风湿性疾病的药物治疗.ppt

风湿性疾病的药物治疗,风湿性疾病的药物治疗,非甾体类抗炎药 糖皮质激素 改善病情的抗风湿药,历史的回顾,1942年化学家从肾上腺皮质中提取纯化28种甾体类化合物,其中包括可的松、氢化可的松 1949年Hench 首次报道应用可的松治疗RA，1950年获诺贝尔医学奖 近50年风湿病治疗实践证明：糖皮质激素是最强大的抗炎药物，同时也是把“双刃剑”,糖皮质激素的结构特点,糖皮质激素的合成与分泌,合成部位：肾上腺皮质束状带 正常分泌量：皮质醇1020mg/日 分泌方式：呈脉冲式分泌 分泌规律：具有昼夜节律性,糖皮质激素的分泌调节HPA轴,下丘脑 HPA轴调节GC在基础和应激 (-) 时的释放。 (-) 应激包括：寒冷、运动、感染 垂体 及手术等。 ACTH HPA轴对负反馈敏感，长期 负反馈可引起肾上腺皮质萎缩， 肾上腺 (-) 钝化下丘脑垂体肾上腺反 应，在给予ACTH或在应激情 GC 况下，不能分泌足够的GC。,糖皮质激素的药代动力学特点,一、糖皮质激素类药物的吸收与转运,吸收：口服、注射和局部给药吸收都很 好。 转运：GC 结合蛋白（80） 白蛋白（10） 靶器官 游离（10）,二、糖皮质激素类药物的代谢和排除,代谢：部位肝脏 方式羟化、氧化、还原和结合 排除：部位 尿中 粪便和胆汁 方式 肝脏转化后的代谢产物（主要） 原形（少量）,三、半衰期和生物效应,对比不同GC药物需考虑的药理因素 消除半衰期：血浆中药物浓度降低一半所 需要的时间 效价强度：获得特定效应时的药物浓度 生物活性持续时间：,常用糖皮质激素类药物比较,特殊情况下的药代动力学特点1,肝脏疾病 肝脏疾病可影响强的松向强的松龙转化，但同时亦可减少它的清 除，总的效应是强的松龙的浓度增加。 肾脏疾病 GC在慢性肾功能不全病人中浓度增加。 老年人 肝脏与肾脏对GC的清除与年龄成反比 甲状腺机能亢进 由于吸收减少，肝清除增加，结合及游离的强的松龙浓度均减少。,特殊情况下的药代动力学特点2,妊娠 胎盘可将强的松龙转化为无活性的强的松，母体血 与脐带血强的松龙的浓度之比为10：1；地塞米松 可顺利的通过胎盘，母体血与脐带血药物浓度相似。 哺乳 强的松与强的松龙在乳汁中的浓度较低，不到新生 儿内源性皮质醇浓度的1/10。,糖皮质激素的生理作用,一、对物质代谢的影响,对糖、蛋白质和脂肪代谢的影响 1、糖代谢 ：促进糖异生，抑制葡萄糖的利用及氧化分解，促进肝糖输出，使血糖升高、糖耐量异常。 2、蛋白质代谢：促进肝外蛋白质分解，抑制蛋白质合成，造成负氮平衡。 3、脂肪代谢：升高胆固醇，脂肪重新分布,一、对物质代谢的影响,对水盐代谢的影响 1、对离子的影响：贮钠排钾，促进钙磷的排除。 2、对水代谢的影响：促进肾远曲小管及集合管对水的重吸收，引起水钠潴流。,二、对组织器官的影响,对循环系统的影响 1、增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性，抑制前列腺素的合成，降低毛细血管的通透性血压升高。 2、增强心肌收缩力。,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用 免疫抑制 抗毒素作用 抗休克作用 其他作用,一、抗炎作用,对炎症调节因子的作用 1、刺激脂皮质激素的合成 抑制COX-2 前列腺素 2、影响细胞因子的产生 抑制炎性细胞因子的产生：IL-1、TNF-、IL-2、INF- IL-3、IL-6 促进抑炎性细胞因子的产生：IL-4、IL-10、TGF- 3、抑制黏附分子的表达如ICAM-1、VCAM-1等 4、对其他炎症调节因子的影响：降解缓激肽,抑制iNOS,抑制IL-8、MCP等趋化因子的产生等,一、抗炎作用,对炎症调节细胞的影响 细 胞 作 用 嗜中性粒细胞 促进其从骨髓释放，减少凋亡延长生存时间，减慢在 血管内的迁移及向炎症部位的运输造成数目增加， 但 吞噬作用和杀菌活性不变。 