菌活性 酶抑制剂可抑制ESBLs 碳青霉烯类抑制ESBLs ESBLs可将耐药质粒可以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌都产生耐药性,2019,-,74,C组：AmpC型酶有两种介导物： 由染色体介导的AmpC型酶由阴沟杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷氏菌等产生 由质粒介导的AmpC型酶由肺炎克雷伯和大肠杆菌产生 AmpC型酶的产生有两种方式： 一种是在诱导剂存在时暂时高水平产生，当诱导剂不存在时，酶的产量随之下降 另一种是染色体基因发生突变，酶便可持续稳定高水平产生,2019,-,75,AmpC型酶能使广谱头孢菌素、广谱青霉素和氨曲南等都失去抗菌活性 AmpC型酶不能被内酰胺酶抑制剂所抑制（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦） 由这种耐药菌引起的感染，病死率很高 AmpC型酶可被第四代头孢菌素抑制,2019,-,76,D组：耐甲氧西林酶由苯唑西林诱导 万古霉素可控制 B组：碳青霉烯酶由碳青霉烯类抗生素诱导 不用 内酰胺类抗生素，改用大环内酯类抗生素,2019,-,77,克拉维酸和舒巴坦对内烯胺酶的抑制作用 遗传学基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉维酸/ 舒巴坦 Richmond and Sykes Ambler Buch - Jacoby 1973 1990 1995 染 色 体 AmpC I 肠杆菌属 绿 染 色 体 B碳青霉烯酶III 变形杆菌 质 粒 A （TEM II 大肠杆菌 质 粒 A （SHV II 克雷伯杆菌 染 色 体 A II 克雷伯杆菌 质 粒 D甲氧西林酶 II 大肠杆菌 质 粒 D甲氧西林酶 II 绿脓杆菌 染 色 体 IV 类杆菌 质 粒 IV 链球菌 ,2019,-,78,非-内酰胺酶： 氯霉素：乙酰转移酶、核苷转移酶 氨基糖苷类：纯化酶、磷酸转移酶、 腺苷转移酶、乙酰转移酶 氟喹酮类：DNA旋转酶A亚基、B亚基 大环内酯类：乙酰转移酶,2019,-,79,、细菌阻止抗生素进入或将其泵出,内酰胺类、氟喹酮类和氨基苷类抗生素通过膜孔蛋白进入G-细菌，而抗亚胺培南、氟喹酮类和氨基苷类的绿脓杆菌，因缺乏特异性D2膜孔蛋白使其不能穿透细菌而具有耐药性 大环类脂类和四环素的机制是通过耗能的转移泵以增加抗生素外流量,2019,-,80,红霉素耐药的肺炎链球菌的编码基因常规检测方法 -mefA（mefE基因编码）基因突变介导膜外泵机制，对大环内酯类耐药，对林可霉素敏感外泵 （在美国占23，在欧洲占13，29.1%） -ermB/A（ermAM 基因编码）两种甲基化酶基因突变介导核糖体甲基化，对大环内酯类和林可和链阳霉素B均耐药核糖体甲基化（在美国占13，在欧洲占23， 70.9%）我国与欧洲类似,肺炎链球菌耐红霉素机制,2019,-,81,、药物作用的靶位发生改变,抗生素干扰细菌胞壁肽聚糖的合成而导致细菌死亡，肠球菌因为胞壁合成酶与内酰胺类抗生素的亲和性低下所以具有先天耐药性。细菌DNA的改变，改变了胞壁合成酶，而致耐药,2019,-,82,、细菌产生了新的靶蛋白,PBPs存在于细菌细胞的质膜中 PBPs按分子量的不同可分为5种(PBP15)，通过变异 每种又有若干亚型，目前已知的有 PBP1A、1B PBP2A、2B、2X PBP3A、3B,2019,-,83,药物与PBPs亲和性下降，产生高度耐药菌株，如 PBP1A、PBP2B、PBP2X的基因排序已经证明13个位点基因变异，造成PBPs结构变化，使内酰胺类抗生素不易与其结合 肺炎链球菌对头孢菌素、青霉素及碳青霉烯类耐药性的产生分别是因为PBP2X及PBP2B的变异所引起 MRSA产生的PBP2A几乎使所有的内酰胺类抗生素都耐药 临床医师在临床工作中无法了解这种变异，只有通过药敏实验了解敏感菌、中度敏感菌和耐药菌 ，MIC90的值可间接反映抗生素与PBPs的亲和性,2019,-,84,绿脓杆菌的耐药机制,外膜通透性下降（OprD缺损） 产生药物灭活酶-内酰胺酶 排出泵的亢进（OprM过度表达） PBPs的变异,2019,-,85,绿脓杆菌的耐药机制,菌体外膜通透性模式图,进不去,外泵,2019,-,86,10.