课件：与.ppt

慢性阻塞性肺疾病急性加重与侵袭性肺部曲霉菌感染 首都医科大学附属北京朝阳医院 北 京 呼 吸 疾 病 研 究 所 林英翔,2019,-,1,病 例,2019,-,2,一般情况,姓 名 XX 性 别 男性 年 龄 68岁 入院日期 2009年12月29日,籍 贯 北京 民 族 汉族 职 业 退休,2019,-,3,主 诉,咳嗽、咳痰病史30余年，活动后气短5年， 加重1月,2019,-,4,现病史,慢性咳嗽、咳痰病史30余年，常于冬季发病，近5年出现活动后气短，长期口服强的松15mg/d 入院前1月受凉后咳嗽加重，痰量增多，白色粘稠，感胸闷、气短；伴发热，T37.7-38.5 ,午后为著；无咯血，无体重减轻，食欲欠佳，二便尚可 曾予以抗生素治疗，症状无明显改善，收入病房,2019,-,5,既往史、个人史,吸烟史30余年，20支/日，已戒3年 糖尿病史2年，间断应用降糖药：二甲双胍 无家族遗传病史,2019,-,6,入院查体,T 37.7 ，P 98次/分，R 16次/分，BP 120/70mmHg 神情，自动体位，口唇无紫绀，未见皮疹、出血点 桶状胸，双肺语音震颤减弱，叩诊过清音，双肺布满哮鸣音及湿性啰音 心率98次/分，心律齐，未闻及杂音 腹平软，肝脾未及，墨菲氏征（），肠鸣音正常 双下肢无水肿,2019,-,7,治疗经过1,头孢吡肟2.0g Bid+莫西沙星0.4g Qd抗感染 二羟丙茶碱0.25g Bid平喘、盐酸氨溴索90mgQd化痰 补充电解质 因长期应用激素，给予碳酸氢钙0.75g Tid 外院痰检：真菌、菌丝、孢子，应用大伏康0.4g Qd抗真菌感染,2019,-,8,辅助检查,血气分析：pH 7.455，PaCO2 28.8mmHg，PaO2 82.9.mmHg，SaO2 96.6% 血常规：WBC 9.89109/L，NE 91.8%，HGB 132g/L，PLT 113109/L 尿常规：RBC10个/ul，GLU 1000mg/dl ESR 11mm/h；CRP 9.65mg/dl 生化指标：ALB 27.8g/L,GLB 23.8g，BUN 2.18mmol/LGLU 9.28mmol,2019,-,9,辅助检查,肺功能 FEV1% 42.3%，FEV1/FVC 45.1% 扩张试验阴性 RV/TLC65.5% G试验（+）；GM试验（+） 胸片和肺部CT影像,2019,-,10,2019,-,11,2019,-,12,治疗经过 2 治疗5天喘息未见好转，应用沙丁胺醇气雾剂1ml、异丙托溴铵1ml、布地奈德2ml雾化吸入 出现双足背浮肿，双氢克尿噻25mg口服 治疗8天，3次真菌及细菌痰涂片均为烟曲霉菌，痰真菌培养为烟曲霉菌 停用氟康唑，应用伊曲康唑前两日0.2g Bid静点，以后0.2g Qd抗真菌感染14天，体温降至正常 复查肺部CT,2019,-,13,2019,-,14,2019,-,15,病例特点,发热，咳嗽，白色粘痰 危险因素：低蛋白血症、糖尿病史、长期口服糖皮质激素 既往COPD病史 痰真菌：烟曲霉菌 影像学：双肺多发薄壁、无壁囊状透亮影，散在结节状及斑片状渗出影，右肺下叶薄壁囊腔内见片状模糊影 G试验（+）；GM试验（+）,2019,-,16,诊 断,慢性阻塞性肺疾病急性加重期 慢性支气管炎，阻塞性肺气肿 肺部真菌感染 糖尿病 低蛋白血症,2019,-,17,进一步思考,COPD合并侵袭性真菌病（IFD）的临床特点 危险因素（基础疾病、激素、抗生素） 临床症状、体征、辅助检查 早期诊断方法 疑诊、拟诊 病原学、GMT、PCR 肺影像学改变与病程和预后的关系 开始治疗的时机,2019,-,18,讨 论,2019,-,19,死亡率,生活质量,气道炎症,肺功能加快下降,反复 急性加重,COPD: 多种临床特征 以急性加重和疾病进展为核心,Wedzkha JA, et al. Lancet 2007;370:786-796,2019,-,20,AECOPD 使患者死亡率明显增加,死 亡 率（%）,0,10,20,30,40,50,49%,40%,需机械通气治疗 患者1年内死亡率,住院患者 3年后死亡率,GOLD 2009,2019,-,21,AECOPD 病原学,Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s,80% 感染,20% 非感染,细菌病原体 40 - 50% 病毒感染 30 - 40% 非典型致病菌 5 - 10% 其它？