课件：余学锋.ppt

多囊卵巢综合症,Polycystic Ovary Syndrome(PCOS),华中科技大学同济医学院附属同济医院,余学锋,概况,多囊卵巢综合症是育龄期妇女最常见的内分泌疾病之一 在育龄期妇女（12-45岁）中发病率为5%-10% 已成为现代女性不孕的主要原因之一，占无排卵性不孕症的75%。,Stankiewicz M, Norman R;Diagnosis and management of polycystic ovary syndrome: a practical guide;Drugs. 2006;66(7):903-12,病因及发病机制,1.胚胎时期生殖系统发育受到影响,宫内高雄激素环境,宫内高雄激素水平,宫内营养不良,生殖系统发育异常,R.A. Birch, V. Padmanabhan, D.L. Foster et al., Prenatal programming of reproductive neuroendocrine function: fetal androgen exposure produces progressive disruption of reproductive cycles in sheep. Endocrinology 144 (2003), pp. 14261434. J.L. Cresswell, D.J. Barker, C. Osmond et al., Fetal growth, length of gestation, and polycystic ovaries in adult life. Lancet 350 (1997), pp. 11311135.,病因及发病机制,2.遗传因素作用 PCOS具有家族聚集现象，发病可能与多个基因相关。 目前正在研究的可能发病基因包括 （1）甾体激素合成相关基因(胆固醇侧链裂解酶基CYP11A等) （2）糖代谢相关基因(胰岛素分泌调节基因等）,S. Franks, N. Gharani, D. Waterworth et al., The genetic basis of polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 12 (1997), pp. 26412648.,病因及发病机制,3.下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱,GnRH,LHFSH,卵巢IGF-1,卵巢分泌雄激素雄烯二酮睾酮,雌酮,SHBG,游离睾酮,游离E2,子宫内膜癌,PCO 无排卵,多毛症,病因及发病机制,4.肥胖与胰岛素抵抗,体重,胰岛素受体异常,胰岛素,SHBG,IGFBP-1,游离IGF-1,卵泡膜IGF-1,LH ,雄烯二酮,睾酮,雌酮,子宫内膜癌,多毛症,PCO无排卵,游离E2 ,游离睾酮,病因及发病机制,5.青春期启动异常学说 有学者认为PCOS可能是青春期的延续及扩大，可能由于青春期启动异常与发育亢进而发病，被称为“超青春期”或“青春期亢进” 6.GH分泌异常增多,GH,IGF-1,Insulin,病因及发病机制,7.介导雄激素合成的P450c17a酶活性失调 PCOS患者卵巢细胞较正常卵巢细胞更有效的将雄激素前体物质转化为睾酮。 8.高雄激素血症形成黄素化卵泡未破裂综合征(LUFS) LUFS:卵泡成熟但不破裂，卵细胞未排出而原位黄素化，形成黄体并分泌孕激素。临床表现为月经周期延长，无排卵。 9.环境因素（地域，营养状况，生活方式等）,临床表现,1.月经稀发或闭经 月经稀发：月经期不规则，月经量少或者无月经来潮月经周期35天或每年3个月不排卵。 闭经：停经周期超过以往3个周期或者6个月。 2.无排卵性不孕,临床表现,排卵监测：基础体温（BBT），B超，月经半月后孕酮测定等有助于判定是否有排卵。,临床表现,3.肥胖 BMI25Kg/cm2，多为向心性肥胖。 4.雄激素增多症： (1)痤疮：多位于额，双颊及下颌等处； (2)多毛：上唇，下颌，乳晕周围，下腹正中线等 处出现粗硬毛发； (3)黑棘皮症,,临床表现,黑棘皮症：阴唇，颈背部，腋下，乳房下，腹股沟等处皮肤皱褶部位出现灰褐色色素沉着，呈对称性，皮肤增厚，质软,远期并发症,子宫内膜增生过长和子宫内膜癌（约为对照人群4倍） 流产 妊娠期缺乏足够孕激素维持妊娠 抑郁或焦虑 因肥胖，多毛，不孕等引发的心理障碍,Lambrinoudaki I.2nd Department of Obstetrics and Gynecology, University of Athens, Aretaieio Hospital, 27, Themistokleous Street, Dionysos, GR-14578 Athens, Greece.Cardiovascular risk in postmenopausal women with the polycystic ovary syndrome,Maturitas. 2010 Oct 11. Epub ahead of print,远期并发症,心血管及脑血管疾病发病率增高,高血压,脂代谢紊乱,高雄激素血症,心脑血管事件,Fearnley EJ, Marquart L, Spurdle AB, Weinstein P, Webb PM; The Australian Ovarian Cancer Study Group and The Australian National Endometrial Cancer Study Group.Polycystic ovary syndrome increases the risk of endometrial cancer in women aged less than 50 years: an Australian case-control study,Cancer Causes Control. 2010 Oct 17. Epub ahead of print,相关检查,病史采集与体格检查 1.月经史，生育史 2.肥胖（BMI25Kg/cm2）,向心性肥胖 3.多毛，痤疮，黑棘皮症 非常重要！诊断敏感性77.1%，特异性93.8%！