对抗生素耐药菌的对策 -内酰胺酶的结构,丝氨酸-内酰胺酶 金属-内酰胺酶,2019,-,87,-内酰胺酶的分类,丝氨酸-内酰胺酶 金属-内酰胺酶 B组-内酰胺酶 （碳青霉烯酶） IMP-1,A组-内酰胺酶 （青霉素、超广谱酶） ESBLs,D组-内酰胺酶 （苯唑西林酶）甲氧西林酶,C组-内酰胺酶 （头孢菌素酶）AmpC,2019,-,88,、应用酶抑制剂复合抗生素或头霉素类 内酰胺酶抑制剂抑制ESBLs： 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLs Syn2190 、 Ro 48-1220 主要抑制I型AmpC型酶 酶抑制剂都具有内酰胺环，可以与内酰胺酶竞争性结合，但不具有抗菌活性,2019,-,89,应用酶抑制剂复合抗生素或头霉素类,丝氨酸-内酰胺酶ESBLs 头霉素类 克拉维酸 抑制 舒巴坦 ESBLS 他唑巴坦 碳青霉烯类,头霉素类：头孢美唑、头孢替坦 特点：头孢烯母核第7位碳上有甲氧基 对酶稳定，抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似,2019,-,90,舒巴坦/氨苄西林先瑞司安、舒氨西林、优立新、强力安必仙、 舒敌、舒氨新、舒他西林、青坦威 克拉维酸/阿莫西林力百丁、爱美丁、安奇、安灭菌、艾克儿、 奥格门丁、元欣、博美欣 舒巴坦/阿莫西林威奇达 克拉维酸/替卡西林特美丁、泰美丁 舒巴坦/头孢哌酮舒普深、铃兰欣、利君哌舒、先强、可倍、 锋派新、先普 舒巴坦/哌拉西林特灭 舒巴坦/头孢塞肟钠卓立佳 舒巴坦/头孢哌酮冷生舒复、可塞舒,2019,-,91,Syn2190是单环类内酰胺酶抑制剂 对I型酶作用强，是他唑巴坦的220-850倍Syn2190/头孢他定联用，对耐头孢他定的铜绿假单胞菌的体外活性比单用头孢他定强2-16倍 Ro 48-1220为烯基青霉烷砜 对I型酶即（AmpC型酶）的抑制作用强于他巴唑15倍，并有较好的ESBLs抑制作用,2019,-,92,、选用碳青霉烯类抗生素 对ESBL产生菌和AmpC酶产生菌有良好的抗菌作用 第一代有亚胺培南(Imipenem)和帕尼培南(Penipenem)，需与去氢肽酶抑制剂合用 第二代有美罗培南(Meropenem)和百阿培南(Biapenem)，可以单独使用，在儿科应用，美平比泰能好 丁胺卡那不能与美平或泰能合用，因为有拮抗作用 其特点有：,2019,-,93,抗菌谱广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均有抗菌活性，对静止状态的细菌也有杀灭作用 抗菌力强：对大肠杆菌的作用点主要是PBP2，能使细菌很快变成球形而破坏死亡，因而内毒素释放少，对革兰阳性菌的作用点主要是PBP1和PBP2 MIC与MBC接近 对革兰阴性菌有PAE 酶稳定性强：对ESBL 稳定，并有抑制作用 极易诱导真菌感染：如白色链株菌、光滑链株菌、烟曲霉菌等,2019,-,94,、应用第四代头孢菌素 （对AmpC型酶有效）,丝氨酸-内酰胺酶AmpC 头孢吡肟 头孢匹罗,2019,-,95,第四代头孢菌素：头孢吡肟“马斯平”、头孢匹罗，它可以很快地穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，使细菌的胞内药物浓度高。根据分子结构C-7位上侧链的不同，可以将其分为两个亚类 即5氨基2噻唑亚类(头孢吡肟) 和5噻唑2氨基亚类(头孢匹罗) 它们有以下特点： 穿透力强：头孢吡肟具有两性离子，头孢环第4位上带负电荷，第3位上的4价氮上具有一个带正电荷的亚基。