遵循指南科学调脂

遵循指南 科 学 调 脂 中日友好医院 马明 2008.09,目 录,1、前言 2、血脂与脂蛋白 3、血脂异常的分类 4、血脂异常的临床表现 5、血脂异常的诊断及整体危险评估 6、血脂异常的治疗,【前 言】,当前，以动脉粥样硬化为基础的心脑血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀手。据统计我国城乡居民第一位死因也是心血管病。动脉粥样硬化血栓形成具有很高的致死率和致残率(“发而易死” ，“不死即残”，“残不忍睹”)，而导致动脉粥样硬化的重要原因之一是血脂代谢异常。根据最新资料，国内血脂异常的发病率为18.6%，全国约有1.6亿患者，在北京等大城市及经济发达地区情况可能更为严重。而且随着生活水平的不断提高，而健康教育的相对滞后，发病率还将继续上升。,由于人们对血脂异常的危害性认识不足，重视不够，加之其临床症状不多，而治疗用药又有一定的不良反应，使治疗的依从性较差，加之有些医务人员对标准的把握有偏差，致使对本病的知晓率、治疗率和达标率均较低。而血脂异常若不能有效控制，其所导致的相关疾病将给患者个人、家庭及社会带来严重后果和沉重负担。因此，积极调脂以防止动脉粥样硬化性疾病，是当前面临的大课题。,最近，对我国10余个城市三级医院的1000余位医师(50%为心内科医师)进行调查显示,仍有36%的医师不了解降脂治疗的首要目标,35.6%对血脂检测对象不清楚,25.4%依据化验单参考值诊断血脂异常,9.约40%不知道血脂复查时间,27%不了解安全监测指标。,有鉴于此，我国在2007年正式发表了中国成人血脂异常防治指南，这是在1997年血脂异常防治建议的基础上，根据近十多年来国内流行病学研究的资料，并参照国外的研究进展和经验，而制定的符合国情的指导原则和实施方案。我们应认真学习领会，遵循指南的精神和要求，科学（积极，谨慎，正确，合理）地调节血脂，以有效地防治动脉粥样硬化性疾病（心，脑，周围血管）。,【血脂与脂蛋白】,血脂是血液中脂类物质的总称，包括甘油三酯、胆固醇、及类脂（如磷脂）与游离脂肪酸。但与临床密切相关的主要是胆固醇和甘油三酯。,表1 血脂的组成与含量,人体内的胆固醇是以胆固醇酯（2/3上）和游离胆固醇（近1/3）的形式存在,甘油三酯是甘油分子中的三个羟基被脂肪酸酯化而形成。在生理状态下，甘油三酯参与人体的能量代谢，而胆固醇则主要用于合成类固醇激素、细胞膜及胆汁酸，因此都具有重要的生理功能。,由于胆固醇酯和甘油三酯均属疏水性,故在血液循环中必须与一类特殊的蛋白质相结合才能被运输。这类运输脂质的蛋白质即载脂蛋白,二者结合后即形成脂蛋白。应用超速离心法可将血浆脂蛋白分为:乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白（HDL）。另外还有一种脂蛋白(a)，其脂质成分类似于LDL，载脂蛋白除一分子酸apo B100外,还有一分子apo(a)。,表2 血浆脂蛋白的分类,【血脂异常的分类】,血脂异常是血脂代谢异常的简称，其实质是各类脂蛋白（如前述）代谢的异常，主要与载脂蛋白、受体及相关代谢酶的异常有关。血脂异常较高脂血症的称谓更确切和全面。 血脂异常的分类方法主要有以下四种。,一，根据病因分类：分为原发性与继发性血脂异常。,原发性血脂异常：是由先天性的基因缺陷和/或后天饮食习惯、生活方式及环境因素等所致者,需排除可能引起血脂异常的各种疾病及某些药物因素。 继发性血脂异常：系由全身系统性疾病所致者，常见引起血脂异常的疾病有糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症，其他还有肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤、多囊卵巢综合征等。某些药物如利尿剂、受体阻滞剂、糖皮质激素等。,二、WHO的表型分型法（表3）,此分型法是WHO1970年补充确定的，但现已较少使用，原因是：1、过于繁琐，不仅要测血脂，还要做脂蛋白电泳，尚需血清在4过夜观察混浊度，甚至做基因分析等；2、各型并非固定不变，而是可以相互转化的；3、没有包括HDL减低这一重要的血脂异常情况；4，未能反应遗传因素和基因缺陷的情况。所以，该分型仅能代表患者某个时间的血脂异常的表现形式，繁杂而不实用，故临床已较少使用之。,三、临床实用分型法（表4 ）,四、血脂异常的基因分型法,随着分子生物学的研究，现已知有相当一部分血脂异常者具有遗传基因的缺陷（一个或多个）。而且这种因基因缺陷导致的血脂异常有明显的遗传倾向和家族聚集性，故又称为家族性高脂血症。相信以后可能会发现更多的基因缺陷，现已发现的主要类型有：,1,多基因高胆固醇症：由多种基因及环境因素相互作用所致，主要表现为胆固醇升高，是临床上高胆固醇血症的最常见类型。 