课件：周围血管病变与保达新临床应用.ppt

疑难病例讨论 杭州市第三人民医院内分泌科,2019,-,1,患者金某某，女性，53岁。杭州人，全职太太。 主因“双下肢水肿伴乏力1周”于2015年3月22日入院。 患者入院前1周开始无明显诱因下出现双下肢水肿，自双足及踝部开始，午后傍晚加重，晨起有所减轻，伴有双下肢胀痛感，无明显颜面部水肿。感全身持续性乏力，夜眠情况较前变差，病程中患者逐渐出现算数不准确，时感烦躁。,病 史 资 料（一）,2019,-,2,2015.3.17于门诊完善相关检查： 血常规：全血C反应蛋白1.0mg/L、白细胞5.6*109/L、中性粒细胞87.1% 、嗜酸性粒细胞 0 红细胞4.15*1012/L、血红蛋白126g/L、血小板214*109/L 生化：白蛋白38.5g/L、谷丙转氨酶78U/L、 球蛋白18.6g/L、钾3.15mmol/L、 血糖6.32mmo/l，果糖胺1.87mmol/l， 尿蛋白（-） 红细胞（-）。 甲状腺功能八项(血液)：游离T3 2.67pmol/L、 总T3 0.45g/L、总T4 45.80g/L、 游离T4 12.95pmol/l、促甲状腺素1.62mIU/L TPO-Ab 181.8IU/ml,病 史 资 料（二）,2019,-,3,门诊给予口服双克及补达秀治疗，双下肢水肿基本消退，但患者仍感乏力，有少许咳嗽咳痰，痰白色，量少，有视物模糊，自诉头胀，无视物旋转、耳鸣，无四肢麻木，无情绪改变，无肉眼血尿、泡沫尿，无明显恶心、呕吐。为求进一步诊治，门诊拟“水肿待查、低钾血症”收住入院。 发病来，睡眠欠佳，胃纳可，大小便无殊，近来体重无明显增减，体力减退，生活能够自理。,病 史 资 料（三）,2019,-,4,既往史：有“桥本甲状腺炎 甲状腺功能减退”病史30余年，目前优甲乐“50ug qd”治疗，定期监测甲状腺功能正常。有“白细胞减少症”病史，具体数值不详，近期未服用药物。 个人史：杭州本地人，否认异地久居史及疫水、疫源接触史。无近期出境史。,病 史 资 料（四）,2019,-,5,月经史: 平素月经规则，50岁绝经，绝经后阴道无异常流血流液。 婚育史：已婚，胎产史1 -0 -0 -1 ，育有1 子；丈夫及儿子体健。 家族史：父母已故，生前体健，具体死因不详。有5个姐姐、2个哥哥，其中1个姐姐有“糖尿病”病史，1个哥哥有“小脑萎缩”病史，否认家族中系代遗传病史。,病 史 资 料（五）,2019,-,6,体格检查：T36.6 P73次/分 R19次/分 BP125/78mmHg，身高 165cm 体重 72kg BMI 26.4Kg/m2 发育正常，无满月脸水牛背，全身皮肤未见紫纹、痤疮，颈后及两季肋部皮肤色泽发黑，无黑棘皮形成，阴毛腋毛正常，外生殖器为正常已育女性。神志清，对答切题，计算力减退。双肺呼吸音对称，未闻及干湿性罗音。心率73次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹部稍膨隆，腹软，无压痛反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，双足背动脉搏动可及。四肢肌力级，肌张力无亢减，双巴氏征阴性。,病 史 资 料（六）,2019,-,7,入院诊断： 水肿原因待查 低钾血症 桥本甲状腺炎 甲状腺功能减退症 继续优甲乐50ug -62.5ug 隔日交替，后加量至75ug QD ，口服补钾1g TID。 住院期间监测血压 ：106-157/68-91 mmHg。,病 史 资 料（七）,2019,-,8,辅 助 检 查,(2015-03-23)生化：白蛋白34.8g/L、谷丙转氨酶46U/L、补体C3 0.63g/L、钾3.06mmol/L、总蛋白52.3g/L。 (2015-03-23 )糖化血红蛋白A1c5.9%、 (2015-03-23)血糖（空腹、餐后0.5、1、2、3h）：7.05mmol/L9.64mmol/L、14.53mmol/L、16.31mmol/L、10.53mmol/L。 胰岛素（空腹、餐后0.5、1、2、3h）：9.1U/ml、23.65U/ml、37.60U/ml、37.46U/ml、38.47U/ml C肽 （空腹、餐后0.5、1、2、3h）： 2.59 ng/ml、4.46ng/ml、5.63ng/ml、7.37ng/ml、7.69ng/ml。 (2015-03-23)凝血功能+D二聚体：纤维蛋白原1.12g/L、凝血酶时间19.8sec,2019,-,9,辅 助 检 查,(2015-03-23 )肿瘤筛查(女)：肺非小细胞癌原5.25ng/ml、铁蛋白182.9ng/ml。 (2015-03-24)抗心磷脂抗体+自身免疫性肝病抗体+抗核抗体+ANCA+胰岛自身抗体：均阴性。 (2015-03-25 )24h尿生化：24h尿糖18.62mmol、24小时尿钾128.1 mmol (2015-03-27)血气分析(全血)：实测PH值7.479、全血乳酸3.7mmol/L、标准碳酸氢根29.8mmol/L、全血钾3.1mmol/L。,2019,-,10,辅 助 检 查,心电图示：1、窦性心律2、胸导联 QRS 波群低电压。 肺部CT无殊。 腹部B超：1. 肝内脂质沉着2. 肝囊肿 心超：左室舒张功能减退。二尖瓣，三尖瓣，肺动脉瓣轻度返流。 泌尿系B超：双肾、输尿管未见明显异常。,2019,-,11,诊 治 经 过,住院期间，患者睡眠情况每况愈下，夜间兴奋不能入睡。入院第三天（2015.3.25）开始出现脾气暴躁易怒，自行外出，后逐渐发展至胡言乱语、拒绝抽血化验、打骂家人。请精神科会诊后加用思瑞康治疗，效果欠佳。2015.4.1查房时体检发现患者口腔黏膜白斑，完善病原学检查，并予制霉菌素漱口，5天后培养结果报告：白假丝酵母。痰培养示白假丝酵母2+ 卡他莫拉（布拉汉）菌3+。,2019,-,12,诊 治 经 过,（2015-3-31）血钾2.75mmol/l 增加补钾剂量，(2015-04-01)复查急诊电解质：氯101mmol/L、钾3.72mmol/L、钠145mmol/L。,2019,-,13,讨 论 目 的：,本患者诊断？ 进一步检查及治疗？,2019,-,14,诊 治 经 过,垂体磁共振：垂体内小结节影，考虑微腺瘤伴囊变，请结合临床。 肾上腺CT：两侧肾上腺丰满，左侧为著，增生可能，请结合临床其它检查。 生长激素0.12ng/ml、胰高糖素63.18ng/l 性激素系列：睾酮5.28nmol/L促黄体生成素13.3IU/L、促卵泡素33.3 IU/L、雌二醇56.3 pmol/L、孕酮 10.42nmol/l、泌乳素11.07ng/ml,2019,-,15,2019,-,16,2019,-,17,2019,-,18,2019,-,19,诊 治 经 过,RAS系统：（卧位-立位） 肾素活性（ng/ml/hr）0.62-0.65 血管紧张素II（pg/ml）36.1-39.18 醛固酮（pg/ml）186.13-115.76 垂体-肾上腺皮质功能： 24小时尿游离皮质醇1450ug/24h， 皮质醇（8am、4pm、12mn）均50ug/dl， ACTH（8am、4pm、12mn）59.3、64.8、 39.5pmol/l,2019,-,20,诊 治 经 过,2mg地塞米松抑制试验： 抑制后皮质醇50ug/dl 24小时尿游离皮质醇1450ug/24h 8mg地塞米松抑制试验：（2mg q6h*8次） 第一天：抑制后皮质醇35.1ug/dl， 24小时尿游离皮质醇2500ug/24h。 第二天：抑制后皮质醇64ug/dl， 24小时尿游离皮质醇2500ug/24h。,2019,-,21,诊 治 经 过,患者4.10我院出院转入某省级医院准备进行脑垂体瘤手术治疗。后因出现反复低钾血症及精神异常，延至4.28于另一省级医院行经蝶鞍脑垂体瘤切除术。,2019,-,22,诊 治 经 过,术前：ACTH 24.12 pmol/l 皮质醇：缺 生长激素0.71ug/l 术前及术后先后静滴地塞米松、甲强龙针 （具体用量及用法不详） 术后第一天复查 ACTH 0.22 pmol/l 皮质醇296.28 ug/l 24小时尿皮质醇3226.59ug,2019,-,23,病理诊断： （垂体）垂体腺瘤。IHC：Syn+，CD56+，CgA局灶+，CK+，EMA局部+Vim弱+，P53-，Ki67+/10%,2019,-,24,诊 治 经 过,术后1周复查24小时尿皮质醇1140.23ug/d 术后2周复查血皮质醇（8AM）296.08 ug/l 术后1个月复查生长激素0.19ug/l,2019,-,25,中国库欣病诊治专家共识(2015),库欣综合征(Cushing syndrome，CS)又称皮质醇增多症，是由各种病因导致的高皮质醇血症，作用于靶器官，引起的以向心性肥胖、高血压、糖代谢异常、低钾血症和骨质疏松为典型表现的一种综合征。,2019,-,26,从病因上分类，CS可以分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性。 