同时性结直肠癌肝转移治疗进展

同时性结直肠癌肝转移综合治疗进展,复旦大学附属中山医院普外科 复旦大学普外科研究所 复旦大学大肠癌诊治中心 许剑民,2,全世界结直肠癌病人现患及死亡情况,2010年美国最新统计数据,总计 男性 女性 总死亡 男性 女性 结肠 102,900 49470 53430 51370 26580 24790 直肠 39670 22620 17050 肛管 5260 2000 3260 720 280 440 总新发病例147830例，总死亡52090,结直肠癌死亡率4.54/10万，占癌瘤死亡率4.9% 根治术后五年生存率：直肠癌 50 结肠癌 70 约50%CRC患者最终死于本病，其主要原因术后远处转移: 肝 肺 骨 脑 15%25%进展期患者诊断时已有肝转移 15%25%进展期患者术后将出现肝转移,Manfredi S等报道结直肠癌肝转移流行病学资料 （法国 Burgundy, 100万人口） 同时性肝转移 异时性肝转移 发生率 14.5% 12.8% 手术切除率 6.3% 16.9% 1年生存率 34.8% 37.6% 5年生存率 3.3% 6.1% 肠癌肝转移发病率 （男）7.6/10万（女）3.7/10万,Manfredi S. Ann Surg. 2006; 244(2): 254-9,内 容,可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略 不可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略 规范化多学科综合治疗（MDT）团队,同时性肝转移 vs 异时性肝转移,Giuliante 等251例结直肠癌肝转移肝切除生存： 同时性 异时性 5年OS 28.4% 44.2% 中位生存（月 ） 36 51 P=0.06 5年PFS 20.6% 34.0% P=0.004 同时性肝转移愈后差,Giuliante et,all.Role of the surgeon as a variable in long-term survival after liver resection for colorectal metastases J Surg Oncol.2009;100:538-545,2000年2007年复旦大学附属中山医院收治669例结直肠癌肝转移患者 同时性肝转移 n=379 延时性肝转移 n=290,Xu JM,Zhong YS,et all.International journal of colorectal disease 2009，Volume 24, Issue4, Page 419,治 疗 措 施,P0.001 注：局部治疗包括消融（射频、冷冻）和无水酒精注射（PEI）治疗,P=0.0001,669例结直肠癌肝转移患者生存分析,不同治疗方式生存率比较,Eric Van Cutsem, et al. EJC 2006;42:2212-2221,手术是结直肠癌肝转移最有效治疗手段,治愈性治疗（手术）,生存率,有效的治愈性治疗可改变生存曲线形态， 延长患者长期生存时间,时 间,中山医院312例有手术指证肝转移疗效分析,例数 1年生存率 3年生存率 5年生存率 手术 253 85.1% 50.8% 35.6% 非手术 59 72.1% 15.2% 0% 非手术：介入43例、化疗3例、介入化疗3例、射频冷冻微波10例,可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略2010年中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南,同时性肝转移的手术治疗,Slupski M等89例同时性肝转移临床研究: 同步切除并不增加术后并发症和死亡率 同步切除肝转移灶 II期切除肝转移灶 病例数 28 61 围手术期死亡率 2.2% 2.8% 术中出血 950ml 620ml 手术时间 250min 200min 术后并发症率 14% 13%,Slupski M et all,Outcomes of simultaneous and delayed resections of synchronous colorectal liver metastases.Can J Surg. 2009;52:E241-244,Slupski M等89例同时性肝转移临床研究: 生存率 1年 3年 5年 同步组 78% 70% 45% 分阶段组 88% 55% 38% p=0.006 同步切除肝转移灶患者生存可能获益,Slupski M et all,Outcomes of simultaneous and delayed resections of synchronous colorectal liver metastases.Can J Surg. 2009;52:E241-244,同时性肝转移的手术治疗,Turrini O 等119例结直肠癌同时性肝转移 同步切除 分阶段切除 病例数 57 62 1年生存率 91% 93% p=0.3 3年 59% 57% p=0.09 5年 32% 25% p=0.06 中位生存时间 46mo 40mo p=0.07,Turrini O et all.Strategies for the treatment of synchronous liver metastasis.Eur J Surg Oncol. 