单核/巨噬细胞 循环及炎症部位数目减少，吞噬作用和杀菌作用降低， 抑制抗原提呈，减少细胞因子和花生四烯酸的释放。 淋巴细胞 数目减少，移动减少，抑制其增殖和激活， 对Ig的合成 影响不大。 嗜酸性粒细胞 增加凋亡，数目减少。 嗜碱性粒细胞 数目减少，抑制迁移，减少组胺、白三烯等介质的释放。,二 、免疫抑制作用,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原； 抑制抗原抗体反应，阻抑肥大细胞脱颗粒及介质的释放； 抑制成熟淋巴细胞DNA和蛋白质合成，干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 大剂量GC对抗体生成细胞有抑制作用，减少自身免疫性抗体的产生； 阻碍多种补体成分附着于细胞表面。,三、抗毒素及抗休克作用,提高机体的应激能力 改善循环灌注不良 稳定溶酶体膜 减少内源性致热源的释放,四、其他作用,对血液及造血系统的作用：刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，缩短凝血时间； 对生长发育的作用： 对骨骼的影响： 对神经、精神行为的影响,糖皮质激素抗炎及免疫抑制 作用机制,一、基因水平的调控,直接转录调控： GC 与靶细胞胞浆中的GR结合 形成激素-受体复合物 进入细胞核与GC反应元件结合 促进或抑制靶基因的转录。 1、激活抗炎蛋白的基因转录：IL-10、IL-1受体拮抗剂等； 2、抑制炎症相关蛋白的基因转录：TNF-、GM-CSF、IL-1、IL-6、IL-11；MIP、IL-8；ICAM-1、VCAM-1；iNOS、COX-2等。,一、基因水平的调控,间接转录调控 GC-GR复合物作用于转录因子，影响转录因子的活性，对炎症基因的转录进行调控。 1、抑制NF-B的激活； 2、抑制AP-1的活性。,一、基因水平的调控,转录后水平的调控 在炎症蛋白翻译时通过降低mRNA的稳定性，减少炎症蛋白的合成。 如TNF-、GM-CSF、COX-2的调节都可以在转录后水平进行。,二、非基因水平的调控,非受体依赖机制：主要通过调节细胞质内钙离子信号及Na+/H+，稳定胞质的PH值来实现的，只有激素用量超过相当于泼尼松200mg时，GC才通过这种机制发挥快速作用。 经典受体依赖而非转录机制：对eNOS、EGF激活及对磷脂酶A2快速抑制通过此种机制实现。 非经典受体依赖机制：通过于胞膜受体（mGR)结合而发挥作用，RA、SLE患者单核细胞、B淋巴细胞mGR。,糖皮质激素在风湿病中的应用原则,糖皮质激素的给药原则,严格掌握适应征 注意禁忌症 适当的疗程 合理的给药时间及给药方法 适当的种类 合适的剂量,适应证,一、首选激素治疗的CTD有 SLE 成人Still病 PM/DM 风湿性多肌痛（PMR） 大动脉炎 复发性多软骨炎,适应证,二、主要用激素治疗的CTD有 硬皮病 血管炎（如：WG、PAN等） 混合性结缔组织病（MCTD）,适应证,三、可用激素治疗的CTD 有 RA AS BD SS合并脏器受累 纤维肌痛综合征（FS）,禁忌证,绝对禁忌证 1、既往病史中有对激素严重过敏反应； 2、抗生素不能控制的严重感染性疾病。 相对禁忌证 1、糖尿病； 2、高血压； 3、结核感染； 4、银屑病； 5、精神病史； 6、活动性溃疡,糖皮质激素的疗程,大剂量冲击 短程疗法 中程疗法 长程疗法,大剂量冲击,用于抢救危重病人如狼疮危象等 冲击疗法的3Ls原则： 不要太晚 不要太低（剂量） 不要太长（时限） 用法：0.51g甲强龙稀释于100250ml生理盐水 中缓慢静脉滴注（至少60min)，连用3天。 注意事项：严密观察心血管症状。,短程疗法,适用于中毒症状较重，机体过敏反应较强，可造成严重器质性损害者。 如结核性胸膜炎、剥脱性皮炎等。 疗程：约为1个 月。,中程疗法,适用于某些病程较长，病变广泛伴多器官损害的疾病。 如急性风湿热等。 疗程：不超过23个月,长程疗法,适用于反复发作性、累及多器官的慢性疾病。 