课件：第章胆碱受体激动与阻断药.ppt

2019/4/16,1,第六章 拟胆碱药物 与胆碱能神经递质Ach相似的药物，可分为胆碱受体激动药和抗乙酰胆碱酯酶药。,2019/4/16,2,第一节 胆碱受体激动药,胆碱受体激动药（Cholinoceptor agonists）与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为： 一、 M、N受体激动药 1. 乙酰胆碱 2. 卡巴胆碱 二、 M胆碱受体激动药 毛果芸香碱 三、 N 胆碱受体激动药 烟碱,2019/4/16,3,M胆碱受体激动药和N胆碱受体激动药的特点,M胆碱受体激动药:临床药物较多，具有较好的临床实用价值 N胆碱受体激动药:主要有尼古丁，对 N1、N2受体均有激动作用，无实用价值，仅具有毒理学上的意义。,2019/4/16,4,一、胆碱酯类(M、N受体激动药） 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach) 来源 1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。 2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,2019/4/16,5,由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。 Ach主要作为药理学研究的工具药。 药理作用 1.血管作用:皮肤黏膜及骨骼肌血管扩张 2.心脏作用：抑制 3.平滑肌作用：收缩 4.腺体作用：分泌 5.骨骼肌作用：收缩,2019/4/16,6,卡巴胆碱(carbachol) 卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。 醋甲胆碱(methacholine) 药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。,2019/4/16,7,贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱） 药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。,2019/4/16,8,胆碱脂类药物药理特性比较 药物 对AchE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 Ach + + + + + + + 卡巴胆碱 - + + + + + + 醋甲胆碱 + + + + + + + 贝胆碱 - + + + + -,2019/4/16,9,二、生物碱类(M受体激动药) 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) 药理作用 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产 生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显， 对心血管的影响小。,2019/4/16,10,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,2019/4/16,11,(2)降低眼内压 房水产生及回流,2019/4/16,12,2019/4/16,13,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。 睫状肌 悬韧带,晶状体,2019/4/16,14,2019/4/16,15,2.对腺体作用 皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 临床应用 1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。 特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,2019/4/16,16,闭角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角间隙狭窄 。 青光眼 开角型(open-closure glauconma 单纯性 青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。,2019/4/16,17,2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,2019/4/16,18,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可 出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。 注意 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,2019/4/16,19,二、 胆碱受体阻断药,胆碱受体阻断药(Cholinoceptor blocking drugs)能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。 按其对M和N受体选择性的不同，可分为M受体阻断药和N受体阻断药。 按用途的不同，可分为平滑肌解痉药，神经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。,2019/4/16,20,第一部分 阿托品及阿托品合成代用品 （M胆碱受体阻断药）,1. 阿托品及阿托品类生物碱：,阿托品,山莨菪碱,东莨菪碱,樟柳碱,2019/4/16,21,阿托品,M受体,ACH或M受体激动药, 不产生M样作用,产生M样作用,拮抗,2019/4/16,22,阿托品的药理作用,1.药动学： 口或粘膜给药易吸收，t1/2为2h，除眼外一般组织维持4h，经肝脏代谢，易通过血脑屏障 2. 药理作用 眼睛: 散瞳、升高眼内压、调节麻痹 腺体: 抑制腺体的分泌 平滑肌: 松弛内脏平滑肌(胃肠道) 心脏: 解除迷走神经对心脏的抑制 血管: 扩张血管改善微循环作用 中枢: 中枢兴奋作用,2019/4/16,23,1.眼 (1)扩瞳 (2)眼内压升高 (3)调节麻痹 睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊,远物清楚 称调节麻痹。