课件：结直肠癌临床研究进展.ppt

结直肠癌临床研究进展,万德森 中山医科大学肿瘤医院腹科 2001. 05,临床流行病学 术前分期 外科治疗 辅助治疗,内容提要,临床流行病学,发病率与死亡率 发病趋势老龄化 性别构成改变 发病部位趋向近侧大肠 遗传与大肠癌 多原发大肠癌 大肠癌与糖尿病 大肠癌与吸烟,发病率与死亡率,发病率与死亡率,发病率与死亡率,发病率呈上升趋势！ 全世界每年以2%速度上升 中国上海每年以4.2%速度上升,发病率与死亡率,新病例数,芬兰 7080年代 直肠癌发病率上升男 13.3% 女 10.9% 挪威 50年代中90年代初 直肠癌发病率上升150% 上海 7080年代 直肠癌发病率上升 6.1%， 年均 0.6%,结肠癌增加显著，直肠癌也增加,发病率与死亡率,广东省大肠癌死亡率亦呈上升趋势,19701972 2.65 / 10万 19851987 5.88 / 10万 19901992 6.30 / 10万,发病率与死亡率,日本（1987） 70岁以上 13.7% 美国（1993） 54.4% 上海（19721974） 20.4% （19901992） 32.9%,发病趋势老龄化,大肠癌中位年龄增加,发病趋势老龄化,发病趋势老龄化,中山医科大学肿瘤医院 1964年1999年 住院大肠癌3751例 30岁 60年代 11.63% 90年代 6.17%,性别构成改变,性别构成改变,中山医科大学肿瘤医院 1964年1999年 住院大肠癌3751例 60年代 70年代 80年代 90年代 女性 38.7% 39.8% 42.7% 42.6%,发病部位趋向近侧大肠,美国 结肠癌 40年代 45% 70年代 67.7% 80年代 71.3% 中山医肿瘤医院 直肠癌 60年代 74.4% 90年代 63.9%,遗传性非息肉病性大肠癌 （Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer，HNPCC）,染色体显性遗传，80%将患大肠癌 发病年龄早（平均44岁） 近侧结肠多（脾曲以上占70%） 同时及异时多原发大肠癌多见 型HNPCC其它器官癌瘤高发 （子宫内膜、卵巢、 乳腺.） （9%38%属型）,遗传与大肠癌,HNPCC的临床诊断,家庭中至少有3例组织学证实的大肠癌而且其中1例为其他2例之一等亲 至少有连续二代发病 有1例大肠癌在50岁以前被诊断 HNPCC的一等亲属患大肠癌危险性最大的高危人群 2025岁开始参加大肠癌筛查、监测,遗传与大肠癌,同时： 一个以上的大肠原发癌在同一时间诊断或 间隔在6个月以内诊断者谓“同时大肠癌” 异时： 诊断间隔6个月以上谓“异时大肠癌” 发生率：1.4%8% （上海肿瘤医院异时癌检出率 12.4%）,多原发大肠癌,大肠癌与糖尿病,大肠癌高发区糖尿病也高发 病因相似 上海 大肠癌病人糖尿病检出率 17.6% （胃癌伴糖尿病 6.3%）,大肠癌与吸烟,吸烟的前20年与大肠小腺瘤有关 20年以上与大肠大腺瘤有关 妇女吸烟与结肠癌关系诱发时间35年,早期发现和术前分期,早期发现,中国浙江海宁县 普查186234人（30岁） 良性病变 3225例（息肉3053例，直肠溃疡172例） 大肠癌 75例（类癌34例，息肉癌变20例，腺癌21例） 其中早期癌54例（72%）,高危人群的标准,Eddy 大肠癌病人 的第一代亲属 家族性大肠息肉病人及家属 大肠癌根治术后的病人 胆囊切除术后10年以上者 大肠息肉、重症溃疡性结肠炎经久不愈及未治愈的血吸虫病人 有盆腔放疗史者 血吸虫流行区及大肠癌高发区35岁以上的男性 患乳腺癌的妇女 高脂肪、高蛋白、少纤维饮食的人群 癌家属综合征的家族,早期发现,高危人群的标准,郑树 3040岁以上有消化道症状者 有大肠癌病史、 腺瘤性息肉、 慢性结肠溃疡、日本血吸虫肉牙肿者 有癌瘤家族史及家族性息肉病、遗传性结肠病者 有盆腔放疗史者 有胆囊或阑尾切除史者,早期发现,早期发现,大肠癌的筛查,人群筛检模式（郑树，等） 19891990， 75813人（30岁） 方法：间接血凝法粪便隐血试验（RPHA-FOB）（1-2份大便） 数字模型危险度AD值 （1张调查表） 60cm纤维结肠镜 初筛高危人群4299例，浓集度6.8%精筛，镜检3162例 发现：大肠癌34例，腺瘤83例，息肉280例 * 高危人群癌检出率：644.1 / 10万,早期发现,直肠癌早期发现的最基本、最简易的有效方法 直肠指检！ 李国材，等（1978） 直肠癌延误诊断152例中，由于医生未作直 肠指检造成的占87.5%,早期发现,早期发现和早期诊断,普及大肠癌知识（防癌宣传） 医生对大肠癌的警惕性 高危人群 粪便隐血试验 直肠指检 镜检+活检,术前分期,直肠癌的准确术前分期有利于选择治疗。