2007;33:735-740,Peeters指出，同时性肝转移患者在原发病灶切除后，肝转移灶生长迅速 1）微血管密度增加 2）淍亡减少（Caspase-3阳性率减少） 3）增生增加（Ki-67阳性率增加）,Peeters CF，et al. Int J Cancer. 2006;119(6): 1249-53,结直肠癌肝转移同步手术切除,结直肠癌肝转移的切除： 2000年时经典的可切除性的定义,异时性 累及单叶 1 cm 如果认可这些条件那么仅有10%的患者可以手术，并且在这些患者中只有1/3的患者有望通过手术获得治愈,Rees et al 1997,结直肠癌肝转移灶手术可切除标准 ( 2010年),转移灶局限于肝脏 有足够的切缘 充足的残肝容量（25-30%） 保留肝解剖功能 目前肝转移手术可切除率已提高至20%,可切除 10%20%,肝转移,5年生存率30%40% 10年生存率15%,10%20%转为 可切除,新辅助治疗！,大小,位置,数量,不可切除 80%90%,1015初诊肝转移者可手术切除，手术概念的更新可使另1020的患者获得手术切除，5年生存率与I期肝转移灶切除相似,切缘,手术概念更新,10%20%转为 可切除,结直肠癌肝转移和原发灶同步切除适应症 2010年中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南,1）结直肠癌原发病灶可根治性切除 2）肿瘤小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量50 3）患者身体状况允许实施联合切除 4）术者熟练掌握肝脏切除技术 5）能在结直肠癌根治术同一手术切口或仅适当延长后完成肝转移灶切除，但在两切口内（如直肠和乙状结肠癌）I期同步切除并非不允许，只是应更为慎重 切缘不足1cm、可切除的肝门部淋巴结和肝外转移病灶（包括肺、腹腔等）已不再是手术禁忌证,复旦大学附属中山医院2000 2004年363例MCRC适应症扩大前,同时性肝转移手术切除率 9.3%（15/160） 异时性肝转移手术切除率 27.1%（55/203） 总 19.2%（70/363）,许剑民，等。中华肿瘤杂志，2007；29（1）：54-57,复旦大学附属中山医院2000 2007年669例MCRC适应症扩大后,同时性肝转移手术切除率 27.1%（103/379） 异时性肝转移手术切除率 36.9%（107/290） 总 31.4%（210/669）,任黎，许剑民，等。 中华胃肠外科杂志, 2009; 4(12): 337-341,切除3个肝段会增加结直肠癌同时性肝转移同步切除并发症和死亡率,Reddy回顾性分析了19852006间610例同时性肝转移同步切除原发灶和转移灶， 同步切除135例，分期切除475例 死亡率 并发症发生率 同步切除 3个肝段 1.0% 14.1% 同步切除 3个肝段 8.3% 36.1% 分期切除 0.5% 12.5%,Annals of Surgical Oncology, 2007;14(12):34813491,2000年2007年复旦大学附属中山医院同时性肝转移手术123例， 其中I期手术切除71例，占57.7,原发病灶,I期手术,II期手术,I 期手术中，单切口46例，两切口25例,肝转移灶个数,I期手术,II期手术,平均病灶个数 2.5 1.0 最大病灶直径 6CM 平均病灶直径 1.8 2.2CM,平均病灶个数 3.4 2.3 最大病灶 13.5CM 平均病灶直径 4.8 3.2CM,并发症和围手术期死亡率,Xu J, et al. Int J Colorectal Dis. 2009; 24(4): 419-425,肝右叶IV段和VIII段可及5CM转移结节，侵犯肝中静脉,左叶II和III段可及4CM转移结节,肝转移灶部位及分布不是影响是否适宜手术决定因素 女性，60岁，同步行肝中叶切除+左外叶切除乙状结肠癌根治术 *同步手术已打破禁区*,2010年3月术后2年随访无复发转移,左叶III段，7cm,右叶VIII段，2.5cm,右叶VII段，2.5cm,右叶VII段，2.5cm,女性60岁：肝左、右叶转移灶切除 直肠癌根治术,肝转移灶数目不是影响是否适宜手术决定因素 男性，64岁，同步行扩大右半肝切除+左外叶术中射频右半结肠癌根治术,结直肠癌确诊时合并肝转移新辅助治疗 2010年中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南,（1）原发灶无出血、梗阻或穿孔 （2）方法：全身或肝动脉灌注化疗，分子靶向治疗 贝伐珠单抗会引起肝脏手术更多出血和伤口愈合差，肝手术应选择使用贝伐珠单抗后68周，西妥昔单抗仅在K-ras基因野生型患者中应用 （3）缺点：化疗性肝损伤 影像学检查消失转移灶仍应切除，但术者 无法在术中肝脏转移灶精确定位。 （4）分阶段肝转移灶切除术前可给予原则上不超过6个周期的化疗，一般建议23个月内 ,Benoist S, et al. Eur J Surg Oncol. 