小时强效降压的临床意义严晓伟

降压治疗：从有效到优质 24小时强效降压的临床意义,北京协和医院心内科 严晓伟,高血压的危害及降压治疗获益处,冠心病发生率/ 1000 Person Years,累积致命和非致命性终点,Framingham研究,The Vet. Adm. Study II,JAMA. 1970; 213:1143-1152.,高血压增加致残率和致死率,降压治疗降低了致残率和致死率,女性,男性,安慰剂组,治疗组,不同年龄的缺血性心脏病风险与血压关系,Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.,至少将血压降至 SBP 140mmHg 和 DBP 90mmHg 对糖尿病患者 SBP 130mmHg 和 DBP 80mmHg 对老年人SBP 150mmHg和 DBP 90mmHg 仍然强调严格控制血压,降压治疗的目标,中国高血压指南2005,血压与冠心病进展,Sipahi I, et al. JACC Vol. 48, No. 4, 2006,高血压前期、糖尿病和心血管疾病,Zhang et al. Hypertension. 2006;47:410-414.,疗效：354个试验的荟萃分析 不同剂量的药物和安慰剂相比的血压降低(mmHg),一半剂量 标准剂量 加倍剂量 Thiazide 7.4/3.7 8.8/4.4 10.3/5.0 BB 7.4/5.6 9.2/6.7 11.1/7.8 CCB 5.9/3.9 8.8/5.9 11.7/7.9 ACEI 6.9/3.7 8.5/4.7 10.0/5.7 ARB 7.8/4.5 10.3/5.7 12.3/6.5,Wald NJ et al. BMJ. 2003; 326: 1419.,抗高血压药物的降压幅度,高血压药物治疗的目的,减少总的心血管病死率和病残率，而不仅仅是降低血压,抗高血压治疗的策略 降压达标是手段，靶器官保护是关键,抗高血压药物的选择,抗高血压治疗的获益主要取决于血压降低本身, 并非所用的降压药物 但亦有证据表明，ARBs具有特别的临床益处 ARB脑卒中(LIFE ) ARB心力衰竭(Val-HeFT, CHARM) ARB糖尿病肾病 ( RENAAL，IDNT， IRMA-2) ARB左心室肥厚 ( LIFE ) ARB新发糖尿病 (LIFE, VALUE, CHARM),JNC 7，中国和 ESH /ESC 指南,ARB在指南中的地位不断提高,2003 ESH-ESC,2007 ESH-ESC,VALUE:研究中两组血压变化比较,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,2 mm Hg 的血压下降，可使心血管疾病的风险下降达 10%,SBP, systolic blood pressure; IHD, ischemic heart disease. Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.,小小改变、带来大大益处,VALUE: 特定时间段的主要终点事件 和SBP降低的相关性,时间段（月）,整个研究,3648,2436,1224,612,03,研究结束,利于氨氯地平,1.0,2.0,0.5,主要终点 比数比和95% CIs,SBP（mmHg）,1.4,1.6,1.8,2.0,3.8,1.7,2.2,36,2.3,利于缬沙坦,4.0,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,ARB和CCB均能使大多数高危高血压患者获得血压控制，降低心血管死亡率和病残率 及早获得血压控制对处于高危心血管风险的高血压病人是非常重要的,VALUE研究,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,VALUE Trial: 经一年治疗后ABPM下降的差别（缬沙坦vs氨氯地平）,Pedersen OL, et al. J Hypertens 2007; 25:707712,SBP=-2.7mmHg during 20 to 24 hour after dosing, P=0.03,659 病例 (缬沙坦：330 氨氯地平： 327),血压的“点” 与 “全景” ： 诊所血压与动态血压,Neutel JM, Blood Pressure Monitoring 2001, 6: 9-16.,心血管风险： 24小时平均血压 vs 诊所血压,140,140159,160,24小时动态 SBP 135 mmHg,24小时动态 SBP 135 mmHg,诊所收缩压 (mmHg),每 1,000人年事件数,0,5,10,15,20,25,Clement et al. N Engl J Med 2003;348:24072415,PIUMA研究试图回答的两大问题,Verdecchia P, et al. Journal of American College of Cardiology 2002; 39: 878.,PIUMA研究：控制动态血压意义重大,昼夜节律：清晨RAAS被激活,血压,NaCl,-67%,血浆肾素活性 血浆醛固酮,+200%,皮质醇,血流动力学,电解质排泄,激素,睡眠,20,24,16,12,8,4,8,时间 (h),-15%,心率,-10%,总外周血管阻力,-10%,心输出量,-5%,肾小球滤过率,-5%,KHCO3,-50%,+100%,White. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S9S15,血压晨峰现象,时间,18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00,晨醒 时间,睡眠,180,160,140,120,100,80,Millar-Craig et al. Lancet 1978;1(8068):795797 Mancia et al. Circ Res 1983;53:96104,24小时血压变化,血压(mm Hg),清晨,清晨,血压晨峰现象,未治疗高血压患者,正常血压者,50,200,150,100,血压 (mmHg),时间 （小时),时间 (小时),Millar-Craig et al. Lancet 1978;1:795797 Reproduced with permission from Elsevier,收缩压(均值+S.E.),舒张压 (均值+S.E.),正常及高血压患者清晨血压升高,清晨血压 高峰,6:00,0:00,12:00,18:00,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322 Marler et al. Stroke 1989;20:473476,时间,血压晨峰相关的心血管危险性,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,脑血管事件,(,每,2 h),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,心肌梗死,(,每,h),卒中,(n=1,167),心梗,(n=2,999),1Mulcahy et al. Lancet. 1988;2:755759; 2Taylor et al. Am Heart J. 1989;118:10981099; 3Marler et al. Stroke. 1989;20:473476; 4Ogawa et al. Circulation. 1989;80:16171626; Oshchepkova et al. Ter Arkh 2000;72:4751,猝死1 急性心肌梗死1 典型心绞痛s2 静息性心肌缺血1 总缺血负荷1 缺血性卒中3 变异性心绞痛(02:00-04:00)4 血小板聚集5,血压晨峰现象,06:00-12:00,与心血管并发症的高发时间一致,03 36 69 912 1215 1518 1821 2124,血压晨峰现象,0,10,20,01:00 05:00 09:00 13:00 17:00 21:00,200,100,0,心源性猝死,心肌缺血,300,时间,心源性猝死及缺血的危险升高,Willich et al. Am J Cardiol 1992;70:6568 Rocco et al. Circulation 1987;75:395400,死亡数,持续时间(分钟),强效+长效降压药物的临床意义： 1. 及早控制血压达标（3月内） 2. 平稳降低24小时血压、减少波动性 3. 控制血压晨峰,谷/峰比值于1988年由美国食品药物管理局( FDA) 首先提出，是指血压降低谷值（Trough剂量间期末血压下降值）与血压降低峰值（Peak,即药物最大作用时血压降低值）的比值。通过谷/峰比值的评估，可以了解降压药物对血压控制的长效性，谷/峰比值越高，降压越长效。,White et al. J Hypertens 2006 24:193200,Trough,Peak,谷峰比值 (T/P ratio),反映药物降压的平稳性：平滑指数越高,降压越平稳。高SI值药物可以减少血压的变异性使血压更趋于平稳； SI包含每一小时的时间段，故比T/P更全面客观的反映平稳性 可用以评价药物的靶器官保护作用：药物治疗后左室肥厚减轻的程度、颈动脉IMT的变化与SI相关, H =8.6,SD = 2.3,（24h血压变化均值）,（24h血压变化的离散程度）,给药后时间,-15,-10,-5,0,0,4,8,12,16,20,24, BP (mmHg),Parat et al, J Hypertension 1998.,SI= H/SD,平滑指数（SI）,几种主要ARB谷峰比值比较,JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:24132446 Stergiou et al. J Hypertens 2003;21:913920 Neutel. Blood Press 2001;10(suppl 4):2732,几种主要ARB平滑指数比较,荟萃分析：近1500例患者的平滑指数*,*Parati