2，家族性高胆固醇血症：因LDL受体基因突变，使LDL受体活性缺陷，LDL清除障碍所致。同合子发生率为1/1百万,TC在1326mmol/L,早年即死于冠心病。杂合子发生率1/500 ,TC在5.210.4mmol/L,常在3040岁后发生冠心病。,3，家族性高甘油三酯血症：由VLDL合成过度引起，主要表现为甘油三酯中至重度升高，严重者易发生急性胰腺炎，人群中发生率1/300400。 4，家族性载脂蛋白B100缺陷症：由于apoB100遗传性缺陷，使LDL与其受体结合障碍，而使LDL在体内的代谢减慢。主要表现为胆固醇中至重度升高。 5，家族性异常脂蛋白血症：又称“宽病”、“残粒移去障碍病”，因apoE基因突变，使CM、VLDL等残粒代谢障碍，主要表现为甘油三酯和胆固醇均中至重度升高，人群发生率为1/50万.,6,家族性混合型高脂血症：发病机制尚不十分清楚，可能与apoB合成过多有关。表现为胆固醇与甘油三酯均中度升高，但在家族成员间和同一患者的不同时期血脂异常可有不同的类型。 7，家族性乳糜微粒血症：因脂蛋白脂酶（ LPL）缺乏或LPL激活剂apoC 异常，致外源性的甘油三酯水解障碍。乳糜微粒堆积。甘油三酯重度升高，可发生急性胰腺炎而冠心病的发生率并不高。,【血脂异常的临床表现】,血脂异常的临床表现，主要包括因脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤，和脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化而出现的心脑及周围血管疾病。但由于黄色瘤的发生率并不太高，而动脉粥样硬化的发生和发展需相当长的时间（十几乃至几十年），故不少血脂异常者并无明显的症状和体征，其血脂异常只是在化验时发现的。,1、黄色瘤：是因真皮内积聚了大量的泡沫细胞（吞噬了脂质的巨噬细胞）所致，表现为黄色、桔黄色或棕红色的局限性皮肤隆起，可呈结节、斑块或丘疹等形状，质地较柔软。其中最常见的是扁平黄色瘤，又称睑黄色瘤，可见于各型高脂血症，也可见于血脂正常者，表现为眼睑周围处的桔黄色略高出皮面的扁平片状瘤，边界清楚，质地柔软，也可泛发于面、颈、躯干和肢体等处。此外，尚有肌腱黄色瘤、掌纹黄色瘤、结节状黄色瘤和疹状黄色瘤等。,2、动脉粥样硬化所致的缺血性心、脑及周围血管等疾病(略)。,3其他表现： 脂性角膜弓：出现于角膜边缘的灰白色混浊的环，尤其以家族性高胆固醇血症者多见，但特异性不强。也可见于一些老年人，故又称老年环。 视网膜脂血症:是由于严重的乳糜微粒血症，大颗粒的脂蛋白沉积在血管壁上，引起光散射，使视网膜血管出现特征性的改变。 急性胰腺炎:因严重的高甘油三酯血症所致。,【血脂异常的诊断及整体危险评估】,由于血脂异常的临床表现较少，故血脂异常的诊断主要依靠实验室检查。作为一般的临床诊断检查，测定TC、TG、HDL-C及LDL-C 四项指标即可。但需注意受检查者必须是空腹12小时以上，且抽血前的最后一餐禁饮酒及高脂肪饮食。若测定结果异常，应在两周后复查，若仍异常则可确立诊断。,血脂检查的重点对象是：已有冠心病、脑血管病或周围血管病者；有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；有冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者；有黄色瘤者；家族性高脂血症者。 为了提高血脂异常的检出率，指南建议:20岁以上的成年人至少每5年测定一次；40岁以上的男性和绝经后女性应每年测定一次；缺血性心血管病及高危人群则应每36个月测定一次血脂。,国际上对血脂异常的诊断并无统一的标准，由于TC、LDL-C 等血脂水平与缺血性心血管病的发病危险的关系是连续的，并无明显的转折点，因此诊断血脂异常的切入点只能是人为制定的。根据国内的流行病学资料，指南确定了我国的血脂异常标准：,表5 血脂水平分层标准,诊断血脂异常后，应通过询问病史和体检以及其他相关的辅助检查，明确其为原发性或继发性血脂异常，是否已存在冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病，有无除血脂以外的其它致动脉粥样硬化的危险因素如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟及年龄和性别因素等，以便对血脂异常者进行危险分层的评估。,表6 血脂异常危险分层方案,1、冠心病：包括急性冠状动脉综合征（不稳定心绞痛、急性心梗）、稳定性心绞痛、陈旧性心梗、有客观证据的心肌缺血、冠状动脉介入治疗(PCI)及冠状动脉旁路移植术（CABG）后。 