课件：急性白血病.ppt

急性白血病,温州医学院附属第一医院 血液科 钱红兰,白血病的发现,Mentith ，男，石匠，1845年2月27日因疲乏、无力及腹部巨大肿块而至英国爱丁堡皇家医院住院，除脾大外，在颈、腹股沟有几个小肿块 1845年10月，Bennett 医生对该患者进行尸体解剖，发现死者的血液有特异性改变，他认为患者血液中有脓样球体，但未发生炎症，而认为患者死于血液中的脓样物质。,白血病的发现,Straide，女，50岁，厨师，1845年3月1日住入德国柏林Charite医院，她是因为体重明显下降，并伴有咳嗽、腹痛及其他不适而住院 Virchow 对该患者进行尸体解剖时发现血液中有一种黄白色带绿色的球体、显微镜下为无色或白色小球体，红血球很少，他否定了“脓”的学说，并指出体内没有局部化脓的证据，不可能有脓进入血液 1847年，提出白血（white blood）这一名称，希腊文称之为白血病（leukemia）,基本概念,白血病（leukemia） 是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病 特点：克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、调亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段 骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积累，浸润其他器官和组织，同时抑制正常造血 临床表现为贫血、出血、感染和浸润,Myeloid maturation,MATURATION,Adapted and modified from U Va website,白血病干细胞,白血病细胞,正常血细胞,白血病的发病机理,leukemic cells group,normal cells group,(正常血细胞群体),(白血病细胞群体),正常造血衰竭,浸润组织和器官,白血病的分类,根据白血病细胞的成熟程度和自然病程可分为急性白血病和慢性白血病 急性白血病细胞分化停滞在较早阶段，以原始细胞和早期幼稚细胞为主，病情发展快，自然病程短 慢性白血病细胞分化停滞在较晚阶段，以成熟幼稚细胞和成熟细胞为主，病情发展慢，自然病程长,发病情况,我国白血病发病率 2.76/10万 恶性肿瘤死亡率，白血病居男性第 6 位，女性第 8 位 在儿童及35岁以下成人中居第 1 位 男女比例 1.81：1,病因,生物：病毒 人类T细胞病毒型（HTLV-）- 成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL） 物理：辐射 日本广岛及长崎原子弹袭击后，白血病发病率比正常人群高 30 倍和 17 倍 化学：苯、药物（乙双吗啉） 遗传 单卵双生，一个发生白血病，另一个发生白血病的几率为1/5 其它血液病 如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤,急性白血病的FAB分类,急性髓系白血病 M0 急性髓细胞白血病微分化型 M1 急性粒细胞白血病未分化型 M2 急性粒细胞白血病部分分化型 M3 急性早幼粒细胞白血病 M4 急性粒-单核细胞白血病 M5 急性单核细胞白血病 M6 红白血病 M7 急性巨核细胞白血病,急性淋巴细胞白血病 L1 以小细胞为主 L2 以大细胞为主 L3 （Burkitt 型） 以大细胞为主，大 小较一致，细胞内 有空泡,M0 急性髓细胞白血病微分化型,原始细胞在光镜下类似L2型细胞，核仁明显，胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞3%；在电镜下MPO+。 免疫表型：CD33+、CD13+ 、CD34+ ;淋巴系抗原通常为(-)，但有时CD7+ 、TdT+,M1 急性粒细胞白血病未分化型,原粒细胞占骨髓非红系细胞的90%以上，至少3%细胞为MPO+,M2 急性粒细胞白血病部分分化型,原粒细胞占骨髓非幼红细胞的30%89%,单核细胞10%。 M2a型即M2型 M2b：特点异常的中性中幼粒细胞为主30%。,M3 急性早幼粒细胞白血病,a 粗颗粒型,b 细颗粒型,M4 急性粒-单核细胞白血病,骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%20%。 M4a：髓系原始细胞为主，原幼单20 M4b：原幼单细胞为主，髓系原始细胞 20 M4c：原始细胞既有髓系，又有单核系特征 M4EO：嗜酸粒细胞530NEC,M4a,M5 急性单核细胞白血病,骨髓非红系细胞中原单核、幼单核及单核细胞80% M5a：原单核细胞80% M5b：原单核细胞80%,M5a,M5b,M6 红白血病,骨髓中幼红细胞50%，非红系细胞中原始细胞30%,M7 急性巨核细胞白血病,骨髓中原始巨核细胞30%，电镜下PPO+ 免疫表型：CD41a+ CD42+ CD61+,L1,原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径12m)为主,L2,原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径12m)为主,L,原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，染色深，胞浆嗜碱性，有明显空泡。,急性白血病的MICM分类,形态学 （morphology） 免疫学（immnology） 细胞遗传学 （cytogenetics） 分子生物学 （molecular biology）,临床表现正常骨髓造血功能受抑制,贫血 感染 出血,贫 血,常为首发表现，进行性加重 症状： 非特异性症状 缺血缺氧性症状 体征：皮肤粘膜苍白 实验室特征：正细胞正色素性,发热,半数的患者以发热起病 特征：可低热，亦可高达3940以上，伴有畏寒、出汗等 机制： 肿瘤热：中低热，一般38.5 继发感染： 部位：感染可发生在各个部位，如口腔炎、牙龈炎、咽峡炎、肺部感染、肛周感染等，严重时可致败血症。 致病菌：为条件致病菌。