生物化学细胞内信息传递途径.ppt

1,5.1 鸟苷酸环化酶(GC)cGMP途径 5.1.1 cGMP的产生与GC GC GTP cGMP 膜结合型GC (bGC) GC有两种类型 胞浆可溶性GC (sGC),2,5.1.1 膜结合型鸟苷酸环化酶（bGC） bGC是一种分子量约为120KD、横跨细胞膜的单链糖蛋白， 有GC-A、B、C和Ret-GC 4个亚型。,ANP BNP 肠毒素 bGC GTP cGMP,激活,3,5.1.2 胞浆可溶性鸟苷酸环化酶（sGC） sGC是由和两个亚基构成的异二聚体，约150KD，分子中含有与膜结合型GC同源的催化结构域。 sGC活性受NO激活: NO sGC,GTP cGMP,(+),4,5.2 cGMP作用 5.2.1 ANP受体cGMP信息传递,ANP鸟苷酸环化酶型受体， 130KD的单链磷酸化蛋白,PKG,效应蛋白P,调节水盐代谢,5,5.2.2 NO sGC cGMP途径 参与调节血管平滑肌松弛 Ach 血管内皮细胞膜MR PLC IP3 Ca2+ Ca2+-CaM NOS NO 进入平滑肌细胞 NO sGC cGMP PKG 质膜磷蛋白P 质膜Ca2+泵 胞内Ca2+ 平滑肌松弛,6,（2） 参与调节记忆形成(NO作为一种逆行信使) 基础状态下，中枢NANC神经元中有少量NOS 产生 少量NO 扩散至突触前神经末梢 使突触前释放 Glu Glu作用于突触后膜NMDA-R 引起Ca2+内流 胞内 Ca2+ Ca2+-CaM 进一步激活NOS NO 逆行扩散入突触前神经末梢 sGC cGMP Glu释放 形成LTP 建立长期记忆。,7,5.2.3 cGMP调节阳离子通道 脊椎动物视杆细胞内: 在黑暗条件下，胞内cGMP处于高水平 cGMP与Na+/Ca2+ 通道结合 打开离子通道 Na+、Ca2+内流 细胞去极化 释放神经递质； 接受光刺激后，经过Rh-Gt-PDE作用 cGMP被水解 胞 内cGMP水平 从阳离子通道蛋白上脱落下来 离子通道关闭 细胞超极化神经递质释放减少。,8,5.2.4 调节环核苷酸磷酸二酯酶活性 cGMP在许多组织中是通过调节PDEs活性而发挥作用， 目前知道至少有三种PDE活性受cGMP调控：,cGS-PDE cGMP刺激的PDE cGB-PDE cGMP结合的PDE cGI-PDE cGMP抑制的PDE,9,胞内受体途径 6.1 胞内受体定位与活化 GR主要存在于胞浆内 一些脂溶性激素 MR未定论 PR、ER、AR TR、VDR、RAR,存在于胞核内,(核受体),10,6.2 胞内受体与靶基因 N端 转录激活域 胞内受体 中部 DNA结合域 （三大功能域） C端 激素结合域,6.2.1 激素反应元件（HRE） HRE: 是指被活化受体DNA结合域特异识别并结合 的DNA碱基序列。 HRE在DNA分子中位置较灵活，相当于增强子和沉默子,（与激素反应元件结合）,11,回文序列： 该段碱基序列呈180旋转对称的互补关系,12,有些激素受体的HRE碱基序列类似，其靶细胞对该激素的应答，则主要取决于靶细胞及其受体的类型、受体表达量、受体与其他转录因子的相互作用等因素。,作用于肾调节葡糖醛酸酶基因表达 雄激素 作用于前列腺组织调节醛缩酶和前列腺结合蛋白表达 作用于输卵管调节抗生物素蛋白、卵清蛋白、伴清蛋白表达 孕激素 作用于子宫调节子宫球蛋白表达等,13,当受体结构发生突变，可导致对靶基因的识别及表达异常，或出现某些激素抵抗症： 睾丸女性化 雄激素受体的DNA结合区Val433突变为Phe 男性乳房症 雄激素受体的DNA结合区Arg469突变为Glu 以上突变结果，使雄激素受体与雌激素反应元件结合，导致雌激素 作用的靶基因表达，出现以上症状。 糖皮质激素抵抗症是由于其受体的DNA结合域氨基酸残基发生突变而引起 甲状腺激素抵抗症是由于其受体的激素结合域氨基酸残基发生突变 临床表现轻者：TSH分泌异常，甲状腺肿大； 重者：身体发育不良，智力低下，甚至出现神经精神损伤症状,14,6.2.2 胞内受体激活靶基因转录(以糖皮质激素为例),基础状态下： GR-Hsp复合物 GR变构、二聚化 活化GR进入核 作用于GRE 特异基因表达 1） 诱导PLA2抑制蛋白表达 （巨皮素、脂调素等） 抑制PLA2活性 花生,H,四烯酸生成 导致炎症介质PGs及LTs生成,Hsp,15,2）诱导-B的表达使NF-B停留在胞质而抑制 其转录活性抑制多种炎症因子表达发挥糖皮 质激素的抗炎作用； 3）抑制AP-1转录活性抑制胶原酶和MMP-3表达， 这是糖皮质激素抗关节炎的重要环节。,16,4) 糖皮质激素诱导细胞凋亡,17,胞内受体信号途径（小结）,关键酶P （1） cAMP-PKA CREBP 细胞增殖与分化 对神经系统的调节,调节cAMP水平 （2）IP3Ca2+Ca2+-CaM 调节肌肉收缩与松弛作用 调节平滑肌松弛 对神经系统的调节,18,参与代谢的调节（与PKA类似） （3）DAG-PKC 调节Ca2+稳态 对RTPK的负调控 对转录的调控TPA反应元件 NF-B反应途径,（4） RTPK途径,Grb2 Ras-MAPK途径 PLC DAG-PKC途径 insulin-IR-PI3K-PKB途径 FasL-Fas/CD95 细胞凋亡途径 TGF-Smad途径,（5） JAK-STAT途径,19,bGC ANP-cGMP途径 （6） GC-cGMP途径 NO-sGC-cGMP途径 sGC 血管平滑肌松弛 调节记忆的形成 调节离子通道 调节环核苷酸PDE活性,（7） 胞内受体途径 (以糖皮质激素受体为例),20,7. 各信息传递体系之间的相互调节（说明如下） 1） 本课程所介绍的信息传递途径仅仅提供一个初浅认识，随着 研究的不断深入，新的信息分子还在被发现，原有的信息途 径在不断被完善，新的信息传递途径不断被提出； 2）为了研究或讨论的方便，我们人为地将细胞内的通讯网络 分割成线性的途径，实际上这些途径相互之间