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抗生素的临床应用,2019,-,1,内容,临床药理学基础 基本概念 常用抗生素分类及主要特点、分布 临床微生物学基础 基本概念 微生物的分类 抗生素的临床应用 3R原则 G-杆菌耐药情况 中-重度感染的抗生素的应用,2019,-,2,临床药理学基础,基本概念 1.药时-曲线 指给药后血药浓度随时间变化动态曲线。该曲线下面积（AUC）表示血管外给药时药物吸收量，即生物利用度。 2.半减期（t1/2) 血药浓度下降一半所需时间。,2019,-,3,临床药理学基础,基本概念 3.清除率 单位时间机体经肾、肝和其他各种途径清除药物的速率。 4.血浆蛋白结合率 药物在血液中与血浆蛋白的结合。只有游离型药物才具有活性。,2019,-,4,临床药理学基础,基本概念 5.T/MIC 血药浓度MIC的持续时间 6.AUC/MIC 24h药物利用度与MIC比值 7.Cmax/MIC 血药峰浓度与MIC比值,2019,-,5,临床药理学基础,常用抗生素的分类 1.-内酰胺类 青霉素类 G+球菌 青霉素 耐青霉素酶 苯唑西林,氯唑西林 广谱青霉素 氨苄西林,阿莫西林 抗假单胞菌青霉素 哌拉西林,2019,-,6,临床药理学基础,常用抗生素的分类 1.-内酰胺类 头孢菌素类 代 头胞氨苄、唑啉、拉定 代 头胞呋辛、克洛 代 头胞曲松、噻肟、哌酮、他啶 代 头胞吡肟,2019,-,7,临床药理学基础,常用抗生素的分类 1.-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂复合制剂 舒巴坦 氨苄西林/阿莫西林/头胞哌酮 克拉维酸 阿莫西林 三唑巴坦 哌拉西林 其他-内酰胺类 碳青霉烯类 亚胺培南、美罗培南 单酰胺类 氨曲南,2019,-,8,临床药理学基础,常用抗生素的分类 2.氨基糖苷类 异帕米星 3.大环内酯类 14元环 红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15元环 阿奇霉素 16元环 螺旋霉素、交沙霉素 4. 四环素类 多西环素,2019,-,9,临床药理学基础,常用抗生素的分类 5.氯霉素类 6.林可霉素和克林霉素 7.多肽类 替考拉宁 8.利福霉素类 9.磺胺类 10.甲硝唑 11.磷霉素,2019,-,10,临床药理学基础,常用抗生素的分类 12.喹诺酮类 代 萘啶酸 代 吡哌酸、诺氟沙星 代 氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星 代 司氟沙星,2019,-,11,抗菌药物在重要器官和体腔的分布,痰液： 氨苄西林、氨基糖苷类、红霉素、喹诺酮类、 头孢唑林/ 他定 脑脊液：青霉素、氨苄西林、头孢噻肟/ 他定、氯霉素、万古霉 素、磷霉素、甲硝唑、SMZco、 胆汁： 氧青、头孢曲松/哌酮,2019,-,12,抗菌药物在重要器官和体腔的分布,胃肠道：头孢曲松/噻肟、哌拉西林他唑巴坦、克林霉素、甲硝唑 尿：亚胺培南、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、氨基糖甙、万古霉素、 左旋氧氟沙星 其他粘膜表面：所有氟喹诺酮、大环内酯,2019,-,13,临床微生物学基础,基本概念 1.MIC 最低抑菌浓度 2.MIC50 抑制50%受试菌株生长的最低抑菌浓度 3.MIC90 抑制90%受试菌株生长的最低抑菌浓度 抗菌药物在体内的有效治疗浓度是MIC的2-4倍,2019,-,14,临床微生物学基础,微生物的分类 细菌、病毒、真菌、衣原体、支原体、 立克次体、螺旋体、寄生虫,2019,-,15,临床微生物学基础,细菌 类 科 属 种 G+球菌 链球菌科 链球菌 化脓链球菌 肺炎链球菌 肠球菌属 粪肠球菌、屎肠球菌 微球菌科 葡萄球菌属 金葡菌、表葡菌,2019,-,16,临床微生物学基础,细菌 类 科 属 种 G-球菌 奈瑟菌科 奈瑟菌属 脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌 莫拉菌属 卡他莫拉菌 G+杆菌 李斯特菌属 单核细胞增生李 斯特菌,2019,-,17,临床微生物学基础,细菌 类 科 属 种 