除临床检查（指检）、常规X线检查、内镜检查外，尚可应用：,直肠腔内B超 CT扫描 MRI扫描 （放射免疫显像、PET）,术前分期,使用最多、简便、易行、经济 T分期准确率：67%97% LN检测准确率：62%83% （直径0.4cm时准确率20% ）,直肠腔内B超,术前分期,T分期准确率：33%77% LN检测准确率：22%73%,CT扫描,对直肠周围浸润情况判断优于CT 对淋巴结检测亦困难,MRI扫描,术前分期,Dukes分期与TNM分期（1997）,1. Dukes分期,A期 肿瘤侵犯粘膜、粘膜下层、部分肌 层未有淋巴结转移 B期 穿透肌层、浆膜，未有淋巴结转移 C期 已有区域淋巴结转移 D期 已有远处转移，或已侵犯周围组织,术前分期,2. TNM分期（UICC，1997）,2. TNM分期（UICC，1997）,术前分期,术前分期,TNM分期（UICC，1997）,术前分期,TNM分期和Dukes分期的比较,外科治疗,微创手术 全直肠系膜切除术 保肛手术,微创手术,1. 直肠腔内手术,经肛门内窥镜微手术(transanal endoscopic microsurgery ，TEM） 特点是： 可视图像从体视光学双目镜获得，视野深度大大改善； 设备特制，器械插入和操作是在平行平面上进行 TEM能治疗传统器械不能及的较高部位病变 安全、有效, 用于切除直肠及乙状结肠的良性病变和早期癌。,微创手术,2. 腹腔镜下结直肠癌切除手术 （laparoscopic colorectal resection，LCR）,LCR只有11年历史，发展较迟缓 能否根治 复发问题（插入孔或切口处） 合并症,适用于较早期的结直肠癌，适应症应加控制！,全直肠系膜切除术,全直肠系膜切除术 (total mesorectal excision，TME) Heald (1982年)首先提出。,直肠癌术后局部复发率 3%50% (中位数18.5%) TME 1033例 平均局部复发率7.1% Heald（1992） 报告局部复发率2.6%,保肛手术,安全切缘一直存在争论，“5厘米法则”发生动摇,表：我国直肠癌手术方式的进展,* 包括经腹直肠切除、拉下术、肛门成形术、经腹骶吻合术、局部切除术。（摘自刘宝华：实用癌症杂志 1991；6：343）,保肛手术,国内已经开展的保肛手术 低位前切除术（经腹直肠切除术） 双吻合器 经耻骨入路直肠癌切除术 腹骶联合直肠切除术 直肠经腹肛门拉出切除术（改良Bacon术） 根治性局部切除术,保肛手术,保肛手术的下切缘问题 贾尔民（1987） 下切缘23cm 董新舒（1998） 3cm，特殊5cm 刘 晖（1998） 至少3cm，最好5cm 陈汉华（1998） 5cm 王 辉（1998） 3cm或5cm,辅助治疗,化疗（术前、术中、术后） 放疗（术前、术中、术后）,5-氟尿嘧啶（5-FU） 喃氟啶（FT207） 优福啶（UFT） 氟铁龙（5-DFUR，Furtulon） 丝裂霉素C（MMC） 顺铂（DDP） 卡铂（CBP）,常用 药物：,化疗,改变“化疗对结直肠癌无效”的观点 ！,常用 方案：,5-FU/LV方案：即5-FU+Levamisole（左旋咪唑） 5-FU/CF方案：即5-FU + Leucovorin（CF，醛氢叶酸）,化疗,CF 200mg+ 5%Glu 250ml，iv.drip，2hrs，qd5 5-FU 370400 mg/m2 ，iv，CF一半时注入，qd5 4周一个疗程，可连用6个疗程，缓解率可达3050%。 至于CF剂量尚有不同意见，近年文献证明低剂量（20mg/m2）与高剂量（200 mg/m2）效果相当，而且副作用小。,化疗,新方案：CF/ 5-FU + CPT-11 或 L-OHP 或二者同时加入,氟嘧啶类药物的发展,5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年,5-FU 开发,5-FU针剂,非选择性口服 5FU FT207,肿瘤选择性 口服5FU 前体药 Futulon,新一代口服 肿瘤激活 希罗达,Mechanism of Xeloda,小肠,肝脏,希罗达,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,希罗达,肿瘤血管生成因子 (TP),CyD,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,希罗达作用机制图,21 18 15 12 9 6 3 0,5-FU比值,肿瘤灶:邻近组织 健康组织:血浆 肿瘤灶:血浆,希罗达 5-FU1,1Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:1325,各组织中平均5-FU浓度比值 口服希罗达与静脉注射5FU比较,希罗达作为一线化疗药治疗 进展期结直肠癌期多中心临床试验,希罗达 ：III期临床试验设计,2个随机、开放、多中心III期临床试验 希罗达对比Mayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移性CRC 一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大利亚、台湾。