2007; 33 Suppl 2: S35-41（2a类证据，B级推荐 ） Samantas E, et al. Dig Dis. 2007; 25: 67-75.4（1a证据，A级推荐 ）,可切除肝转移灶新辅助治疗理论依据,肝转移灶可切除者，新辅助治疗可提高R0手术机会，增加术后残肝体积 新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性依据，指导术后化疗方案的选择 新辅助化疗结合术后辅助化疗，可能改善接受治愈性手术患者的预后 肝转移灶可切除者，单纯术后辅助化疗是否能改善生存，存在争议,EPOC (EORTC 40938):围手术期辅助治疗,随机分组,手术,FOLFOX4,FOLFOX4,手术,6 个周期 (3个月),N=364,6 个周期 (3个月),主要终点: PFS 次要终点: 安全性,开始术后化疗 115,EPOC: 试验流程,知情同意,随机分组: 364,术前术后化疗 182,手术 182,不合格,11,11,开始术前 化疗 171,切除 152,切除151,影像学检查显示可切除,手术时诊断可切除,Nordlinger et al. ASCO 2007:Abstract LBA5.,EPOC: 结果,Nordlinger et al. ASCO 2007:Abstract LBA5.,肝转移灶可切除的新辅助化疗,50例可切除结直肠癌肝转移接受新辅助化疗(XELOX或FOLFOX4)，6个周期（3月） 反应率72%（包括2例CR） 肝切除后无复发生存：24.7mo（CP+PR） 8.2mo（SD） 3.0mo（PD）p= 0.004 新辅助化疗的反应性与预后相关,Gruenberger et all：Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in potentially curable colorectal cancer liver metastases.BMC Cancer. 2008;8:120,可切除结直肠癌伴同时性肝转移新辅助化疗也有争议 ?,Gallagher等报道一组111例肝转移灶可切除结直肠癌同时性肝转移患者，接受术前新辅助化疗（MSKCC），化疗方案包括FOLFOX,FOLFIRI和5FU/LV方案，中位新辅助化疗4周期，术后辅助化疗中位5周期,Gallagher DJ, et al. Ann Surg Oncol. 2009; 16(7): 1844-51.,新辅助化疗部分有效（CR/R）41例（37%）、肿瘤稳定（S）52例（47%）、进展18例（16%），三组患者总生存率差异无统计学意义,病例 男性 59岁 盲升结肠癌伴右肝转移和右侧肾上腺嗜铬细胞瘤 术前介入，7天后手术，发现右肝转移灶广泛坏死 行右半结肠根治术右肝半部分切除术右侧肾上腺切除术胆囊切除术（2006年2月8日手术） 术后9个周期FOLFOX 7化疗+3次肝动脉插管化疗,介入后肝转移灶大片坏死,嗜铬细胞瘤,术后近两年 08-01-24 随访,2009年6月23日术后3年4个月,2010年3月4日术后4年2个月随访,内 容,可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略 不可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略 规范化多学科综合治疗（MDT）团队,同时性结直肠癌肝转移治疗策略 2010年中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南,原发灶切除后 综合治疗,辅助化疗与MCRC中的二期手术机会,Adam, et al. Ann Surg, 2004, 240(4): 644-658,Paul Brousse Hospital 1988 - 1999 1438例 MCRC 病人： - 335例可以1期手术切除 - 1103例最初不能手术 切除,不能切除 初期不能切除 可以切除,术前化疗： 1103例,12.5%,1100,1000,900,800,700,600,500,400,300,200,切除：473例,87.5%,29%,71%,138,965,138,335,例 数,5年生存率33%,138例一期不能手术原因,Adam, et al. Ann Surg, 2004, 240(4): 644-658,肿瘤过大,多病灶,肝外病灶,13,65,40,50 40 30 20 10 0,例 数,位置不佳,20,年,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,生存率 (%),91%,48%,30%,66%,33%,23%,52%,p=0.01,Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658,可切除: 335 最初无法切除: 138 未接受手术治疗,肠癌肝转移患者接受肝转移灶切除的生存率,Paul Brousse Hospital - 473 patients (April 88 July 99),0,2009年最新随访结果,Adam R, et al. J Clin Oncol. 2009 Mar 9. Epub ahead of print,新辅助一线治疗有效，有治愈希望！