,环境因素 服药的依从性差,2019,-,22,AECOPD 住院/急诊室处理原则,控制性氧疗 支气管扩张剂 糖皮质激素 抗生素治疗抗感染治疗? 其他：机械通气治疗等,GOLD 2009,2019,-,23,AECOPD是否有合并真菌 （尤其是曲菌）感染的可能？,2019,-,24,曲霉菌的常见感染部位,(n=595),Patterson TF. Medicine (Baltimore),2019,-,25,侵袭性曲霉感染的死亡率很高,Lin, Schranz, Teutsch Clin Infect Dis 2001;32:358,2019,-,26,COPD合并侵袭性肺曲霉菌感染（IPA） 流行病学,一项关于50个研究的回顾性分析显示， 1.3% COPD患者发生了IPA 所有深部曲菌感染病例中，基础病为COPD者占1%,Clin Infect Dis 2001;32:358-366. Am J Med 1992;93:29-34 Eur Respir J 2007;30:782-800,2019,-,27,COPD合并侵袭性肺曲霉菌感染（IPA） 流行病学,56例 COPD并IPA 住院期间使用糖皮质激素43例 (77%) 症状 呼吸困难： 明显喘息 79% 发热 体温38 38.5% 胸痛、咯血 少见 气管镜 6/33例 (18%) 气管/支气管炎症,Eur Respir J 2007;30:782-800,2019,-,28,COPD合并侵袭性肺曲霉菌感染（IPA） 流行病学,从出现症状至确诊的时间 8.5天 死亡率 有创机械通气及抗真菌治疗 43例（77%） 死亡 53/56例 (95%),Eur Respir J 2007;30:782-800,2019,-,29,COPD合并侵袭性肺曲霉菌感染（IPA） 流行病学,结论 COPD合并IPA预后很差 早期识别IPA非常重要，应警惕 气道内曲霉菌定植 GOLD级 激素依赖 快速诊断及迅速治疗可能会改善结局,Eur Respir J 2007;30:782-800,2019,-,30,Risk factors for IPA in non-neutropenic critically ill patients in the ICU,Intensive Care Med (2007) 33: 1694-1703,Note: A Medline/PubMed search was performed for all articles about IPA in critically ill patients in relation to risk factors, diagnosis and antifungal therapy,2019,-,31,中国慢阻肺合并真菌感染文献报道,CNKI检索：1993-2008 慢性阻塞性肺病 真菌感染 33篇,慢性阻塞性肺疾病患者发生侵袭性曲霉病的危险因素分析 中国实用医药 2008；3：18,2019,-,32,COPD发生IPA的病理生理机制,孢子直径2-3um, 容易通过气道到达肺实质。,肺防御曲霉菌的机制 1.粘膜屏障，纤毛摆动 2.肺泡巨噬细胞吞噬功能 3.中性粒细胞杀伤菌丝和出芽的孢子 4.自然杀伤里淋巴细胞的作用,2019,-,33,COPD发生IPA的相关因素,糖皮质激素 促进曲霉菌生长、 抑制肺泡巨噬细胞功能、抑制中性粒细胞功能等 病毒感染 流感病毒、巨细胞病毒感染等 支气管纤毛功能受损、肺组织结构重构 反复住院，广谱抗生素应用 合并症 糖尿病、营养不良等,2019,-,34,COPD发生IPA的相关因素,有创医疗 气管插管、气管切开 呼吸机及导管吸痰 气道的干预，直接降低气道局部的抵抗力 酸碱失衡、CO2潴留及静脉高营养所致酸性环境 高龄、病程迁延及机体免疫功能低下,2019,-,35,侵袭性真菌感染的诊断,2019,-,36,确诊侵袭性真菌感染,真菌 显微镜检查 穿刺或活检标本的组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检查可见菌丝或黑色酵母样菌，并有组织损害的相关证据 培养： 无菌组织 经无菌操作自正常无菌部位，和自临床、影像学诊断为感染的部位取得的标本培养出霉或“黑色酵母”，但不包括取自BALF、头颅窦腔和尿液标本 血 