例如SLE、PM/DM等 剂量的大小主要根据病情而定。 疗程：需半年至一年，甚至更久。治疗时间要以病情得到控制为准。,糖皮质激素的疗程,方 法 疗 程 减 量 冲击疗法 35天 可以突然停药 短程疗法 约为1个月 治疗时间10d 可以突然停药 中程疗法 不超过23个月 分治疗阶段和 减量阶段 长程疗法 半至一年或更久 分治疗阶段 减量阶段和 维持阶段 注：因激素的治疗目的不同，疗程长短不一，原则是俞短俞好。,给药时间及方法1,1 每日给药法 多用于风湿病的初始治疗，每日晨间6-8时一次口服。 2 分次给药法 多用于急性期重症病人或每日给药不能控制的病人，一日多次给药可达到最佳的抗感染和控制病情活动的效果，一般每日总量分为23次口服，病情稳定及剂量撤减后，可以调整为每日晨顿服。,给药时间及方法2,3 隔日给药法 多用于需糖皮质激素维持治疗的慢性病例，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，常用药物：中效制剂如泼尼松或泼尼松龙。 4 间歇给药法 适用于慢性疾病经系统用药治疗，病情已获控制而仍需糖皮质激素巩固治疗者，可每周服34天（剂量相当于一周总量），停药43天。 不同给药方法对HPA轴的抑制程度：一日多次给药每早单剂量给药隔日给药。,药物种类的选择,药物选择原则 患者的病情 药物的抗炎作用 水钠潴留作用 与受体的亲和力 药代动力学特点 对HPA的抑制程度 价格和剂型 理想的药物：作用时间长、疗效好、副作用相对较轻的制剂。,糖皮质激素抗炎作用比较,糖皮质激素的水钠潴留作用,药 物 水钠潴留作用 潴钠 氢化可的松 2 高血压 强的松 2 水肿 强的松龙 1 心力衰竭 甲强龙 0 排钾 倍他米松 0 肌无力 地塞米松 0 代谢性酸中毒,糖皮质激素与蛋白的结合作用,GC 转运蛋白 白蛋白 氢化可的松 100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲泼尼龙 100 地塞米松 100,糖皮质激素与受体的亲和力,GC 受体亲和力 氢化可的松 100 强的松 5 强的松龙 220 甲强龙 1190 倍他米松 710 地塞米松 540,糖皮质激素的半衰期,药物 血浆半衰期 生物半衰期 （ min ） （ h ） 短效药物 氢化可的松 90 812 可的松 30 812 中效药物 泼尼松 200 1236 泼尼松龙 200 1236 甲泼尼龙 200 1236 阿赛松 200 1236 长效药物 地塞米松 300 3654 倍他米松 300 3654,糖皮质激素对HPA轴的抑制作用,GC 相当剂量 HPA抑制时间 HPA抑制强度 (mg) (天) 氢化可的松 20 1.25-1.50 1 强的松 5 1.25-1.50 4 强的松龙 5 1.25-1.50 4 甲强龙 4 1.25-1.50 5 去炎松 4 2.25 5 倍他米松 0.5 3.25 50 地塞米松 0.75 2.75 50,常用糖皮质激素对HPA轴的抑制作用,中效激素甲泼尼龙,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour Day“ON“ period,24 Hour Day“OFF“ period,常用糖皮质激素对HPA轴的抑制作用,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,剂量的选择,小剂量： 0.10.2mg/ kgd，7.515mg/d，副作用小可 长期维持。适用于病情稳定，维持治疗及部分过渡治疗者。 中剂量： 0.20. 5mg/ kgd，1540mg/d，适用于症状 较轻，无重要脏器受累者。 大剂量： 0.5mg/ kgd，4060mg/d，一般不超过 46周，适用于各种较严重的弥漫性结缔组织病。 超大剂量（冲击治疗）：5001000mg/d，一般35d。 适用于危重病例的抢救。,药物的减量,减量原则,根据疾病的种类、病情、使用激素量的大小和持续时间，因人而异进行减量。 