ACTH依赖性：垂体分泌ACTH的腺瘤和异位分泌ACTH的肿瘤，占病因的7080； 垂体性CS，又称为库欣病（CD），是CS中最常见的病因，占患者总数的70左右 ACTH非依赖性：肾上腺肿瘤(腺瘤和腺癌)或增生自主地分泌过量皮质醇所致，占病因的2030。,2019,-,27,CS的定性诊断： (1)24 h尿游离皮质醇(UFC) (2)午夜血清唾液皮质醇测定 (3)1 mg过夜地塞米松抑制试验(ODST) (4)经典小剂量DST(LDDST),2019,-,28,CS的定位诊断： 一：实验室检查 1血ACTH测定 2经典大剂量DST(HDDST)： 该试验鉴别库欣病与异位ACTH综合征的敏感性为 60一80，特异性80一90。 二：影像学检查 1鞍区MRI检查 2双侧岩下窦静脉取血(BIPSS)+去氨加压素 (DDAVP)兴奋试验 3“F-FDG PETCT检查 4生长抑素受体显像(SRS),2019,-,29,治疗 1治疗目的：治疗原发病、降低皮质醇水平、缓解临床症状体征、治疗相关系统的并发症、保护垂体功能、提高生活质量。 2手术治疗 3放射治疗 4药物治疗：适应证为不适合手术、已经接受了放疗但尚未起效的患者，且一般情况不适宜行双侧肾上腺切除者；严重高皮质醇血症、出现急性精神病、高血压、严重感染等情况时需要及时降低皮质醇水平，为进一步手术创造机会的患者。 5双侧肾上腺全切术,2019,-,30,病理学诊断 库欣病在病理学形态上可分为致密颗粒型与稀疏颗粒型。致密颗粒型库欣病肿瘤细胞呈片状生长，由单一的圆形细胞构成，常沿血管周围分布，细胞内见丰富的PAS阳性的胞质。稀疏颗粒型库欣病细胞胞质较少，呈嫌色性到弱PAS阳性。 诊断库欣病需要做ACTH免疫组化染色，通常致密颗粒型库欣病细胞ACTH免疫组化染色呈弥漫强阳性表达，稀疏颗粒型库欣病呈弱阳性表达。,2019,-,31,DDAVP兴奋试验,促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性库欣综合征主要包括库欣病(Cushing，s disease)和异位ACTH综合征(EAS)。两者的诊治策略及预后大相径庭，因此鉴别诊断至关重要。 大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)是鉴别异常升高ACTH来源的常用功能试验，但其特异性并非100，故国际内分泌专业学术组织相关指南建议，需配合促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)刺激实验及必要时行双侧岩下窦采血(BIPSS)方能确定库欣病EAS的临床诊断。目前，国内尚无商品化的CRH药物供应，而BIPSS属于有创性检查，且操作技术要求及费用较高，很难普遍开展。近年来国际上有使用精氨酸加压素长效类似物去氨加压素(DDAVP)代替CRH行刺激试验的研究。,2019,-,32,血管加压素受体（AVPR）有AVPRla、AVPRlb、AVPR2三种亚型，ACTH腺瘤细胞上有过量表达的AVPRlb，DDAVP可激动该受体进而促进ACTH的释放，这是DDAVP刺激试验的细胞分子学机制。,2019,-,33,方法： 清晨空腹，患者肘静脉置管后平卧位休息45 min，予以DDAVP 10g静脉推注，分别于给药-15、0、15、30、45、60、90及120 min分别采血测ACTH及F水平，监测试验过程中患者血压心率变化，并记录有无不良反应。给药后ACTH峰值较基线值升高 35且F峰值较基线值升高20判断为试验阳性，即ACTH的分泌可受DDAVP的刺激而增加，提示库性病的可能性大。,2019,-,34,2019,-,35,结果： 当DDAVP刺激试验和HDDST结果一致时，其与BIPSS及术后病理学诊断的符合率为100。因此，若患者的临床表现符合库欣病的临床特征，垂体影像学检查证实有占位性病变，其皮质醇的高分泌可被大剂量地塞米松所抑制，而DDAVP可刺激其ACTH的分泌，即HDDST与DDAVP试验均为阳性时，患者的库欣病诊断基本成立，可不必要进行BIPSS。,2019,-,36,讨论：,诊断：库欣病 疑问：本患者精神症状进展迅速，低钾血症严重及代碱，ACTH、血F升高明显，而库欣貌不明显；行垂体微腺瘤切除术后，患者ACTH水平及血F水平有下降，但血F仍未降至正常水平，且24小时尿游离皮质醇仍较高；术前应用甲强龙治疗，ACTH及血F水平的降低一定程度上与此相关；是否