G-杆菌 肠杆菌科 埃希菌属 大肠埃希菌 志贺菌属 沙门菌属 枸橼酸菌属 费劳地枸橼酸杆菌 异型枸橼酸杆菌 克雷伯菌属 肺炎、臭鼻克雷伯菌,2019,-,18,临床微生物学基础,细菌 类 科 属 种 G-杆菌 肠杆菌科 肠杆菌属 阴沟、产气肠杆菌 沙雷菌属 粘质沙雷菌 变形杆菌属 奇异变形杆菌 摩根菌属 摩根摩根菌,2019,-,19,临床微生物学基础,细菌 类 科 属 种 G-杆菌 非发酵菌群 假单胞菌属 铜绿假单胞菌 伯克菌属 洋葱伯克菌 不动杆菌属 鲍曼、醋酸钙 窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 其他 嗜血杆菌属 流感嗜血杆菌 军团菌属 嗜肺军团菌,2019,-,20,人体的正常菌群,部位 菌 群 皮肤 表葡、金葡、绿脓、念珠菌 口腔 表葡、链球菌、金葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌 鼻咽腔 同上 眼结膜 表葡、肺炎链球菌、嗜血杆菌、厌氧菌 小肠 肠球菌、厌氧菌 大肠 肠球菌、厌氧菌、大肠/克雷伯/产气/变形、念珠菌 盆腔 表葡、嗜血杆菌、厌氧菌、念珠菌、支原体、衣原体 前尿道 表葡、肠球菌、大肠杆菌、支原体,2019,-,21,各主要抗生素的特点,第三代头孢菌素 头孢曲松,头孢噻肟对社区感染致病菌抗菌活性较强；对产 ESBLs,AmpC酶致病菌及铜绿假单胞菌耐药率高，抗菌活性差。 头孢他啶对革兰阴性杆菌抗菌活性强；对革兰阳性菌抗菌活性差；对产AmpC酶致病菌耐药；对铜绿假单胞菌抗菌活性强；对产ESBLs酶致病菌，需敏感试验结合临床。 第四代头孢菌素 马斯平对革兰阴性杆菌及阳性球菌抗菌活性强；对产AmpC酶致病菌，铜绿假单胞菌抗菌活性强；对产ESBLs酶致病菌，需敏感试验结合临床；对鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性差。,2019,-,22,各主要抗生素的特点,酶抑制剂复合制剂 头孢哌酮/舒巴坦对革兰阴性杆菌抗菌活性强 （包括产 ESBLs致病菌），特别是对非发酵菌（包括铜绿假单胞 菌）；对产AmpC酶致病菌耐药 碳青霉烯类 亚胺培南对革兰阴性杆菌抗菌活性最强，包括产ESBLs, AmpC酶致病菌。铜绿假单胞菌对其耐药率逐年上升， 嗜麦芽窄食假单胞菌耐药。（不宜大剂量或长期应用， 否则易导致二重感染）,2019,-,23,抗生素的应用原则,3R原则 Right time 恰当的时机 Right patient 合适的患者 Right antibiotics 正确的抗菌药物,2019,-,24,控制感染，提高治愈率 （对患者） 降低细菌耐药的发生率 （对环境） 减轻患者负担，节省社会资源（对社会）,为什么要执行“3R原则”,中国危重病人细菌流行分布及抗感染策略-北京朝阳医院ICU 陈惠德,2019,-,25,如何执行“3R原则”,掌握本医院、地区院内感染致病菌的流行分布 掌握院内感染主要致病菌的耐药状况 了解各种主要抗生素的抗菌活性,最大限度地发挥 各类抗生素的作用 完善各类感染性疾病的感染程度分级 针对不同程度的感染患者,合理选用抗生素,中国危重病人细菌流行分布及抗感染策略-北京朝阳医院ICU 陈惠德,2019,-,26,近年G+菌逐渐增加，但G-菌仍占主导地位，约2/3 G-菌感染主要为 肠杆菌科：埃希菌属的大肠埃希菌 克雷伯菌属的肺炎克雷伯菌 肠杆菌属的阴沟肠杆菌 非发酵菌群：假单胞菌属的铜绿假单胞菌 不动杆菌属的鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食假单胞菌近年有所增加,我国院内感染致病菌流行分布,中国细菌耐药监测研究-G-杆菌耐药状况调查-北京大学临床药理研究所 李家泰 NPRS研究结果-北京协和医院细菌室 陈民钧,2019,-,27,2019,-,28,革兰阴性杆菌主要酶的基本概念,型别 酶 A B C D 质粒 染/质 染/质 质/染 代表底物 代表菌 ESBL 金属酶 AmpC ESBL TEM + 3,4代头孢 大,肺, SHV + 3,4代头孢 大,肺, CTX-M + 头孢噻肟 大,肺,产,阴 OXA + 头孢, 卡巴 不动杆菌 持续高产AmpC + 3代头孢 阴,枸 Imp.