前列环素（pgi2）（德纳）在治疗缺血性疾病中的机理及应用辛世杰

前列环素（PGI2）（德纳）在治疗缺血性疾病中的机理及应用,辛世杰 中国医科大学附属第一医院 血管甲状腺外科,缺血性疾病,脑缺血 心脏缺血 内脏缺血 四肢缺血,流行病学资料,65岁男性患者中，粥样硬化性外周动脉病的患病率为10% 约1000万粥样硬化性外周动脉病的患者,血管缺血性疾病的治疗方法,药物维持治疗，功能锻炼 手术治疗 介入治疗 再药物维持治疗，功能锻炼,药物治疗原则,降低血液黏度 抑制凝血酶活性 抑制血小板聚集 缓解血管痉挛 促进侧枝形成 疏通微循环改善血流量,药物治疗,治疗基础疾病：降糖、降脂、降压 血管扩张药 抗血小板药物 抗凝药物 溶拴药物 降纤药物 其它,贝前列素钠（商品名：德纳） 前列环素（PGI2）,德纳中国生产基地 沈阳,发现前列腺素的历史,第一阶段： 1933：在人精液中，发现一种新的物质，它具有降低血压和收缩平滑肌 的作用 ； 1935：该物质被命名为前列腺素（PG）（源自前列腺）。 第二阶段： 1965：发现从脂肪酸合成PG的生物途径。 第三阶段： 1975：发现血栓素A2（TXA2）； Samuelsson 1976：发现前列环素（PGI2）； Vane 1979：发现白三烯（LT）； Samuelsson 1982：该年度生理学和医学诺贝尔奖授予Bergstrom、Samuelsson 和 Vane,研发德纳的历史,1976：发现PGI2 （Vane） 1979：发现一种结构稳定（m-苯丙基）的PGI2 1983：发现贝前列素钠（德纳） 1984：开始进行I期临床研究 1985：开始进行II期临床研究 1987：开始进行III期临床研究 1992：德纳在日本上市,目前国内生产基地在沈阳,前列环素（PGI2）是什么？,PGI2 是第9个被发现的前列腺素（A, B, C, - I）； PGI2 产生于血管、支气管、肾脏和肺脏等； 在病理状态下，PGI2 产生减少； PGI2 具有强的抗血小板聚集作用； PGI2 具有有效的血管扩张作用； PGI2 具有抑制胃酸分泌作用； PGI2 化学不稳定性； PGI2 血浆半衰期（t1/2）非常短，不可能口服用药。,化学和药物概述,通用名： 贝前列素钠 分子式： C24H29NaO5 分子量： 420.48 药物物理性状： 白色无气味粉末，易受潮 药物产品性状： 白色膜衣片剂 德纳产品成份： 每片含20 g贝前列素钠,直径 (mm),厚 (mm),重量 (mg),外观,6.2,2.8,83,作用机制,德纳 与血小板和血管平滑肌的前列环素受体相结合 激活血小板 内和血管平滑肌细胞内腺甘酸环化酶（AC）使细胞内 cAMP 增加 抑制Ca2+ 流入 抑制血小板活化抗血 小板聚集 、扩张血管,德纳对 全身血管事件的抑制作用,临床应用前列环素的有关问题： - 前列环素化学性质不稳定，其血浆半衰期短（大约12min）； - 前列环素引起严重的副作用：低血压、面部 潮红、头痛等，这些与其强力扩血管作用有关。 德纳解决了上述问题： - 化学稳定性； - 有效的抗血小板作用； - 低血压反应较弱。,贝前列素钠,前列环素,前列环素实际应用过程中的相关问题,抗血小板药的停药间期,为了适当使用颠茄前列腺素钠(脱氧核糖核酸）48 为了适当使用医药品的处方和药的信息 伊賀立二 89,PGI2在中国的试验,2000/122002/6 中国几家医院血管外科进行的124例PAD患者，6周治疗方案： 贝前列素钠组（65例） 40g 口服 Tid 噻氯匹定组（59例） 250mg 口服 Bid 观察指标：跛行距离、冷感、静息痛、溃疡面积以及ABI的改善情况,试验结果,德纳组的综合有效率高于抵克立得组，达到了53.2%，两组之间的差异具有统计学意义，p=0.01647 6周末的有效率也明确高于3周末，说明了经过6周的充分用药，德纳对慢性下肢缺血的治疗是有一定效果的。,试验结果,德纳对于间歇性跛行的单项治疗有效率为21.8，显著高于抵克立得组（8.3) 德纳对于冷感的单项治疗有效率为44.4，抵克立得组为34.1 德纳对于疼痛的单项治疗有效率为29.3，抵克立得组为27.3% 德纳主要对冷感、间歇性跛行和溃疡的治疗效果比较明显，与其扩张侧枝循环，增加血流供应；明显改善末梢循环障碍，有效增加皮肤血供状况等药理作用有关,试验结果,德纳组有21例, 抵克立得组有13例ABI在6周服药后增加了0.1，德纳组较抵克立得组明显增多,间歇性跛行症状的改善情况,p0.05, p0.001 （Students t-test）,冷感的改善情况,p0.001 （Wilcoxon rank sum test）,p0.001 （Wilcoxon rank sum test）,疼痛症状的改善情况,ABI的改善情况,p0.01, p0.001 （Students t-test）,试验结果,德纳组的不良反应显著低于抵克立得组，具有统计学意义,安全性评价结果,药物不良反应一览表,安全性评价结果,不良反应发生率,试验结论,贝前列素钠（商品名：德纳）是治疗慢性动脉闭塞性疾病（CPAO）的一种安全、有效的药物。,口服贝前列素钠治疗间歇性跛行的 疗效观察 随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验,Livre M et al.贝前列素钠和间歇性跛行（BERCI）研究小组 Circulation 2000; 102: 426-431,方法,该研究由HMR (Aventis)在欧洲完成,研究设计,结果,结果,结果,安慰剂 (n=213),增加率 (%),最大步行距离,无痛步行距离,35.0%,60.1%,52.5%,81.5%,（Michel Lievre et al.: Circulation, 102, 426-431, 2000）,0,20,40,60,80,100,*,*,贝前列素钠 (n=209),结果,结论,口服贝前列素钠6个月显著增加间歇性跛行患者步行距离，并提示它减少心血管事件发生。,Michel Lievre et al.: Circulation, 2000,1