它比仅带负电荷的其他头孢菌素，如头孢噻肟和头孢他啶，能更快地穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，使细菌的胞内很快地形成更高的药物浓度,2019,-,96,抗菌活性强：对细菌的PBP3亲和力大，对PBP2有更高的亲和力，因革兰阴性杆菌细胞壁中PBP2较其它PBPs少，PBP2靶位上只要有较少的抗生素分子就能达到饱和，所以抗菌活性强 不易诱导耐药：细菌对三代头孢菌素只需经过一次突变，便可产生的耐药性，而对第四代头孢菌素需要经过多次突变产生耐药。因其不易诱导耐药产生，故在治疗上可维持其敏感性 对AmpC酶有效，对ESBLs疗效不确定，对AmpC酶的亲和力低，能够避免在细菌的胞质内被水解,2019,-,97,可以静注和肌注，肌注比头孢三嗪具有更好的耐受性 头孢吡肟与氨基糖苷类有协同作用 对照研究显示，头孢吡肟与丁胺卡那合用在抗绿脓杆菌时有协同作用,2019,-,98,、应用万古霉素抑制甲氧西林酶,丝氨酸-内酰胺酶甲氧西林酶,万古霉素 利福平 替可拉宁,抑制,2019,-,99,耐万古霉素的MRSA,2002年7月在美国的一位住院患者身上分离出世界上第一株真正耐万古霉素的金葡菌。由此提醒临床医师一定要重视细菌耐药性监测，合理使用抗生素 对耐万古霉素的金葡菌可使用磷霉素、利福平、替可拉宁、夫西地酸纳（立思丁） Bartley J . First case of MRSA identified in Michigen. Infect Cntrol Hosp Epidemiol . 2002,23(8):480 .,2019,-,100,、金属-内酰胺酶的对策,金属-内酰胺酶 由碳氢霉烯类诱导产生 不能再用内酰类抗生素 改用其他抗生素,2019,-,101,、对耐青霉素肺炎链球菌的对策,敏感肺炎链球菌（PSSP)MIC2mg/L，发生率1040 敏感株选用PG、头孢羟氨苄、一二代头孢、大环、林可类 耐药株加大PG剂量、三四代头孢 上述均无疗效为耐甲氧西林肺链，用万古、恶唑烷酮类（linzolid)链阳霉素类（streptogramins）,2019,-,102,肺炎链球菌耐青霉素、红霉素的相关基因,肺炎链球菌(sp)耐青霉素的基因为pbp2B 无突变sp对内酰胺类敏感性依次为3代头孢、2代头孢、青霉素 有突变sp对内酰胺类耐药性依次排序为青霉素、 2代头孢、 3代头孢 突变株均为点突变，可分为A、B、C、D4各类型，A突变率高，A、D突变对青霉素、 2代头孢耐药；B突变仅对青霉素耐药 SP耐红霉素的基因为erm和mef，sp中存在ermA和ermB 2种甲基化酶基因，可致大环、林可、链阳B耐药 mefA基因为主动外排转运体，是阳性菌3种外排耐药机制之一,2019,-,103,让耐药抗生素“休养生息”。循环使用抗生素的概念又重新活跃起来，其依据是恢复调节基因发生突变理论，有人推荐，在经验性治疗严重的全身感染时， 内酰胺类抗生素应循环使用，即先用酶抑制剂复合药，然后停下来换用三或四代头孢菌素，停下来再换用碳青霉烯类抗生素，再回到使用第三或四代头孢菌素，如此依次循环 美国芝加哥一所教学医院，由于医院制定了一套控制抗生素使用的对策，10年来，第三代代头孢菌素一直保持了较高的抗菌活性，延迟了耐药性的发展。本院也制订了一套循环使用抗生素的方法，起到了一定作用,、循环使用抗生素以保持其高抗菌活性,2019,-,104,循环使用抗生素以保持其高抗菌活性,让耐药抗生素“休养生息”恢复调节基因发生突变理论,内酰胺类抗生素应循环使用,停下来,换用,三或四代头孢菌素,碳青霉烯类抗生素,酶抑制剂复合药,2019,-,105,0,1.5,2.0,3.0h,第一折点,第二折点,MIC mg/L,876 543210,、在容许范围内加大剂量，抬高MIC的折点,在容许范围内加大 内酰胺类抗生 素的剂量，这样可 以尽可能地消耗掉 内酰胺酶，以 保证抗生素的作用,2019,-,106,许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了,NCCLS 