等(27) + 卡巴,头孢 粘,绿,嗜,洋,气,2019,-,29,超广谱-内酰胺酶(ESBL)的定义,质粒介导 能水解三、四代头孢菌素、单环类抗生素 其水解活性能被酶抑制剂抑制 大肠、肺炎克雷伯菌是最常见的产ESBL的菌株 常引起院内感染和爆发流行,2019,-,30,革兰阴性菌中Beta-内酰胺酶的研究动态,80年代中，阴沟肠杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌，绿脓杆菌等产生持续高产的染色体AmpC酶突变株。 能使青霉素类，1,2,3代头孢菌素，氨曲南，复合抗生素失活 80年代末，肺炎克雷伯菌，大肠杆菌，沙门菌，奇异变形杆菌等产生质粒 ESBLs 酶， 攻击1,2,3,4 头孢菌素，可被克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦抑制。 爆发流行 近来出现了质粒介导的AmpC，成为新的压力。 它攻击3代头孢菌素，头霉菌素，卡巴培南（后者需同时丢失外膜孔） 可医院内爆发流行,2019,-,31,易产ESBLs致病菌：大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌 ESBLs的发生率逐年增加，发达城市高于一般城市，与大量使用三代头孢菌素相关，尤其是头孢噻肟及头孢曲松 中国ESBLs多属CTX-M亚型，如果产ESBLs菌株对马斯平及头孢他啶敏感，应该可以用于临床,肠杆菌科的细菌耐药状况-ESBLs,中国细菌耐药监测研究-G-杆菌耐药状况调查-北京大学临床药理研究所 李家泰,2019,-,32,易产AmpC酶的致病菌，肠杆菌属，枸橼酸 菌属，沙雷菌属对马斯平，碳青霉烯类敏感，对三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂耐药 持续高产AmpC酶的发生率逐年增加，与三 代头孢菌素的大量应用相关，临床应严格控制使用。,肠杆菌科的细菌耐药状况-AmpC酶,中国细菌耐药监测研究-G-杆菌耐药状况调查-北京大学临床药理研究所 李家泰,2019,-,33,铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌为多重耐药菌,其耐药率逐年增加，与碳青霉烯类广泛应用有关 嗜麦芽窄食单胞菌检出率亦逐年增加，与碳青霉烯类广泛应用有关,非发酵菌群的耐药状况,中国细菌耐药监测研究-G-杆菌耐药状况调查-北京大学临床药理研究所 李家泰,2019,-,34,大肠埃希菌 （易产ESBLs）对主要抗生素的敏感性,中华医学杂志，李家泰,2003,83(12),1037-1045,中华医学杂志，陈民钧,2003,83(5),375-381,2019,-,35,肺炎克雷伯菌 （易产ESBLs）对主要抗生素的敏感性,中华医学杂志，李家泰,2003,83(12),1037-1045,中华医学杂志，陈民钧,2003,83(5),375-381,2019,-,36,阴沟肠杆菌 （易产AmpC酶）对主要抗生素的敏感性,中华医学杂志，李家泰,2003,83(12),1037-1045,中华医学杂志，陈民钧,2003,83(5),375-381,2019,-,37,铜绿假单胞菌 （易多重耐药）对主要抗生素的敏感性,铜绿假单胞菌（n=268，HAI:CAI=1:1.4）,曲松 噻肟 他啶 哌酮 吡肟 亚胺 舒巴坦,S% I% R%,31.7 37.7 30.6,37.7 30.2 32.1,83.2 3.0 13.8,86.9 9.3 3.8,86.9 9.7 3.4,86.9 9.3 3.8,中华医学杂志，李家泰,2003,83(12),1037-1045,中华医学杂志，陈民钧,2003,83(5),375-381,2019,-,38,不动杆菌属 （易多重耐药）对主要抗生素的敏感性,中华医学杂志，李家泰,2003,83(12),1037-1045,中华医学杂志，陈民钧,2003,83(5),375-381,2019,-,39,常见革兰阴性杆菌对主要抗生素的敏感性,曲松 噻肟 他啶 哌酮/舒巴坦 吡肟 亚胺,大肠杆菌 (含ESBL阳性),肺炎克雷伯菌 (含ESBL阳性),阴沟肠杆菌 (含AmpC阳性),铜绿假单胞菌,鲍曼不动杆菌,- - + + + +,+- +- + + + +,- - - +- + +,- - + + + +,注: - S90%,- - +- + +- +,2019,-,40,中重度感染的定义,基础疾病 感染的临床表现 发热 白细胞增多 器官功能障碍,2019,-,41,院内中至重度感染的抗菌治疗,发热中性粒细胞减少患者抗生素应用 重症肺炎界定标准与抗菌治疗 ICU患者的抗感染策略,2019,-,42,血液科高级抗生素应用时机,年龄60岁 肿瘤未缓解 留置导管时间15天 发热39 绝对中性粒细胞5天 伴有腹痛、休克、肺炎、呕吐、腹泻或神经症状 一般抗生素应用3天无改善者 前三项中2项+后五项中任何一项 后五项中任何二项,发热中性粒细胞减少者抗生素应用的若干建议上海瑞金医院血液科 沈志祥,2019,-,43,血液科高级抗生素选择,马斯平 初始经验治疗选用抗生素 G（+）菌感染 G（-）菌感染不伴有各种严重病症 碳青霉烯类： 伴腹痛、休克、肺炎、呕吐、腹泻或神经精神症状 临床明显提示G-杆菌感染 马斯平应用疗效不明显,发热中性粒细胞减少者抗生素应用的若干建议上海瑞金医院血液科 沈志祥,2019,-,44,2002美国IDSA颁布 中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南 中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图 （T38.3+ANC500mm3）,低危,高危,不需要万古霉素,口服,i.v,需要万古,环丙沙星 + 阿莫西林+克拉维酸 （仅适于成人）,马斯平 头孢他啶 或 碳青霉烯类,单药治疗,双药联用,氨基糖甙类 + 抗假单孢菌青霉素 马斯平 头孢他啶 碳青霉烯,万古霉素+,马斯平，头孢他啶 或 碳青霉烯类 氨基糖甙类,35天后再评价(略),2019,-,45,呼吸科重症CAP患者诊断标准,主要标准 1.需要机械通气 2.48h内肺部浸润 增大50% 3. 脓毒性休克 4. 急性肾衰,次要标准 1.呼吸30/min 2. PaO2/FiO2250 3. 双肺或多叶受累 4. 收缩压90mmHg 5. 舒张压60mmHg,诊断：1条主要标准或2条次要标准,AJRCCM 2001; 163: 1770,2019,-,46,呼吸科重症HAP患者诊断标准,ATS标准（1995年）与CAP标准相同，但呼 吸频率改写需要入住ICU 预计新标准会参照CAP标准,AJRCCM 2001; 163: 1770,2019,-,47,Cunha BA推荐方案（Med Clin North Am 2001，85：19）,HAP的经验性抗菌治疗(1),单药治疗 马斯平、美罗培南，哌拉西林/三唑巴坦 因为高耐药可能，应避免环丙、头孢他 啶或亚胺培南单药治疗,2019,-,48,HAP的经验性抗菌治疗(2),联合治疗 马斯平(头孢吡肟) + 左氧氟沙星或氨曲南， 或阿米卡星，或哌拉西林 美罗培南 + 同上 避免环丙沙星、头孢他啶、庆大霉素用于联合治疗方案 因为即使联合亦不能避免耐药；若选择氨基糖苷类，优先考虑阿米卡星一日一次 若选择喹诺酮类，优先考虑左氧氟沙星，其在联合方案中对铜绿假单胞菌有良好作用（与环丙沙星相当） 青霉素过敏患者可选择美罗培南,它与青霉素无交叉过敏,Cunha BA推荐方案（Med Clin North Am 2001，85：19）,2019,-,49,入住ICU-CAP（重症CAP）抗菌治疗（1）,病原体 治 疗,a. 无铜绿假单胞菌感染的危险因素,肺炎链球菌（包括PRSP） 军团菌属 流感嗜血杆菌 肠道G-杆菌 金葡菌 肺炎支原体 呼吸道病毒 混合感染 肺炎衣原体、结核分支杆菌、真菌,静脉使用-内酰胺类 （头孢噻肟、头孢曲松）+ 静脉用大环内酯（阿奇霉 素）或静脉氟喹诺酮类,AJRCCM2001；163：1730,2019,-,50,入住ICU-CAP（重症CAP）抗菌治疗（2）,b. 有铜绿假单胞菌感染的危险因素,上述所有细菌+铜绿假单胞菌,静脉用抗假单胞菌-内酰胺类（头孢吡肟、亚胺培南、美洛培南、哌拉西林/他唑巴坦）+抗假单胞选择性菌的喹诺酮类（环丙沙星），或选择性静脉用抗假单胞菌-内酰胺类（头孢吡肟、亚胺培南、美洛培南、哌拉西林/他唑巴坦）+静脉用氨基糖苷类+静脉用大环内酯类（阿奇霉素）或静脉用非抗假单胞菌类氟喹诺酮类,病原体 治 疗,AJRCCM2001；163：1730,2019,-,51,关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识(1),经过病情评估，即早给予广谱覆盖。