,相关检查,OGTT试验 胰岛素抵抗，糖耐量异常或2型糖尿病 一项大型的META分析研究证实，多囊卵巢综合症患者IGR发生率为对照组2.54倍，T2DM发病率为对照组4.00倍,Moran LJ, Misso ML, Wild RA, Norman RJ;Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis;Hum Reprod Update. 2010 Jul-Aug;16(4):347-63. Epub 2010 Feb 16,相关检查,生化检查： PCOS病人代谢综合征发病率为正常人2.2倍,Moran LJ, Misso ML, Wild RA, Norman RJ;Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis;Hum Reprod Update. 2010 Jul-Aug;16(4):347-63. Epub 2010 Feb 16 Vrbkov J, Hill M, Dvorkov K, Stanick S, Strka L.The prevalence of metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome,Cas Lek Cesk. 2010;149(7):337-9,相关检查,血激素水平测定 1.雄烯二酮睾酮 脱氢表雄酮 2.游离睾酮 3.LH/FSH1 SHBG 4.血泌乳素水平增高,p0.001,PCOS(n=206),Controls(n=206),收缩压(mmHg),腰臀比,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,0,5,10,15,20,25,30,35,Mean hormonal and cardiometabolic parameters in 206 women with polycystic ovary syndrome and 206 matched control subjects,4.0,4.2,4.4,4.6,4.8,5.0,5.2,总胆固醇 (mmol/L),0.0,0.4,0.8,1.2,1.6,甘油三酯 (mmol/L),1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,HDL,高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L),Talbott E, Guzick D, Clerici A et al. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:821-6.,相关检查,超声检测提示多囊卵巢 卵巢增大，包膜回声增强，一侧或两侧卵巢各有10个以直径2-9cm无回声区，围绕卵巢边缘呈车轮状排列，称为 珍珠项链征。,相关检查,腹腔镜检查 卵巢白膜增厚，表面光滑，呈珍珠白色，表面无排卵斑 图1：多囊卵巢 图2：正常卵巢,NIH/NICHD (1990)诊断标准 *1990NIH/NICHD consensus,符合以上3个条件即可诊断,Rotterdam2003诊断标准 *2003 Rotterdam PCOS consensus. FertilSteril 2004,符合以上3个条件中的2个，并排除其他引起高雄激素血症的疾病,鹿特丹标准首次强调了多囊卵巢与多囊卵巢综合症概念的区分 PCOPCOS 任何引起雄激素水平增高的疾病（如卵巢雄激素肿瘤等）都可以引起卵巢多囊性改变,但不等于多囊卵巢综合症。,2007中国三亚PCOS诊断标准 *2007年11月24日PCOS诊断和治疗专家共识临床问题解答专家会,满足上述3个条件中的2个，并排除其他引起雄激素增高的疾病,鉴别诊断,高雄激素血症的鉴别： 1.先天性肾上腺皮质增生 性发育异常体征；血17-酮，尿17-酮水平明显升高 2.分泌雄激素的肿瘤 病情进展较快，可找到肿瘤原发灶,鉴别诊断,月经紊乱与不孕的鉴别： 1.卵巢早衰和中枢性闭经 多属于继发性闭经，血雌激素水平，雄激素水平无 明显增高，不具备胰岛素抵抗等 2.甲状腺功能减退 怕冷，黏液性水肿等临床表现，甲状腺功能异常 3.其他下丘脑或肾上腺疾病,鉴别诊断,肥胖的鉴别： 1.单纯性肥胖 无月经稀发或闭经，无不孕，痤疮，黑棘皮症等表现 2.库欣综合征 皮质醇增高引起的库欣面容等临床表现，血皮质醇水平明显升高,治疗,1,改善胰岛素抵抗及脂代谢紊乱,2,雄激素增多症的治疗,4,不孕症的治疗,3,调整月经周期,改善胰岛素抵抗,控制饮食，适当运动，肥胖患者减轻体重 药物治疗：胰岛素增敏剂(二甲双胍和噻唑烷二酮类) 二甲双胍可减少肝糖原输出，增加外周组织对胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，尤其适用于肥胖患者。,脂代谢紊乱的治疗,PCOS病人脂代谢紊乱主要表现为胆固醇水平升高，HDL水平下降。 有研究证明，他汀类药物不仅可以降低PCOS病人胆固醇水平，改善脂代谢紊乱，还有着潜在的调节月经周期作用。,Banaszewska B, Spaczyski R, Pawelczyk L,Statins in the treatment of polycystic ovary syndrome,Ginekol Pol. 2010 Aug;81(8):618-21,雄激素增多症的治疗,复方醋酸环丙孕酮（达英-35）本品为复方制剂，其组份为2mg醋酸环丙孕酮和0.035mg炔雌醇：抑制下丘脑LH分泌，从而减少卵泡膜细胞雄激素合成。停药后多毛与痤疮将复发。 激光脱毛是治疗多毛最根本的办法。 曲普瑞林（GnRH类似物，降低血睾酮水平） 安体舒通,调整月经周期,治疗：建立合适人工周期。 方法1：口服避孕药（短效）： 在自然月经或撤退出血的第1-5天服用，每日1片，连服21日，停药后约5天开始月经来潮，撤退出血第5天重新开始服药。,调整月经周期,方法2：孕激素： 适用于雄激素水平增高或症状不明显，且无明显胰岛素抵抗的患者。以安宫黄体酮为例： 在月经周期后半期服用安宫黄体酮6mg/d，10天后停药。