G, Kempthorne-Rawson J, Zaniboni D, et al. Distribution of blood pressure reduction by treatment over the 24 h: comparative assessment of the effect of different drugs by the smoothness index. J Hypertens 2001;19(Suppl 2):S174,美卡素可以提供持续24小时的降压作用 - 平滑指数的证据,Parati G., et al. ESH 2006,平滑指数（SI）,*p0.05; p0.01; p0.001; p0.0001 vs 美卡素80 mg,安慰剂 (n=160),氯沙坦 50mg (n=50),雷米普利 10mg (n=712),左侧显示SBP 右侧显示DBP,缬沙坦 80mg (n=197),缬沙坦 160mg (n=430),美卡素 80mg (n=2033),*,*,有效控制血压,*p0.0125 vs Losartan and Valsartan,Losartan 50 mg Valsartan 80 mg Amlodipine 5 mg Telmisantan 80 mg,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,SBP,DBP,Change from Baseline (mmHg),不同降压药物对高血压患者24小时平均血压的影响,24小时平均收缩压的降低幅度,-1.0,-8.1,-8.8,-10.1,-11.1,-12.2*,从基线的变化 (mmHg),Treatment,*P 0.05 vs L50, V80, T40 P 0.05 vs L50, V80,替米沙坦 40mg/天,替米沙坦 80mg/天,氯沙坦 50mg/天,缬沙坦 80mg/天,氨氯地平 5mg/天,安慰剂,Mallion et al, J Hum Hyperens 1999;13:657-664.,*p0.05 与安慰剂比较 p0.05 与安慰剂和氯沙坦比较,血压变化值 (mm Hg),24小时平均值,白天,夜晚,清晨,*,*,*,*,0 -4 -6 -8 -10 -12,安慰剂 (n=53) 氯沙坦 50 mg (n=50) 替米沙坦80 mg (n=52),用药6周后，收缩压变化,降压疗效：与氯沙坦比较,替米沙坦 vs 氨氯地平 治疗12周后24小时内不同时段舒张压的下降幅度,Lacourcire et al, Blood Pressure Monitoring 1998; 3: 295-302.,血压变化值 (mm Hg),24小时 平均值,白天,夜晚,清晨,替米沙坦 (40-120 mg) n=62 氨氯地平(5-10 mg) n=65,最后4小时,*,*p0.05 与氨氯地平相比,*,0 -5 -10 -15 -20 -25,ARB化学结构比较,坎地沙坦 (活性成分),氯沙坦 (活性成分),缬沙坦,厄贝沙坦,奥美沙坦 (活性成分),替米沙坦,替米沙坦, 具有一种新型双苯并咪唑结构，两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物,亲脂性更强。 独特的化学结构保证了美卡素的高度受体亲合力及优越的药代动力学特性。,血浆半衰期,Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645 Brunner. J Hum Hypertens 2002;16 (Suppl 2):S13S16,美卡素是血浆半衰期最长的ARB,氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 美卡素 坎地沙坦,最长,最少,Burnier M. Blood Pressure 2001;10(Suppl 1):6 Song, White. Formulary 2001;36:487499 Circulation 2001; 103:904-912， Sul.1 Journal of ASCP 2000 Vol.15,最大,美卡素药代动力学参数,应用ABPM比较美卡素与雷米普利的 安全性和疗效的前瞻性、随机研究 （Prospective, Randomized Investigation of the Safety and efficacy of Micardis versus ramipril using ABPM）,目的,比较美卡素80 mg和雷米普利10 mg对轻中度高血压患者清晨血压的影响,Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46.,研究设计： 纳入1,613例患者 PRISMA I：801例患者 PRISMA II：812例患者 纳入标准： 轻中度高血压（坐位DBP为95109 mmHg） 24小时平均动态DBP85 mmHg 主要终点 