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妊娠期甲状腺疾病的诊治,上海交通大学附属第一人民医院 内 分 泌 科 吴 艺 捷,2019,-,1,2,概 述,2019,-,3,血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加 血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加 胎盘型、型脱碘酶活性增加 肾脏对碘清除率增加,妊娠期母体TH产生和代谢的变化,2019,-,4,TBG对妊娠期TH水平的影响,TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周 TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍 血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,2019,-,5,TSH,2019,-,6,Changes in Thyroid Tests during Gestation iodine sufficient and no AITD,Courtesy of Dr. C. Spencer,2019,-,7,3rd. Trimester Free T4 - Analyzed by Different Methods,Sapin et al Clin Lab 50:581, 2004,2019,-,8,2019,-,9,血清TSH在诊断中的应用,目前尚没有孕期特异性的TSH参考范围 妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50% 正常人TSH参考范围0.5-5.0mIU/L 部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. Hollowell JG, Thyroid, 2005,15:72-76. J Clin Endocrin Metab. 2007,2019,-,10,血清TT4/FT4在诊断中的应用,目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围 FT4波动较大，受检测方法影响 TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍 国际上推荐如果没有稳定的FT4测定方法，可用TT4评估妊娠期甲状腺功能 低T4血症的诊断：TSH正常（0.3-2.5mIU/L） TT4低于100nmol/L（7.8g/dL）,Demers LM, Clin Endocrinol (Oxf), 2003,58:138-140. Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.,2019,-,11,妊娠妇女甲状腺功能的评价,TT4、TT3水平检测受TBG的干扰 FT4、FT3水平检测要注意方法的稳定性 甲状腺功能的测定结果应以此期间特定的参考范围解释,2019,-,12,Thyroid Disease in Pregnancy fetal and placental considerations,Fetal thyroid tissue present at 10 weeks Fetal hypothalamic unit begins to function at about 12 weeks Placental barrier: Thyroid hormones: small amounts cross Iodine Thyroid stimulating immunoglobulin Antithyroid drugs,2019,-,13,2019,-,14,2019,-,妊娠与甲状腺功能减退症,2019,-,15,16,诊 断,妊娠伴甲减 妊娠前确诊甲减 妊娠期初诊甲减 妊娠期甲减的诊断 临床甲减： TSH升高，TT4/FT4降低 亚临床甲减：TSH升高，TT4/FT4正常 低T4血症： TSH正常，TT4/FT4降低,2019,-,17,母体甲减对妊娠和胎儿的影响,临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大 亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一,Stephen H. Thyroid 2005, 15(1):60-71.,2019,-,18,甲状腺激素从孕妇至胎儿的主要转运路径,胎儿正在发育的脑皮质中，所有的T3几乎都是通过其母体体内血液循环中的T4经脱碘作用转化而成的,2019,-,19,Morreale de Escobar et al 2000,Thyroid Hormone and Fetal Brain Development,2019,-,20,神经克汀病,先天性甲状腺功能减退症,明显的母体低甲状腺素 妊娠中期,新生儿甲状腺发育不全或不发育,粘液性水肿型克汀病,2019,-,21,甲减引起的不同类型的神经发育异常疾病,2019,-,22,于孕16周前获取的 25,216例血清样本(经过3次筛查),62 名孕妇 高水平TSH (98%),124名 对照组孕妇 正常水平TSH,对后代的检测(年龄在7-9岁) IQ, Language, Attention, Motor skills, etc.,NEJM 1999;341;549,2019,-,23,母体甲减对后代智力的影响,James Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-55,妊娠17周妇女回顾性甲状腺功能分析,2019,-,24,母体甲减对后代智力的影响,韦氏儿童智力量表测定7-9岁儿童的智商 124名对照组孕妇的后代智商分值10712 48名未治疗甲减孕妇的后代智商分值100 14名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111 妊娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育 产生不良影响；如果对妊娠合并甲减者给 予L-T4治疗，儿童智力将不受影响,James Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-55,2019,-,25,母体甲减对后代智力的影响,在妊娠12周时母体低T4血症（血清FT4低下, TSH 