亦可选择每个周期肌注黄体酮5-7天。,不孕症的治疗,促排卵药： 1.克罗米芬：是目前首选的，应用最广的促排卵药。 缺点：具有弱抗雌激素作用，可使宫颈粘液粘稠，不利于精子 穿透。还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于受精卵着床。 2.促性腺激素：包括人绝经期促性腺激素，高纯度FSH，基因重组FSH。 可能出现的并发症包括：多胎妊娠，卵巢过度刺激综合症。,不孕症的治疗,3.联合治疗： 既能克服克罗米芬引起的卵巢反应不良和子宫内膜发育不佳，又能避免单纯使用促性腺激素引起减胎妊娠高发生率和高费用。,克罗米芬,GnRH,腹腔镜下卵巢打孔术,卵巢打孔术通过破坏卵巢组织，引起卵巢局部雄激素水平下降，发育中的卵泡数减少，促进优势卵泡的发育及排卵,不孕症的治疗,体外受精-胚胎移植： 体外受精后将囊胚种植在子宫内膜。 缺点：可能出现获得的卵子质量不佳， 种植成功率低，及多胎妊娠等。,二甲双胍与PCOS,二甲双胍降低心血管危险因素,1.二甲双胍改善胰岛素抵抗：,2.二甲双胍能明显降低空腹胰岛素水平，空腹血糖水平，收缩压， 舒张压及LDL-C水平也有明显改善。,3.在肥胖的PCOS中二甲双胍能降低体重,4.在PCOS患者中，反映冠状动脉硬化的指标冠状动脉钙化的患病率 是增加的,5.二甲双胍能减轻动脉的僵硬度和血管内皮的功能,二甲双胍改善胰岛素抵抗：PCOS患者使用二甲双胍能减轻胰岛素抵抗， 降低血胰岛素水平，不增加体重。同时血游离睾酮水平也有下降。,胰岛素敏感度,血浆胰岛素水平,血浆睾酮,Effects of metformin on metabolic and hormonal parameters in a 6-month, randomised, placebo-controlled trial in women with polycystic ovary syndrome.,1. Moghetti P, Castello R, Negri C et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles, and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open, long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:139-46.,2. 余学锋主译 二甲双胍金标准 上海科技出版社 2009,Lord JM, Flight IH, Norman RJ,Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome,Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003053.）,二甲双胍能明显降低空腹胰岛素水平，空腹血糖水平，收缩压， 舒张压及LDL-C水平也有明显改善。,Mean changes in clinical, metabolic and hormonal parameters in systematic meta-analyses of trials evaluating metformin in women with polycystic ovary syndrome.,Arch Gynecol Obstet (2010) 282:691694,This study was a 4-month open-label clinical trial in Sixty-nine PCOS patients aged 2035 with PCOS and dened as obese (BMI30 and37) were recruited in the study.,在肥胖的PCOS中二甲双胍能降低体重,在肥胖的PCOS患者中使用二甲双胍2500 mg/天四个月后的变化,Arch Gynecol Obstet (2010) 282:691694,PCOS患者冠状动脉钙化的患病率是增加的,Prevalence of CAC in community-dwelling controls and PCOS women. OR 2.37; 95% CI （ 0.995.73; P 0.05）.,Prevalence of CAC in ECAC study women vs. PCOS women.OR5.89; 95% CI （2.4613.97; P0.001.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003 88: 2562-2568,PWV: pulse wave velocity,Alx: augmentation index (assessments of arterial stiffness),Metformin Reduces Arterial Stiffness and Improves Endothelial Function in Young Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Randomized,Placebo-Controlled, Crossover Trial,J Clin Endocrinol Metab, February 2010, 95(2):722730,aPWV, aortic PWV,bPWV, brachial PWV,NTG, nitroglycerin,二甲双胍能减轻动脉的僵硬度和血管内皮的功能,二甲双胍的促排卵作用,在一项关于二甲双胍在多囊卵巢综合症的治疗作用的大型系统回顾与META分析中，二甲双胍与安慰剂相比有明显的促进排卵作用。 但二甲双胍与克罗米芬联用与克罗米芬单用相比促排卵作用无明显增强。,Jonathan M Lord,Ingris H K Flight and Robert J Norman Metformin in polycystic ovary syndrome:a systemetic review and meta-analysis. BMJ 2003:3