霉阳性(如镰刀霉，但曲霉一律视为污染)，并与感染病过程一致,中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志，2010.,2019,-,37,确诊侵袭性真菌病诊断标准,酵母菌 显微镜检查（无菌组织）：正常无菌部位(黏膜除外) 穿刺或活检标本的组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检查可见酵母，例如隐球菌属见荚膜芽生酵母；念珠菌属见假菌丝或真菌丝 培养： 无菌组织 经无菌操作法自临床或影像学显示有感染证据的正常无菌部位取得的标本(包括新鲜留置( 24 h) 引流标本)培养出酵母 血 养酵母(如隐球菌属、念珠菌属) 或酵母样菌阳性(如毛孢子菌属) 脑脊液 隐球菌抗原阳性显示为播散性隐球菌病,中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志，2010.,2019,-,38,拟诊、疑似侵袭性真菌病诊断标准,拟诊 需符合1 项宿主因素、1项临床标准和1项微生 物学标准 疑似 仅符合1 项宿主因素、1项临床标准，但不符合微生物学标准者,中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志，2010.,2019,-,39,宿主因素,粒细胞缺乏 粒细胞绝对计数10d ，与真菌病发病即时相关 同种异体造血干细胞移植受者 长期使用类固醇激素，泼尼松或等效剂量，平均最小剂量每日0.3 mg/kg3周(除外过敏性支气管肺曲霉病) 过去90d内应用T细胞免疫抑制剂，如环孢素、TNF-阻滞剂、特异性单克隆抗体(如阿仑单抗，alemtuzumab) 或核苷类似物 遗传性严重免疫缺陷(如慢性肉芽肿性疾病、严重联合免疫缺陷病),中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志，2010.,2019,-,40,临床标准,下呼吸道真菌病 CT 符合下列3 项中1项 致密影，边界清晰的损害，伴或不伴有光晕征(halo sign) 空气新月征(air crescent sign) 空洞,中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志，2010.,2019,-,41,IPA影像学早期改变-晕征,CT表现 实性结节：直径1cm结节周围毛玻璃样“晕征” 病理特点 严重粒细胞缺乏，结节内无白细胞浸润 中心凝固性坏死 中心缺乏血运，外周出血 本质 曲霉菌侵犯局部血管 曲霉菌肺炎早期改变,J Clin Oncol 1997; 15: 139,2019,-,42,A 76-yr-old COPD GOLD stage IV patient CT scan showing probable invasive pulmonary aspergillosis Mutilpe nodules can be seen, some with the “halo sign”,2019,-,43,侵袭性肺曲霉病的病理表现 晕征（halo sign）,急性出血,凝固性坏死,2019,-,44,胸部CT的演变,图1 d0,图 2 d3,图3 d10,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,2019,-,45,The same patient CT scan showing a nodule with the “air-crescent sign”, with its pathological corresponding: infarcted tissue is surrounded by an air-filled space,2019,-,46,69岁COPD IV级患者 胸片、CT:显示楔形实变(（梗死区）、多发结节,2019,-,47,级COPD患者合并IPA：实变,2019,-,48,临床标准,气管支气管炎 支气管镜检 气管支气管溃疡、结节、假膜、斑点或结痂,2019,-,49,气管镜,2019,-,50,微生物学标准（1）,痰、ABL培养(+) 曲镰接放等或新生隐球菌 痰、BAL镜检或细胞学 发现曲霉或隐球菌 鼻窦抽取液镜检或细胞学或培养(+) BAL/CSF/2份以上血GM(+) 