使用ABPM，评价在给药末6小时SBP与DBP自基线的变化 次要终点 其它ABPM衍生指标的变化,研究设计,前瞻性、随机、开放标记、盲法终点、 多中心、平行组、14周治疗,ABPM,ABPM,ABPM,25周,6周,2周,6周,R 2.5 mg,R 5 mg,R 10 mg,T 40 mg,T 80 mg,T 80 mg,E,R,安慰剂,导入,雷米普利,美卡素,Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46.,主要终点：给药末6小时的血压降低,Williams et al. Hypertension 2004;44;576.,*p0.0001，美卡素相比雷米普利,*,*,与雷米普利10 mg相比的DBP降低,给药后时间（小时）,Williams et al. Hypertension 2004;44;576.,对于24小时、清晨、日间和夜间平均血压， 美卡素80 mg相比雷米普利10 mg ，p0.001,主要终点 使用ABPM，评价在给药末6小时SBP与DBP自基线的变化 次要终点 其它ABPM衍生指标的变化,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,自基线的变化（,mmHg,）,美卡素,80 mg,雷米普利,10 mg,主要终点：给药末6小时内的血压降低,*美卡素相比雷米普利，p0.0001,*,*,Lacourcire et al. Hypertension 2004;44:576.,与雷米普利10 mg相比的DBP降低,给药后时间（小时）,Lacourcire et al. Hypertension 2004;44:576.,对于24小时、清晨、日间和夜间平均血压， 美卡素 80 mg相比雷米普利 10 mg，p0.0001,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,自基线的变化（,mmHg,）,美卡素,80 mg,雷米普利,10 mg,停药 PRISMA I 42（11%） 45（11%） PRISMA II 44（11%） 46（11%） 因不良反应而停药 PRISMA I 12（3%） 23（6%） PRISMA II 16（4%） 21（5%） 出现咳嗽 PRISMA I 2（1%） 23（6%） PRISMA II 6（1%） 41（10%）,美卡素 雷米普利,Williams et al. Hypertension 2004;44:576. Lacourcire et al. Hypertension 2004;44:576.,安全性和耐受性,在两项独立的研究中，美卡素80 mg每日一次给药降低给药末6小时血压一致优于雷米普利10 mg 与雷米普利10 mg相比，美卡素还显著降低24小时平均、清晨、日间和夜间血压 美卡素的耐受性良好，咳嗽的发生率低于雷米普利,结论,在显著收缩期高血压的老年患者中，美卡素联合HCTZ和氨氯地平联合HCTZ的比较研究 （A comparison of Telmisartan plus HCTZ with amlodipine plus HCTZ in Older patients with predominantly Systolic hypertension）,目的,在显著收缩期高血压的老年患者中，比较美卡素+HCTZ及氨氯地平+HCTZ对清晨血压的影响,Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46.,1,000例患者 纳入标准 60岁 显著的收缩期高血压 坐位SBP140 mmHg 坐位DBP95 mmHg 24小时平均动态SBP125 mmHg,研究设计,前瞻性、随机、开放标记、盲法终点、 多中心、平行组、14周治疗,ABPM,ABPM,ABPM,24周,6周,2周,6周,E,R,安慰剂,导入,（n = 503）,A 5 mg,A 10 mg,A 10 mg + HCTZ 12.5 mg,（n = 497）,T 40 mg,T 80 mg,T 80 mg + HCTZ 12.5 mg,氨氯地平,美卡素,Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46.,预后,主要终点 治疗14周后，ABPM检测的给药末6小时SBP自基线的变化 次要终点 ABPM检测给药末6小时DBP自基线的变化 ABPM检测给药末6小时脉压自基线的变化 ABPM检测24小时平均SBP和DBP自基线的变化,Weber. J Hypertens 2003;21 (Suppl 6):S37S46.,主要终点,SBP自基线的变化（mmHg）,Data on file, Boehringer Ingelheim GmBH.,与氨氯地平+HCTZ相比，SBP的降低,* 24小时平均SBP ， T+H相比A+H p0.001,*,安全性和耐受性,*相比氨氯地平（+HCTZ），p0.0001,*,*,*,Data on file, Boehringer Ingelheim GmB