2000年的版本公布：由于临床实践证明许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎球菌是有效的，将它们对肺炎球菌的折点值升高了 即敏感率升高一个档次,2019,-,107,、联合用药 单一抗生素自然耐药变异率为10-8 联用时的细菌耐药变异率为 10-810-810-16 在10-16 的情况下细菌几乎不出现耐药,2019,-,108,、特别提醒,头孢菌素在CSF中占同期血浓度，头孢呋辛1788，头孢他啶2040，头孢曲松1.59，所有的内酰酶抑制剂复方均未获任何国家有关部门批准用于中枢神经系统感染 头孢菌素类对葡萄球菌产生的青霉素酶具有酶稳定性 氨曲南对G菌无抗菌活性，对病原菌未明的严重感染，必须与抗G菌药联合应用 庆大霉素主要损害前庭神经，有时前庭神经和耳蜗神经损害的症状亦可同时出现，阿米卡星主要损害耳蜗神经，出现听力障碍 对肺炎链球菌具有强大抗菌作用者为莫西沙星、加替沙星 克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦3种酶抑制剂中，以舒巴坦，三唑巴坦覆盖面广,2019,-,109,临床常用的抗耐药菌的对策（小结）,产青霉素酶新青霉素II、邻氯青霉素类、头孢菌素 产超广谱内酰胺酶碳青霉烯类 、酶抑制剂复合型抗生素（克拉维 酸，舒巴坦，三唑巴坦）或 头霉素类抗生素 产AmpC型酶四代头孢菌素、新型酶抑制剂（Syn2190，Ro48-1220） 复合型抗生素 产碳青霉烯金属酶不用内酰胺类抗生素，改用其他抗生素 产耐甲氧西林酶万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素） 产耐万古霉素酶磷霉素、利福平、替可拉宁、夫西地酸纳（立思丁） 产乙酰转移酶改换抗生素类别 嗜麦芽窄食单胞菌-它对内酰胺类、氟喹酮类、氨基糖苷类耐药，对泰能（亚胺培南）天然耐药。治疗首选复方新诺明，早期、足量及联合用药,2019,-,110,虽然目前抗生素面临众多的耐药挑战，但我们不能丧失信心。应该在细菌室的帮助下，合理地有针对性用药，有可能保持优秀抗生素长盛不衰,2019,-,111,三、支原体、衣原体感染的治疗,诊断仅靠抗体 是支衣就治疗 治则必用阿奇 愈否无法清楚,2019,-,112,支原体、衣原体感染,支原体、衣原体感染占小儿肺炎的15%-20% 流行每34年流行一次，年龄越来越小 潜伏期可达23周 表现为咽炎、鼻炎、气管炎、和毛细支气管炎 症状常出现发热、先干咳后呛咳、头痛、畏寒、全身不适、明显疲乏、食欲不振等 受累器官有心、肝、关节、肾、脑膜、血液,2019,-,113,肺炎支原体特点与支原体性肺炎,病原学 生长缓慢，高度多形性，无运动能力的原核细胞型微生物 缺少一般细菌所固有的细胞壁，由三层蛋白质和脂质组成的膜样结构包绕 肺炎 肺炎支原体感染在全球范围内均存在，终年可以发生，没有明显的季节性 儿童和年轻人易于感染 通过飞沫吸入在人和人之间传播,2019,-,114,欧洲的临床研究显示，在CAP住 院患者中非典型 病原菌的发病率 是第2、4、5位,Mark Woodhead, CAP Guidelines-An Lntermational Comparison, Chest 1998; 113:183s-187s,30,支原体在呼吸道感染中的地位 流行病学资料,2019,-,115,肺炎支原体感染的临床表现,肺炎支原体,黏附,宿主肺部上皮细胞,干扰细胞 RNA 以及蛋白质合成,引起广泛性上皮细胞损伤,2019,-,116,支原体的特性,支原体属暗细菌门，柔膜纲，支原体目，支原体科(I、II)，支原体属(I、II) 支原体广泛寄居于自然界，迄今已发现的支原体有60余种 自人体已分离13种，其中8种较常见 目前肯定对人致病的支原体有3种，即肺炎支原体、解脲支原体及人型支原体,2019,-,117,支原体大小接近于病毒 能在无活性细胞的培养基上繁殖，含DNA和RNA 缺乏细胞壁，对抑制蛋白合成的抗生素敏感 支原体在细胞外寄生，很少侵入血液及组织内 紧密地粘附于易感宿主细胞膜的受体上 可逃避粘膜纤毛的清除作用及吞嗜细胞的吞嗜作用 支