强有力的经验性治疗是十分重要的（“猛击原则”，Kollef）；一旦获得可靠的病原学诊断，即改用针对性的相对窄谱的治疗（“降阶梯治疗”，即目标治疗）。二者是整个治疗过程的两个阶段，是有机联系和统一的 马斯平为“低耐药潜能”抗生素，对产AmpC酶和部分产ESBL菌以及铜绿假单胞菌有良好抗菌活性，而且作为策略性换药可以降低三代头孢菌素的耐药率。共识应在三代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素之间(Gap)。,重症肺炎界定标准与抗菌治疗的探讨复旦大学附属中山医院呼吸科 何礼贤,2019,-,52,关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识(2),碳素霉烯类抗生素一般不作为重症感染的一线用药。仅在下列情况为一线选择： 重症感染导致器官功能损害，威胁生命； 高APACH评分 严重产ESBLs菌感染，特别是已应用过多种抗生素 严重免疫抑制患者并发重症感染。 马斯平的良好作用是重症肺炎（CAP和HAP）在多数情况（三代头孢菌素耐药较重而尚不具备碳青霉烯类使用指征）下的第一线用药。,重症肺炎界定标准与抗菌治疗的探讨复旦大学附属中山医院呼吸科 何礼贤,2019,-,53,关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识(3),重症肺炎的病原学诊断困难，多数仍属经验性治疗。在经验治疗无效时抗菌药物调整可参考下表，马斯平在多种情况下可以选择。,用抗生素患者的经验性调整治疗,青霉素类 头孢菌素类 庆大霉素/妥布霉素 亚胺培南 喹诺酮类,碳青霉烯类 碳青霉烯类 环丙沙星 环丙沙星/氨基糖苷类* 氨基糖苷类,马斯平 哌拉西林/三唑巴坦，马斯平 阿米卡星 美罗培南，马斯平,* 依据本地药敏监测资料,(Wanderink RG, 2001),已用药物 首 选 可 选,重症肺炎界定标准与抗菌治疗的探讨复旦大学附属中山医院呼吸科 何礼贤,2019,-,54,ICU患者临床应用抗菌药物策略,碳青霉烯类 危及生命的重症感染： 或加万古霉素（替考拉宁） 或加抗真菌药物 马斯平：怀疑G-杆菌所致感染(包括产 AmpC酶,ESBLs敏感致病菌, 铜绿假单胞菌） 中至重度院内感染 头孢哌酮/： （非危及生命） 舒巴坦 怀疑对四代头孢菌素耐药 哌拉西林/： 的产ESBLs致病菌 他唑巴坦,中国危重病人细菌流行分布及抗感染策略-北京朝阳医院ICU 陈惠德,2019,-,55,ICU患者临床选用抗菌药物的原则(1),院内中至重度和手术后常规控制感染的患者：,经验性治疗：,根据本病区细菌学调查敏感的抗生素选用马斯平、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星等或同时可以联合应用氨基糖苷类药物。,目标性治疗：(获得血培养结果、或来自于病灶的病原菌结果)(多个部位、多种耐药菌株；多重耐药的菌株）,根据患者病灶细菌学调查选用敏感的抗生素：马斯平、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、环丙沙星等或同时可以联合应用氨基糖苷类药物。,中国危重病人细菌流行分布及抗感染策略-北京朝阳医院ICU 陈惠德,2019,-,56,ICU患者临床选用抗菌药物的原则(2),严重感染伴血液动力学不稳定和或MODS患者：,经验性治疗：,碳青霉烯类或加万古霉素（替考拉宁）或加抗真菌药物,目标性治疗：,（获得血培养结果、或来自于病灶的病原菌结果）（多个部位、多种耐药菌株；多重耐药的菌株）,根据细菌学调查结果，结合临床疗效选用一个广谱抗菌素或几个抗菌素联合应用,中国危重病人细菌流行分布及抗感染策略-北京朝阳医院ICU 陈惠德,2019,-,57,临床经验治疗感染药物推荐,马斯平，酶抑制剂复合制剂，头孢他啶： 院内中至重度（非危及生命）感染经验治疗 头孢噻肟，头孢曲松： 社区中至重度感染经验治疗 亚胺培南，美罗培南： 院内重度（危及生命）感染经验治疗,2019,-,58,