正常（0.15-2.0mIU/L)），其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照,Pop，et al. Clinical Endocrinology, 2003, 282.,2019,-,26,治 疗,L-T4为首选替代治疗药物 L-T4治疗目标和剂量调整 妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，TSH正常再怀孕 妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50% 妊娠期间诊断甲减，即刻治疗，L-T4 2.0g/kg/d 依据妊娠妊娠特异的TSH正常范围，调整L-T4剂量 有学者建议TSH 2.5 mIU/L作为补充L-T4的目标值,Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. J Clin Endocrin Metab. 2007,2019,-,27,如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH 达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内） TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4 亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见 L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、 钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上,Mandel SJ, Thyroid 2005, 15:44-53.,治 疗,2019,-,28,孕期亚甲减的L-T4治疗,已服用L-T4的甲减患者，如仍处于亚甲减状态，应调整剂量，并注意患者的依从性 每4-8周随访TSH，调整L-T4的剂量 使TSH降至参考值范围的低值部分 L-T4的需要量在孕期明显升高,2019,-,29,孕期L-T4需要量增加的原因,孕激素血症-TGB水平增高，甲状腺激素结合容量增加，即血液中激素的游离部分减少 胎盘水平T4脱碘不足，妊娠前3月T4通过胎盘对胎儿神经系统发育、儿童期智商（IQ）很重要 HCG没能发挥作用,2019,-,30,筛 查,对妊娠妇女做TSH常规筛查意见不一 主张者： AACE 鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害 反对者：ATA 鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果,Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-1575.,2019,-,31,预 防,一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查 甲减的高危人群包括 有甲状腺疾病个人史和家族史者 有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者 既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者 有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者,Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-1575. J Clin Endocrin Metab. 2007,2019,-,32,孕妇甲状腺功能筛查及干预,在既往无甲状腺疾病的孕妇中，筛查孕妇合并的甲状腺疾病 临床及亚临床甲减 低甲状腺素血症 临床及亚临床甲亢 TPOAb阳性孕妇出现甲状腺功能异常的患病率增加 是否需要干预治疗？,Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49.,2019,-,33,孕妇甲状腺功能筛查及干预,Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49.,2019,-,34,孕妇甲状腺功能筛查及干预,Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49.,2019,-,35,孕妇甲状腺功能筛查及干预,甲功异常中，SCH最常见，构成比为36.19%,Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49.,2019,-,36,孕妇甲状腺功能筛查及干预,TPOAb阳性孕妇，甲状腺功能异常的比率增加,*,* P0.01,Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49.,2019,-,37,孕妇甲状腺功能筛查及干预,甲状腺功能筛查可以避免漏诊,异常孕妇中经筛查发现的甲状腺疾病百分比,By thyroid screening,By personal or family history,Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49.,2019,-,38,研究结果-妊娠结局 胎儿超声,CH未治疗组 胎儿腹围、股骨(P0.01) CH治疗组 胎儿腹围、股骨与正常组无差异 CH新生儿体重 未治疗组治疗组正常组,临床甲减组与正常组胎儿超声腹围比较,Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49.,2019,-,39,不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标,双顶径,*,#,#,（mm）,40,不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标,双顶径,*,#,#,在21周时未治疗组胎儿双顶径明显低于正常对照组（P0.01）,（mm）,41,不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标,双顶径,*,#,#,31周时未治疗组胎儿双顶径明显低于正常对照组（P0.05）,（mm）,42,不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标,双顶径,*,#,#,32周治疗组胎儿双顶径高于未治疗组（P0.01）， 