,晶状体,2019/4/16,24,2.腺体 阿托品阻断M胆碱受体抑制腺体分泌，唾液腺、汗腺对阿托品最敏感，抑制作用最强， 0.5mg阿托品可产生明显抑制作用；对泪腺及呼吸道腺体的分泌也有较强的抑制作用； 大剂量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量。,2019/4/16,25,3.平滑肌,阿托品阻断平滑肌的M受体，对多种平滑肌产生松弛作用，尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显。 (1)胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，降低蠕动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。 (2)对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张力的作用 (3)对胆道、输尿管、子宫和支气管的平滑肌松弛作用较弱。 (4)阿托品对胃肠括约肌的松弛作用不太明显，常取决于括约肌的功能状态。,2019/4/16,26,4.心脏 (1)心率 心率减慢：低剂量阿托品0.40.6mg时可出现心率减慢，每分钟可减慢48 次，但作用短暂。 中剂量阿托品可阻断突触前膜M1受体，促进Ach的释放所致（突触前膜M1受体激动时负反馈抑制Ach的释放）。 心率加快：阿托品心率加快作用比较明显，心率加快作用取决于迷走神经的张力。阿托品阻断心脏的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。 (2)房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房室传导加快,2019/4/16,27,5.血管与血压,治疗量阿托品对血管与血压无明显影响，大剂量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织灌注量，改善微循环。阿托品对皮肤血管扩张作用明显，出现潮红、湿热。 阿托品的血管扩张作用与M受体阻断无关，可能是直接血管扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应。,2019/4/16,28,6.中枢作用 较大剂量（1- 2mg）可兴奋延脑呼吸中枢 和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。 中毒剂量（10mg)可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。,2019/4/16,29,临床应用 1.解除平滑肌痉挛,用于各种内脏绞痛 2.抑制腺体分泌 (1)用于全身麻醉给药 (2)用于严重的盗汗及流涎症 3.眼科 (1)虹膜睫状体炎 (2)验光配眼镜 (3)眼底检查 4.心动过缓及房室传阻滞,2019/4/16,30,5.抗休克 6.解除有机磷酸酯中毒 不良反应 1.口干、皮肤干燥（0.5mg），心率加快、瞳孔散大、视力模糊（1mg） 2.阿托品中毒（510mg），致死量：成人80130mg，儿童10mg 。 禁忌症 青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品,2019/4/16,31,山莨菪碱 (anisodamine,654-2) 特点： 1.扩瞳作用及抑制腺体分泌作用为阿托品的 1/201/10。 2.解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用比较 明显，临床主要用于感染性休克及内脏绞痛。 3.本品不通过血脑屏障，中枢兴奋作用很少。 4.青光眼及前列腺肥大者禁用。,2019/4/16,32,东莨菪碱（scopolamine) 特点： 1.东莨菪碱易进入中枢，中枢抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠。 2 .麻醉前给药 3.抗晕动病 4.治疗帕金森病 禁忌症同阿托品,2019/4/16,33,2. 阿托品的合成代用品,为克服阿托品不良反应较多的缺点，通过对其结构进行的改造，合成了一些副作用较少的代用品，主要有两类： 扩瞳药 解痉药,2019/4/16,34,一、合成扩瞳药,后马托品(homatropine) 尤马托品(eucatropine) 特点： 1.作用快，维持时间短。 2.主要用于眼科扩瞳，验光及眼底检查。,2019/4/16,35,二、合成解痉药 1.季铵类 溴丙胺太林(propantheline bromide,普鲁本辛) 奥芬溴铵(oxyphenonium bromide) 特点： （1）不易通过血脑屏障，无中枢作用。 （2）选择性阻断胃肠平滑肌、泌尿道平滑肌的 M受体，对胃肠、泌尿道解痉作用强而持久。 可减少胃酸的分泌。 （3）常用于胃肠及泌尿道痉挛性疼痛及胃、十二肠溃疡病。,2019/4/16,36,2.叔胺类 贝那替秦(胃复康，benactyzine) 特点： （1）易通过血脑屏障，有安定作用。 （2）能缓解胃肠平滑肌痉挛和抑制胃酸泌。 （3）常用于胃肠痉挛和膀胱刺激症状，焦 虑症的溃疡病人。,2019/4/16,37,三、选择性M受体阻断药 哌仑西平(pirenzepine) 替仑西平(telenzepine) 特点： 选择性阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于消化性溃疡病的治疗。 四、有机磷酸酯中毒解救药：戊乙奎醚 对M2受体作用弱，对心率无明显影响，对外周N受体无明显阻断，能通过血脑屏障，阻断Ach对M,N受体的作用，适用于替代阿托品治疗有机磷酸酯中毒,2019/4/16,38,第二节 抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶(cholinesterase,ChE) 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶， acetylcholinesterase,AChE) ChE 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase),2019/4/16,39,乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AchE),主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内乙酰胆碱迅速水解所必需的酶。 