最常见为革兰阴性杆菌；长期应用抗生素者，可出现真菌感染；可有病毒或原虫感染（CMV PCP）,出血,急性白血病以出血为早期表现者近40% 出血以皮肤粘膜为主，如皮肤淤点、淤斑，鼻衄、牙龈出血； 内脏出血可有尿路出血、阴道出血等 机制： 血小板减少和/或功能障碍 凝血机制异常：并发 DIC 血管壁受侵润,临床表现白血病细胞浸润,肝脾淋巴结肿大 骨骼和关节 骨关节疼痛、胸骨压痛 眼部 绿色瘤 口腔和皮肤 牙龈增生、肿胀 以M4、M5常见 中枢神经系统 ALL常见 睾丸 ALL常见,AML m4 - Gum Hypertrophy,Chloromas,NEJM 1998,实验室检查血象,白细胞增高，也可降低或正常 外周血涂片可见原始细胞和（或）幼稚细胞 贫血 血小板减少 有些患者以血三系减少为主要表现，容易误诊，需引起重视,实验室检查骨髓象,原始细胞占全部骨髓有核细胞20%,常见急性白血病细胞化学鉴别,实验室检查白血病免疫分型,白血病细胞的表面有大量的蛋白抗原，可以用单克隆抗体来识别 这些抗原和抗体系根据分化群（CD）的号码来区别 由于某些抗原表达于特定系列的不同发育阶段的细胞上，因此去识别这些抗原有助于对急性白血病各型和各亚型的诊断和鉴别诊断,染色体的命名、常用符号及意义,人类细胞遗传学的命名原则（ISCN,1985） 核型描述的基本原则是先写出染色体数目，继之写出性染色体组成 “p”低表染色体短臂，“q”代表染色体长臂。符号后的两个数字分别代表涉及的区、带数 常用的术语简介 “t”易位 “del”缺失 “inv”倒位 “der”衍生染色体 “dup”重复 “ i”等臂染色体 “r”环状染色体,染色体和基因改变,染色体异常 受累基因 常见白血病类型 t(8;21)(q22;q22) AML1-ETO M2 t(15;17)(q22;q21) PML1-RAR M3 inv(16)(p13;q22) CBF-MYH11 M4 EO t(8;14)(q24;q32) MYC-IgH L3 t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL CML,ALL,AML,其他检查,血尿酸 DIC系列 脑脊液检查,急性白血病的诊断,临床表现 血象 骨髓象 MICM分型,鉴别诊断,骨髓增生异常综合征 再生障碍性贫血 感染引起的白细胞异常 巨幼细胞性贫血 急性粒细胞缺乏症恢复期,M2, myeloblastic with significant maturation,PCR showing t(8;21). PCR amplification of the translocation (8;21)(q22;q22)(227 bp) seen in AML (M2) detecting the junction of the fusion gene (AML1-ETO) resulting from this translocation in three patients (pX1-3). The cell line (Kasumi-1) is known to have this translocation and was used as a positive control. Transcripts of this fusion gene are evident for the three patients studied. No fusion product was seen in normal lymphocytes,ALL-L2,PCR analyses. A PCR amplification of the translocation (9;22) detecting the junction of the fusion gene BCR-ABL in a case of M1. In column 1, the transcript of the fusion gene, indicative of the Ph-translocation, and in column 2, that of the normal ABL gene. The column marked M is a molecular weight ladder serving to identify the molecular weights of the transcripts,ANLL, FAB M3 (Promyelocytic),PCR analyses of gene involvement Shown is the amplification of RNA prepared from the marrow cells of two APL patients expressing fusion mRNAs with two different breakpoints in the gene shown in A. cDNA was amplified by nested PCR, size-separated by electrophoresis on an agarose gel, and visualized by staining with ethidium bromide. Molecular weight base pair size standards appear as numbers at the left of the figure,M4eo, with eosinophils in marrow,（M1）,（M7）,急性白血病的诊断思路,治疗：一般治疗,紧急处理高白细胞血症 防治感染 成分输血 防治尿酸性肾病 维持营养,抗白血病治疗：治疗策略,诱导缓解治疗 目标是使患者迅速获得完全缓解 完全缓解（complete remission, CR） 白血病的症状和体征消失 血象中性粒细胞1.5109/L，血小板100109/L，白细胞分类中无白血病细胞 骨髓中原始+早幼粒细胞5%，红细胞及巨核细胞系列正常 无髓外白血病 缓解后治疗 目的是争取患者长期无病生存（DFS）和痊愈,抗白血病治疗：具体方法,诱导缓解治疗 ALL VDCP VDLP VDCLP AML DA M3 ATRA 缓解后治疗 ALL 总疗程3年，HD Ara-C HD MTX ，注意CNSL的预防 AML 总疗程2年， HD Ara-C,急性早幼粒细胞白血病的治疗 我国对世界白血病治疗的巨大贡献,ATRA 诱导分化 砷剂诱导凋亡,陈竺院士,陈赛娟 院士,王振义院士,造血干细胞移植简介机制,以尽可能大的放化疗强度杀灭肿瘤细胞 肿瘤细胞对放化疗有剂量依赖性 放化疗的主要副作用是骨髓抑制 替代 重建造血和免疫功能 免疫机制 移植物抗肿瘤效应（GVT）,Algorithm for the treatment of AML,Figure 78.3. Risk assessment for adult acute lymphoblastic leukemia (ALL). Clinical, immunophenotypic, and cytogenetic features may be combined with the initial response criteria to classify patients at high