2.5 mU/LTSH4 mU/L组胎儿双顶径低于正常对照组（P0.05）,（mm）,43,不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标,双顶径,*,#,#,36周时治疗组胎儿双顶径高于未治疗组（P0.05）,（mm）,44,研究结果-妊娠结局 Apgar评分,孕妇甲状腺疾病治疗与未治疗组新生儿Apgar评分比较,甲功正常TPOAb阳性与亚临床甲减未治疗组显著低于正常组 4个治疗组的新生儿Apgar 1分钟评分均高于相应未治疗组,*,*,Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49.,2019,-,45,研究结果-妊娠结局,胎儿窘迫 CH & SCH未治疗组 FGR 甲功正常TPOAb阳性未治疗组 妊娠期高血压 低甲状腺素血症未治疗组 新生儿畸形 低甲状腺素血症未治疗组 新生儿肺炎 甲功正常TPOAb阳性未治疗组 SCH未治疗组 低甲状腺素血症未治疗组 P0.05 P0.01,各种不良妊娠结局在各治疗组与正常组间无显著差异,Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49.,2019,-,46,研究结果-妊娠结局,孕妇甲状腺疾病治疗组与未治疗组产科并发症与不良结局患病率比较,*,*,Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49.,2019,-,47,妊娠不良结局不取决于是否有甲减，关键是是否得到适当治疗,超敏TSH测定对早期发现L-T4需要量增加，尤其是妊娠前三个月至关重要 经过治疗甲功正常的患者流产的发生率为4%, 和普通人群的发生率没有差别 即使到妊娠中期和后三个月能接受适当治疗, 也能足月妊娠,2019,-,48,防微杜渐：早期诊断，及时治疗,TSH是早期发现甲减或亚临床甲减最敏感的参数 简单而经济的治疗方式，明显降低诊疗费用 预防临床甲减的发生 预防甲减相关并发症，如不孕、不育、流产等 有效改善甲减的各种危险因素 提高生活质量,2019,-,妊娠与甲状腺功能亢进症,2019,-,49,50,病 因,主要包括两种类型 妊娠一过性甲状腺毒症 ( gestational transient thyrotoxicosis, GTT )， 与hCG浓度增高有关 妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关 GTT是妊娠早期甲亢最常见的原因,2019,-,51,妊娠一过性甲状腺毒症临床特点,常在妊娠前三个月发生 是一种hCG相关性甲亢, hCG增高的水平与病情的 程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史 TRAb及TPOAb阴性 甲状腺功能的改变多为暂时性 妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕吐， 体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症,Kimura M,et al. Clin Endocrinol.1993,2019,-,52,诊断与鉴别诊断,疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加， 或四肢近端肌肉消瘦， 或休息时心率在100次/分 确诊甲亢：血TSH0.3mIU/L，T3或T4升高 鉴别甲亢原因： GTT：一过性，不需治疗 妊娠Graves病：临床表现妊娠前5个月 症状加重，后5个月症状减轻,2019,-,53,妊娠期甲亢的危害,母体：妊高症、先兆子痫、心力衰竭 甲状腺危象、流产、胎盘早剥 胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡 足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍 新生儿甲亢：GD孕妇中患病率1-2,Millar LK. Obstet Gynecol,1994, 84:946 949. Momotani N. J Clin Endocrinol Metab, 1997,82:3633-3636.,2019,-,54,342例甲亢患者妊娠结果,ATD治疗组 手术治疗组 未治疗组 总样本数 265 43 34 死 胎 13（5%） 3（7%） 8（24%） 早 产 29（11%） 4（9%） 18（53%） 发育异常 3（1%） 1（2%） 甲状腺危象 5（2%） 1（2%） 7（21%）,未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加。经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低,Davis LE. Am J Obstet Gynecol,1989,160:63-70.,2019,-,55,妊娠期甲亢的治疗,抗甲状腺药物治疗 首选 手术治疗 合适时机 放射性131碘治疗 禁忌,2019,-,56,手术适应证及时机,手术适应证 对抗甲药过敏 抗甲药治疗效果不佳，不能规律服药 甲状腺肿显著，需要大剂量ATD 心理负担重，过度担心药物副作用 手术时机：妊娠4-6个月较合适,2019,-,57,2019,-,58,妊娠期ATD的比较,丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 胎儿/母体药物浓度比 0.27-0.35 0.72-1.0 胎盘通过率 低 较高 先天畸形发生率 3% 2.7% 胚胎发育不良 先天性皮肤缺损 气管-食管瘘 面部畸形等 药物选择 优先 第二线药物,2019,-,59,妊娠期ATD的应用,最大剂量PTU 50-100mg，q8h 或MMI 20mg/天 治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周一次 临床症状和甲状腺功能改善，ATD的剂量应当减半 多数患者在3-8周甲功恢复正常 当患者依赖最小剂量的ATD（PTU 50mg/天或MMI 5mg/天）维持甲功正常持续数周后，可以停药 目前主张维持治疗至妊娠32周，避免复发 如果复发可以再次用ATD治疗,2019,-,60,治疗目标,尽小ATD剂量 尽快控制症状 尽早甲功正常，血清FT4 在正常值的上1/3范围 TSH水平不能作为甲亢治疗时的监测指标 保证母亲和胎儿无并发