起始时一般12周减10%，剂量越小减量速度应越慢。 如症状出现反复，应增加症状反复前剂量的50，待病情缓解后再缓慢减量。 为顺利减量，应合用免疫抑制剂等类药物。,减量方法1,每日早晨一次口服减量方法： 确认病情基本控制后可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为12周，重症病人一般需46周。 初始每2周减10，一般在610周内减为30mg/d以下，以后每2周减2.5mg，在1015mg/d以下时，每24周减1mg，在10mg/d以下时，每月减1mg。 如病情允许，维持量的激素尽量小于泼尼松10mg/d。,减量方法2,分次给药减量方法 一日量分23次口服时，减量前先将一日总量改为早晨一次顿 服，然后再减量。虽然总量相同，早晨一次顿服法，对丘脑- 垂体-肾上腺轴影响小，容易进入减量状态。 隔日减量法 如早晨一次顿服的病人，减量时只减隔日, 自然过渡到隔日投 药，再考虑进一步减量。,糖皮质激素治疗的副作用1,治疗早期的副作用：通常不可避免 情绪不稳定，失眠，食欲或/和体重增加。 在存在危险因素或并用其他药物时，下列副作用出现频率增加 痤疮，糖尿病，高血压，溃疡病。 持续应用超生理剂量GC治疗时 柯兴氏面容，抑制HPA轴，影响伤口的愈合，肌病，骨坏死，易感染等。,糖皮质激素治疗的副作用2,可能与累及用量有关的迟发、隐袭性副作用 动脉硬化，白内障，脂肪肝，生长迟缓，骨质疏松，皮肤萎缩等。 少见不可预测的副作用 青光眼，胰腺炎，假性脑瘤，精神病，肺动脉栓塞，前列腺增生等。 类固醇撤药综合征 表现为疲乏，关节痛，肌肉痛，偶有发热。 这不是由于HPA轴抑制所致。,下丘脑垂体肾上腺轴的抑制,长期应用超生理剂量的糖皮质激素会导致肾上腺皮质功能不足。 表现为：低钠，高钾，低血糖，嗜酸性细胞增多，高血压，恶心，呕吐，腹泻，精神紊乱，重症循环衰竭，甚至死亡。 HPA的抑制与用药的时间、剂量及方法有关，停药后HPA轴功能的恢复与用药时间成反比，长期用药者其功能的恢复可长达一年。,糖皮质激素在常见风湿病中的应用,系统性红斑狼疮之GC应用的原则,病情评估是选择合理GC治疗方案的前提 轻型：SLE诊断明确或高度怀疑，病情临床稳定，呈非致命性，SLE可累及的靶器官功能正常或稳定。 以中小剂量GC为宜，泼尼松2030mg/日以下的剂量，大多病情可以控制。,系统性红斑狼疮之GC应用的原则,重型：有重要脏器累及并影响其功能的情况，常选用大剂量或冲击治疗。 诱导缓解：强的松1mg/kgd，每日一次或分次给药， 危重病例可用甲强龙冲击治疗后再改为强的 松或美卓乐口服并逐渐减量。此过程一般需 0.51年。 巩固维持：GC剂量应尽量小于强的松10mg/d。,系统性红斑狼疮之GC应用方案,剂型的选择 中效激素如泼尼松或甲基泼尼松龙 给药方法 一般晨起一次顿服 急性期病人可分次给药 隔日给药在SLE难以实现，不必强求。,系统性红斑狼疮之激素疗效的判断,肾炎的病人BUN、Cr和尿蛋白应在用药后710W好转； 溶血性贫血和血小板减少常在用药后515d改善； CNS狼疮如精神紊乱、严重头痛和弥漫性脱髓鞘病变可在几天内改善，其他表现如精神症状、运动和认知障碍需几周才改善。 如在相应时间内未达到预期效果应考虑修正或改变治疗策略。,在RA治疗中的应用,小剂量的GC可缓解多数患者的症状，延缓骨质的破坏，并可起DMARDs起效前的“桥梁”作用； 应与DMARDs同时应用，不可单用激素治疗RA； GC治疗RA的原则是： 小剂量 短疗程 仅对难治性RA、伴危及生命的血管炎或其他严重关节外表现者短期应用大剂量激素 治疗过程中注意防治副作用,多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）,应用原则：首选、早用、足量、渐减、长疗程 起始强的松1.52mg/kgd，或美卓乐1.21.6 mg/kgd； 严重病例或有关节外表现者可用甲强龙冲击治疗，0.51g/次，