血液标本G试验（+）,2019,-,51,微生物学标准（2）,血液隐球菌抗原(+) 无菌体液中经镜检或细胞学发现真菌(+) 未留尿管，连续份尿培养酵母菌(+)，尿检见念珠菌管型 血培养酵母菌(+) 肺部异常，与下呼吸道相关的标本中多次培养无任何致病细菌,2019,-,52,真菌的形态,白念 隐球菌 曲霉菌 毛霉菌,2019,-,53,霉菌的结构-菌丝和孢子,(单列) 分生孢子头、分生孢子梗、顶囊、瓶梗、分生孢子,烟曲霉菌,2019,-,54,霉菌的结构-菌丝和孢子,(单列) 分生孢子头、分生孢子梗、顶囊、瓶梗、分生孢子,( 二列为主)分生孢子头、分生孢子梗、顶囊、瓶梗、梗基、分生孢子,黄曲霉菌,2019,-,55,G试验及GM试验,G试验 1，3-D-葡聚糖（BDG） 广泛存在于除接合菌、隐球菌之外的多种真菌细胞壁中，当发生IFI 时 BDG 可以从真菌胞壁释放进入血液或其他体液当中。可用于血液、BALF、脑脊液的检测，灵敏度67100%，特异度90% 连续2 次阳性,特异度增至96%；阴性预测值100% GM试验 半乳甘露聚糖（GM）是曲霉细胞壁上的一种多糖抗原，当曲霉在组织中侵袭生长时可被释放进入血循环 G试验及GM试验的敏感性和特异性均在 80 %以上，用于诊断、监测病情变化、观察疗效等,2019,-,56,G试验及GM试验的假阳性,G试验假阳性 因某些物质中存在 BDG 类似物 中空纤维超滤膜洗涤液、肾透析仪洗涤液 纱布、棉球等实验室污染 抗肿瘤药物中多糖类药物 化疗或放疗引起的黏膜炎症，使得食物中BDG可以通过受损的胃肠道黏膜进入到血液中 输注白蛋白、球蛋白 GM试验假阳性 抗生素 -内酰胺类抗生素 抗真菌药物等,2019,-,57,COPD合并IPA确诊困难 很难在患者死前得到组织学标本 诊断通常基于综合考虑 临床征象 影像学所见（胸部CT） 微生物培养 血清学资料,Eur Respir J 2007;30:782-800,2019,-,58,COPD合并曲霉菌感染的类型,曲霉球 慢性肺曲霉病 慢性空洞形成性曲霉病 慢性纤维化性曲霉病 慢性坏死性曲霉病 亚急性肺侵袭性曲霉病,Wouter Meersseman,Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009,2019,-,59,COPD合并慢性IPA的临床表现,无特异临床表现 不明原因的低热、咳嗽、胸痛、咯血及呼吸困难 出现在疾病治疗过程中，尤其是在疾病趋于好转时 既往或者目前应用多种广谱抗菌药物及激素 咯血具有提示性诊断价值,牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297,2019,-,60,COPD合并急性IPA临床特点,急性呼吸困难 急性呼吸衰竭或慢性呼吸衰竭急性加重 严重的支气管痉挛为主要表现 病人表现特有痛苦面容 对激素、支气管扩张剂和抗生素效果差 预后极差 死亡率达91%以上 实验室检查 痰培养 真菌阳性或为多种病原菌混合感染 肺泡灌洗液或血清GM可升高 支气管镜检查,2019,-,61,侵袭性真菌感染治疗策略,中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志，2010.,2019,-,62,预防治疗 抢先治疗 经验治疗 确诊后治疗,2019,-,63,细胞壁：葡聚糖 棘白菌素类: 科赛斯 米卡芬净,细胞质：P450酶 唑类: 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑,细胞膜：麦角固醇 多烯类: 两性霉素B 两性霉素B脂型,DNA 抗代谢药: 氟胞嘧啶,真菌的细胞结构与抗真菌药物,Courtesy of K. Marr， FHCC， Seattle， SA,2019,-,64,抗真菌药物适应症（SFDA approved）,2019,-,65,研究目的 评价伊曲康唑序贯治疗的药代动力学,临床疗效和安全性 牵头中心 法国Dijon大学附属医院血液科 研究设计 多中心,开放试验 患者入组 31例有免疫受损基础, 同时被诊断为侵袭性肺曲霉病的患者 治疗方法 伊曲康唑静脉治疗2周 序贯口服伊曲康唑12周,伊曲康唑对侵袭性肺曲霉病患者疗效研究,Caillot, et al. Clinical Infectious Diseases 2001;33:e 83-90,2019