[医学]细胞信号转导异常与疾病2学时版.ppt

细胞信号转导异常与疾病,李煜生 南方医科大学 病理生理学教研室 省部共建“重大疾病的转录组 与蛋白质组学重点实验室”,基本要求,掌握细胞信号转导的概念; 熟悉细胞信号转导过程的分子基础; 了解细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理基础。,第一节 信号转导的基本理论,细胞信号转导 （Cell signal transduction）,Intercellular communication Intracellular signal transduction 细胞水平的信号传导是指信号从细胞外到细胞内的转移。,细胞信号（ Cell signal ）： 引起细胞反应的各种刺激或环境变化。,Specificity Amplification Transient Reversible Regulation Network,Proliferation Differentiation Transformation Apoptosis Activation Migration Aging,Stage I,Stage II,Signaling Events,Synthesis Release Transport Binding Signaling Desensitization,Signaling cell,Cell signaling,Target cell,细胞信号转导的构成,细胞外信号分子,细胞内信号分子,细胞内效应分子,效应调节分子,细胞外信号过程,细胞内信号转导,受体,细胞信号转导的典型过程,配体与细胞膜受体的识别与结合； 跨膜信号传递； 细胞内蛋白级联的信号转导； 细胞反应； 信号终止。,细胞信号的种类,物理信号,电 磁场 光 声 辐射 热 力 渗透压,化学信号 小分子化学物质：cAMP、cGMP、Ca2+、IP3、DAG 激素：GF 神经递质：Ach 细胞因子：TNF、IL-2 多肽：,生物信号 主要指生物大分子的结构信号 蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构； 多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白组成； 脂类：Caveolae介导的信号； 核酸：遗传信号传递系统的基础。,特点： 多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域; 当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应; 受体与配体间的作用具有三个主要特征：特异性；饱和性；高亲和力。,受体（receptor）,概念：一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）并产生特定生物学效应的大分子物质。,细胞受体分类,膜受体,离子通道型受体,G蛋白偶联型受体,具有酶活性的受体,核受体,甾体激素受体,Transmembrane receptors,酪氨酸激酶受体，如PDGF受体、胰岛素受体、EGF受体、FGF受体； 酪氨酸磷酸酶受体，如T细胞和巨噬细胞的CD45蛋白； 鸟嘌呤环化酶(GC)受体，如心房肽受体; 丝氨酸/苏氨酸激酶受体，如activin和TGF-受体; 非酶受体，可通过蛋白与蛋白的相互作用与细胞内酪氨酸激酶偶联。,G蛋白偶联受体,G蛋白是一种GTP酶。GPCR具有7跨膜区结构特征。 调节AC活性的GPCR：第二信息cAMP 兴奋性：-肾上腺素能受体、胰高血糖素受体及味觉分子受体 抑制性：-肾上腺素能受体 激活PLC- 的GPCR：第二信使DAG和IP3 血管紧张素受体、缓激肽受体、血管加压素受体 光子受体：第二信使cGMP G蛋白转导素,核受体,这类受体在细胞内与配基结合后移入细胞核，配基受体复合物在核内直接影响基因表达。 包括糖皮质激素受体、维生素D受体、视黄酸受体、甲状腺素受体等。,信号转导级联,基因表达 DNA合成激活 蛋白质合成改变 细胞骨架重排 离子通透性变化 细胞代谢酶变化,细胞反应,细胞信号的功能,细胞生长 细胞分裂 细胞分化 细胞凋亡 细胞应激适应 细胞功能协同,刺激,反应B,反应A,反应C,刺激B,反应,刺激A,刺激C,细胞信号网络,细胞信号的反馈调节,+,-,刺激,反应,刺激,反应,A,B,C,C,B,A,第二节 信号转导异常的病理生理学基础,理化因素,遗传因素,信号转导蛋白数量改变,信号转导蛋白功能改变,失活性突变,功能获得性突变,免疫因素,自身免疫病,内环境因素,一、信号转导异常的原因,生物学因素,生物因素,干扰细胞内信号转导通路 如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gs亚基201位精氨酸核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。,体内某些信号转导成分是致癌物的作用靶点 机械刺激 电离辐射, 遗传因素,染色体异常 信号转导蛋白基因突变,信号转导蛋白数量改变 信号转导蛋白功能改变 失活性突变 如TSHR的失活性突变TSH抵抗征 功能获得性突变 如TSHR的激活性突变甲亢, 理化因素,负显性作用 （dominant negative effect）： 某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的作用，被称为负显性作用。具有负显性作用的突变体被称为负显性突变体（dominant negative mutant)。,组成型激活突变（constitutively activated mutation） 某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活的能力。,免疫学因素,受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。 重症肌无力；自身免疫性甲状腺病 抗受体抗体的产生机制尚不清楚 抗受体抗体的类型： 刺激型抗体 阻断型抗体,刺激型抗体： 可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病：又称毒性弥漫性甲状腺肿，是最常见的一种甲状腺功能亢进症。 阻断型抗体： 该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）、重症肌无力。,内环境因素,缺血、缺氧、炎症、创伤引起神经内分泌紊乱。,受体、信号转导障碍与疾病 受体、信号转导过度激活与疾病 多个环节细胞信号转导与疾病,三、细胞信号转导异常与疾病,特定信号转导过程减弱或中断,激素抵抗征,（一）受体、信号转导障碍与疾病,受体数量减少 受体亲和力降低 受体阻断型抗体的作用 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷 受体功能缺陷 受体后信号转导蛋白的缺陷,原因和机制： AR减少和失活性突变,AIS（雄激素不敏感综合征） 可分为：,男性假两性畸形 特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病,1.遗传性胰岛素受体异常，包括 受体合成减少 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸 受体PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸 PTK结构异常，使靶细胞对胰岛素反应丧失 2.自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体（阻断型）,Insulin pathway,分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有3040%是由于编码Gs的基因突变所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。,信号转导通 路过度激活,如肢端肥大症和巨人症,（二）受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体,（三）多个环节的信号转导异常与疾病,肿瘤 1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子 受体的改变 某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达 突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活,细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。 2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,细胞信号转导多选题 1、细胞信号作用于细胞产生多种细胞反应，可能不包括下列哪项： A基因表达 B蛋白质合成改变 C细胞骨架重排 D细胞溶酶体破裂 E离子通透性变化,2. 下列哪项是细胞信号转导的典型过程： A配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。 B配体与细胞膜受体的识别与结合、跨膜信号传递和信号终止。 C跨膜信号传递、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应和信号终止。 D配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞内蛋白级联的信号转导、细胞反应。 E配体与细胞膜受体的识别与结合、细胞基因表