,中山医院 (2000年2007年) 收治的669例结直肠癌肝转移病例中，43例（6.3%）经过化疗或介入后获得II期手术切除 II期手术 I期手术 3年生存率 49.24% 38.05% （P0.5447）,新辅助治疗后二期手术,2009年3月16日新辅助治疗前,不可切除结直肠癌肝转移新辅助治疗,2009年7月新辅助后肝转移灶切除术前,2008年9月3日手术前,2009年1月24日新辅助治疗后行肝转移灶切除,化疗后手术切除率,Chemotherapy 病例数 手术率 R0,Oxaliplain- based Adam, 2001 Alberts, 2003 Tournigand, 2004 Irinotecan- based Pozzo, 2004 Ducreux, 2003 Tournigand, 2004 Ox+Iri- based Falcone, 2004 Quenet, 2004,701 42 111 40 55 109 74 34,14% 36% 22% 33% 31% 9% 40% 58%,14% 33% 13% 28% - 7% 26% 27%,西妥昔单抗单用或联合FOLFOX / FOLFIRI 比单纯化疗用有更高局部缓解率，并提高肝转移灶无残留切除率 K-ras基因野生型疗效明显，突变型疗效不佳 贝伐单抗国内将要上市，国外已有临床治疗,也已取得相当好的临床疗效,不可切除肝转移靶向治疗,205 (14%),(7%),14%,7%,20%,(+50%),Resectable,1645 Pts Non- resectable,1512 Pts FOLFOX FOLFIRI,133 Pts + ERBITUX 2nd line,Second line and beyond: 手术切除结直肠癌肝转移灶,FOLFOX FOLFIRI,+ ERBITUX,Adam R, et al. J Clin Oncol 2007;25:45934602,Paul Brousse Hospital 1645 patients,CELIM研究：肝转移灶切除率,同时性肝转移治疗Liver First Approach,适应症 T3及以下较早期直肠癌原发灶 较广泛可切除肝转移灶（多于3个肝段） 同步切除将增加并发症的出现 方法： 全身化疗切除肝转移灶直肠癌原发灶放化疗 如无另外转移灶出现，切除原发灶,Liver First Approach,Mentha36例无肠梗阻的同时性结直肠癌肝转移，平均肝转移数：6，最大转移灶平均：6cm 30例辅助化疗有效 R0肝切除，无大并发症 4-8周后原发灶切除或放疗后手术（T3或N1直肠癌） 1-5年生存率：100%，89%，60%，44%，31% Liver first Approach安全可行，切除率和生存率好于同样疾病阶段患者。多学科团队可将肝转移灶和原发灶进展、化疗性肝损害、肠梗阻等降到最低,Mentha G et all. Liver first approach in the treatment of colorectal cancer with synchronous liver metastases.Dig Surg. 2008;25(6):430-5,Liver First Approach,Brouquet A 等142例结直肠癌同时性肝转移 传统模式 混合模式 颠倒模式 （先肠后肝） （肠肝同时）（先肝后肠） N 72 43 27 死亡率 3% 5% 0% p0.05 累计并发症 51% 47% 31% p0.05 3年生存率 58% 65% 79% p0.05 5年生存率 48% 55% 39% p0.05 三种治疗策略的效果一致，颠倒模式在无症状原发灶并伴有进展肝转移灶患者中可以选择,Surgical Strategies for Synchronous Colorectal Liver Metastases in 156 Consecutive Patients: Classic, Combined or Reverse Strategy? J Am Coll Surg. 2010 ;210:934-941,内 容,可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略 不可切除结直肠癌合并同时性肝转移治疗策略 规范化多学科综合治疗（MDT）团队,诊治不规范,文献资料统计误诊率达60%70% 约64%85%患者6个月以上才获得确诊 外科治疗：切除范围不足（肠管、系膜、淋巴结、环周） 内科治疗：治疗周期不足、方案随意（药物、剂量、疗程）,63,新辅助,辅助化疗,一线、二线化疗,治疗周期：标准12个周期，6个月,打打停停、维持治疗,1,2,3,4,结直肠癌疾病进程,1,2,3,4,治疗24个周期,8,9,10,11,12,5,6,7,5,6,结直肠癌治疗的新策略 从外科走向规范化多学科综合治疗 （MDT）团队,2007年结直肠癌肝转移生存率: MDT作用,0 1 2 3 4 5,100,50,0,% 生 存 率,生存时间,2007年 化疗 中位生存时间 24 个月 5年生存率 9 %,3% 1%,1987,1997,2007年 外科手术+化疗 中位生存时间 36 months 5年生存率 20 %,20%,Poston GJ. EJSO 2005; 31: 325-30,1927,9%,结直肠癌肝转移需要多学科协作治疗 欧洲，多学科综合诊治肿瘤已成为法律 英国 40% 70% 90% （2004） （2007） 未 来 我国：各自为政，缺乏相关科室的团队合作 使部分患者失去了最佳个体化治疗机会,多学科综合治疗概念,根据患者身心状况、肿瘤具体部位、病理类型、病期和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用，取得最好的治疗效果，