2个中心方案相同 治疗 希罗达 2,500mg/m2/天，连续14 天，3周一周期 Mayo 方案: 5-FU 425mg/m2 + LV 20mg/m2 d15，每4 周重复,静脉推注,研究目的,主要目的 证明至少在总有效率上与5-FUCF 方案相当 次要目的 比较疗效 TTP 生存期 反应间期 比较药物安全性 比较生活质量 比较医护资源利用情况,患者基础资料,Integrated CRC,希罗达 ：肿瘤反应率,希罗达,(n=603),5,-,FU/LV,(n=604),PR + CR (%),25.7,16.7,p0.0002,病情稳定 (%),47.8,52.2,IRC*,PR + CR (%),22.4,13.2,p0.0001,病情稳定 (%),52.9,57.6,*IRC =独立审查委员会,Integrated CRC,观察者,用过 未用 肝脏* 肺脏* 60岁 60 岁 辅助化疗 辅助化疗,希罗达 ：分组肿瘤反应率,Integrated CRC,*主要转移灶,反应率 (%),希罗达 ：疾病进展时间（TTP）,Integrated CRC,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),时间(月),估计概率,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,4.7,4.8,0 10 20 30,中位时间 希罗达: 4.7 (4.45.4) 5-FU/LV: 4.8 (4.45.5),希罗达 ：总生存率,Integrated CRC,希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604),中位生存期 (CI) 希罗达: 13.1 (12.014.1) 5-FU/LV: 13.1 (11.914.2),13.1,13.1,0 5 10 15 20 25 30,时间 (月),估计可能性,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,治疗相关3/4度常见毒性反应(3)的发生率,腹泻 口炎 手足 恶心 呕吐 白细胞减少 综合症 发热败血症,n=(596),n=(593),CRC：结论,作为治疗CRC一线药物，希罗达的有效率已经超过标准5FUCF方案（Mayo方案）（25.7%:16） 对于5FU耐药的CRC，希罗达仍有21的疗效 比静脉注射5FU/CF具有更好的耐受性,希罗达为进展期/转移性CRC提供了一种有效方便的口服化疗药：,Integrated CRC,Xeloda 随机的临床期研究 （Cutsem EV，et al. 2000 ASCO）,目的：评估晚期大肠癌病人口服Xeloda的三种方案，选择一种最适合于期临床试验的化疗方案 方案： A组 Xeloda 1331 mg/m2/天，分两次口服，连续 B组 Xeloda 2510 mg/m2/天，分两次口服，连服2周，休1周 C组 Xeloda 1657 mg/m2/天，分两次口服，连服2周，休1周 + CF 60 mg/天， 分两次口服，连服2周，休1周,Xeloda 随机的临床期研究 (续) （Cutsem EV，et al. 2000 ASCO）, 病人接受治疗6-12周后评估疗效，之后进入维持阶段，并接受总共48周治疗 时间：1995.12 - 1996.02 单位：欧洲，美国，加拿大，澳大利亚等国家21个医疗中心 病例：109例入选，随机分组,表1 : 病人一般资料,表2: 三组疗效,表3: 三组与治疗相关的主要毒性反应率(%),结论: Xeloda为治疗晚期大肠癌提供一种新的有效的治疗选择。三种治疗方案均有令人鼓舞的疗效，加用CF的间歇性方案对肿瘤反应或中位疾病进展时间没有显著影响，根据毒性反应、剂量强度、有效率和疾病进展时间，Xeloda单药间歇性方案适用于期临床试验。,（J. Clin Oncol 2000；18：1337-1345）（2000 ASCO）,Xeloda 随机的临床期研究 （Paulo M，et al. 2001 ASCO）, 目的：比较Xeloda与5-FU/CF（iv）治疗大肠癌的疗效和毒性副作用 方案： Xeloda组 Xeloda 2500mg/