假性胆碱酯酶 对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。,一. 抗胆碱酯酶药,2019/4/16,40,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,2. 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 酶的阴离子部位通过静电引力与Ach分子中的季铵阳离子头部结合，同时酶的酯解部位的丝氨酸的羟基与乙酰胆碱分子的羰基以共价键形式结合，形成Ach-AchE复合物。 Ach的酯键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。 乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。,2019/4/16,41,抗胆碱酯酶药物按化学结构可分为 非共价键结合抑制药：与AchE的活性微点可逆，非共价键结合，他们在体内的分布于酶的亲和力不同，如多奈哌齐 氨甲酰类抑制剂：如毒扁豆碱，新斯的明 有机磷酸化合物：这类化合物与AchE反应生成磷酰化AchE，不易水解，造成AchE不可逆抑制，另外这类药物还易进入血脑屏障。仅用于杀虫剂和神经毒剂,2019/4/16,42,2019/4/16,43,一. 抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。 根据抗胆碱酯酶药与乙酰胆碱酯酶结合后水解速度的快慢，可将其分为两类： 易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明） 难逆性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）,2019/4/16,44,易逆性AchE药的一般特性 主要作用于：心血管、胃肠系统、眼、骨骼肌肉接头 1）眼 缩瞳，调节痉挛，近视清楚，眼内压降低 2）胃肠道 不同药作用不同，新斯的明促进胃收缩，增加胃液分泌，促进肠蠕动 3）骨骼肌肉接头处 双重作用，多数抑制神经肌肉接头AchE，及一定直接兴奋作用。中毒时，导致肌震颤使肌张力下降。 4）心血管系统 兴奋支配心脏的交感和副交感神经节，接受胆碱能神经支配的神经效应器上的AchE受体，表现抑制效应,2019/4/16,45,5）其他部位 支气管腺体，泪腺，汗腺，唾液腺，胃腺 临床应用 （1）重症肌无力 （2）腹气胀和尿潴留 （3）解毒治疗,2019/4/16,46,新斯的明(neostigmine) 为人工合成品 体内过程 1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大 10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静 脉注射有一定危险性。注射后510min起作 用，维持24h。,2019/4/16,47,3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆碱酯酶水解，部分以原形肾排。 药理作用及作用机制 1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。 2、直接激动N2受体。 3、促进运动神经末梢释放Ach。,2019/4/16,48,新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。 临床应用 1、重症肌无力 2、术后腹胀气和尿潴留,2019/4/16,49,3、阵发性室上性心动过速 4、非除极化肌松药过量中毒的解救 不良反应 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。 本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,2019/4/16,50,吡斯的明(pyridostigmine) 主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和 尿潴留。 特点： 1.作用弱、起效慢、维持久(68h) 2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。,2019/4/16,51,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现 已人工合成。 本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成 红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。 作用机制： 抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。,2019/4/16,52,特点： 1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。 2、作用快、强、持久，可维持12天。 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人 不易耐受。,2019/4/16,53,4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。 5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,2019/4/16,54,依酚氯胺(edrophonium choride) 特点： 1、抗AchE作用较弱，但对骨骼肌的兴奋作 用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。 2、主要用于诊断重症肌无力。,2019/4/16,55,方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒 后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。,2019/4/16,56,安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁) 特点： 抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,2019/4/16,57,加兰他敏(galanthamine) 特点： 抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎 (小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,2019/4/16,58,地美溴铵(demecarium bromide) 特点： 抗AchE作用快、持久，滴眼后1560 Min使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可 持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。,2019/4/16,59,他克林(tacrine) 特点： 1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。 2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时 间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。,2019/4/16,60,3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药。,2019/4/16,61,二. 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,【分子结构】 【毒性作用机制】,式中R和R多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等； Y一般是氧或硫； X是烷氧基、烷硫基或卤素。,2019/4/16,62,有机磷酸酯,中毒作用机制: 和胆碱酯酶结合牢固生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力,造成乙酰胆碱堆积,出现一系列中毒症状,如不及时抢救,酶老化生成更稳定的复合物,用胆碱酯酶复活药也不能恢复活性。 中毒途径: 多途径吸收 急性中毒:表现在M样症状;N样症状和中枢症状 2. N样作用 肌肉颤动,2019/4/16,63,1. M样症状 (1) 眼:瞳孔缩小 (2) 腺体:分泌增多 (3) 呼吸系统: 支气管平滑肌收缩;腺体分泌增加,呼吸困难 (4) 胃肠道: 胃肠道平滑肌兴奋 (5) 泌尿系统: 膀胱逼尿肌收缩,小便失禁 (6) 心血管系统: 心率减慢;血压下降 3. 中枢作用 先兴奋后抑制,2019/4/16,64,第三节 胆碱酯酶恢复药,胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的乙酰胆碱酯酶恢复活性的药物，常用的有： 碘解磷定 氯解磷定,2019/4/16,65,胆碱酯酶复活药,解毒机制 圬类化合物与磷酰化胆碱酯酶结合形成解磷定磷酰化胆碱酯酶复合物，然后水解产生磷酰化解磷定和胆碱酯酶。 应及早用药，和阿托品合用可减轻中枢症状 氯解磷定比碘解磷定稳定，不良反应少。,2019/4/16,66,第四节 神经肌肉节点和自主神经节药一、 N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,2019/4/16,67,毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟 含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,2019/4/16,68,药理作用 小剂量兴奋,大剂量抑制。 1、对N1受体兴奋 2、对N2受体兴奋 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,2019/4/16,69,二、 N胆碱受体阻断药,N1胆碱受体阻断药 (神经节阻滞药) N胆碱受体阻断药 N2胆碱受体阻断药 (骨骼肌松弛药),2019/4/16,70,神经节阻滞药 (ganglionic blocking drugs),美卡拉明(美加明，mecamylamine) 樟磺咪芬(trimetaphan camsilate) 本类药物能选择性阴断神经的N1受体，阻滞Ach与N1受体的结合，从而阻滞了 神经节的冲动传递作用。 药物对神经节的阻滞作用无选择性，交感和副交感神经节均阻断。,2019/4/16,71,1.阻断交感神经节，产生药理效应。 小动脉扩张，外周阻力降低；静脉血管扩张，回心血量减少，血压明显降低。 临床曾用于高血压危象的治疗。降压作用强大而可靠，维持时间短。目前临床主要用于麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。也用于主动脉瘤手术。 2.阻断副交感神经节，产生不良反应。 如口干、便秘、扩瞳及尿潴留等。,2019/4/16,72,三、N胆碱受体阻断药,N2胆碱受体阻断药又称为骨骼肌松弛药，简称肌松药。肌松药与骨骼肌神经肌肉接头的运动终板膜（突触后膜）上的N2受体结合后，阻碍神经肌肉接头处的神经冲动的正常传递，导致骨骼肌松弛，可作为麻醉辅助剂用于全身麻醉。应用肌松药后，可在较浅的全身麻醉下，获得外科手术所需的肌肉松弛度，因此能减少全麻药的用量。根据作用机制的不同，此类药物可分为去极化型和非去极化型 两类。,2019/4/16,73,N胆碱受体阻断药的常用药：,琥珀胆碱 （去极化型肌松药）,筒箭毒碱 （非去极化型肌松药）,2019/4/16,74,除极化型肌松药 (depolarizing muscular relaxants) 作用机制： 药物与神经肌接头后膜N2受体结合，产生与Ach相似的，较持久的除极作用，使N2受体对Ach不起反应而使骨骼肌松弛。 相阻断： N2除极作用 相阻断：占领N2受体，非除极作用,2019/4/16,75,作用特点： 1.药物作用的开始，常出现短暂的肌束颤动。 2.快速耐受性。 3.抗AchE药新斯的明不能解除其肌松药的中毒作用，反能加强中毒作用。因新斯的明抑制AchE，减少琥珀胆碱的代谢。 4.治疗量无神经节阻滞作用,2019/4/16,76,琥珀胆碱(suxamethonium,succinylcholine,司可林scoline) 药理作用 1.肌松作用 作用快、短，易于控制。静脉注射1030mg琥珀胆碱后，1min出现作用，2min达高峰，5min作用消失。琥珀胆碱在体内被血浆AchE水解。,201