2、冠心病等危症：指10年内发生主要冠状动脉事件的危险与已患冠心病者等同，新发和复发缺血性心血管病事件的危险15%。包括：1糖尿病，2缺血性脑卒中，3周围动脉疾病，4腹主动脉瘤， 5症状性颈动脉病（如TIA），6有多种危险因素，其发生主要冠状动脉事件的危险相当于已确立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危险20%。,3、其他危险因素： 高血压（血压14090mmHg或接受降压药治疗者。） 吸烟 低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C1.04mmolL） 肥胖（体重指数BMI28Kgm2 ） 早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属55岁,女性65岁） 年龄(男45岁，女55岁)。,缺血性心血管病的危险不仅取决于个体具有某一危险因素的严重程度，而且更取决于个体同时具有危险因素的数目。是危险因素的数目和严重程度共同决定了个体发生心血管疾病的危险程度。根据我国缺血性脑卒中约为冠心病的2倍以上的特点，我们所称的缺血性心血管病的危险包括冠心病和缺血性脑卒中。这样能更恰当地反映血脂异常对我国人群健康的危害。因此，指南用“综合危险”来全面评判缺血性心血管病的危险程度，其含义有二：一是指多种心血管病危险因素所导致的同一疾病的危险总和；二是指多种动脉粥样硬化性疾病（如冠心病和缺血性脑卒中）的发病危险的总和。,【血脂异常的治疗】,一 治疗原则 1，应根据危险分层（缺血性心血管疾病的有无，各种危险因素的数目及血脂异常的程度），决定治疗的措施及血脂的目标水平。,表7 血脂异常患者开始治疗的TC和LDL-C值及其目标值,2，饮食治疗和改善生活方式是本病治疗的首要措施和基本治疗，要贯穿治疗的始终。 3，调脂治疗的首要目标是降低LDL-C，其次为升高HDL-C，只有当TG5.65mmol/L(500mg/dl)时为防止急性胰腺炎的发生而先降TG。 4,采用药物治疗者要注意药物的不良反应并定期监测。,二 治疗性生活方式改变（TLC） 1，TLC的主要内容： 减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入 选择能降低LDL-C的食物（如植物固醇，可溶性纤维） 减轻体重 增加有规律的体力活动 采取针对其他心血管危险因素的措施如戒烟，限盐以降压等。,表8 TLC的基本要素,2，TLC的具体实施： 首先开始的TLC是减少饱和脂肪和胆固醇的摄入，并开始轻、中度的体力活动。 在TLC治疗进行68周后评估疗效，若效果不佳则要强化以上措施再进行68周。 在TLC治疗2个疗程后，若血脂已达标者则定期随诊（第一年每46个月1次，以后每612个月1次）以监测患者的依从性。 3，TLC的降脂效果：,表 9 改变膳食的TLC措施可获得降低LDL-C的效果,三 、药物治疗： 目前临床选用的调脂药物包括：他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂、中药以及他类等七大类。,1，他汀类：3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂。因能竞争性地抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，从而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解，还可抑制VLDL的合成，故而降低TC、LDLC，也降低TG和 轻度升高HDLC。此外，他汀类还具有抗炎、保护血管内皮功能等调脂外的作用，故对防止和治疗动脉粥样硬化性疾病发挥了重要的作用。目前国内上市的主要有五种他汀类，下表是其对血脂及脂蛋白影响的比较,表10 他汀类药物对高胆固醇血症患者脂质和脂蛋白影响的比较,应用他汀类药物时应该注意以下几点： 其降脂疗效虽与剂量有相关性，但并不成直线相关关系，药物剂量增加1倍，降脂幅度仅增加6%左右（TC为5%，LDLC为7%），故不应为追求降脂幅度而一味加大剂量。 他汀类的主要副作用： a,副作用较轻而短暂的包括：头疼、失眠、抑郁、消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。,b, 肝酶升高：约0.5%2%的病例发生丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，且呈剂量依赖性。他汀类导致肝功能衰竭者罕见，但胆汁淤积和活动性肝病是该类药物使用的禁忌证。 c,肌病：包括肌痛（肌肉疼痛、触痛和无力）、肌炎（肌肉症状并伴肌酸激酶升高）和横纹肌溶解（肌肉症状、伴肌酸激酶显著升高超过正常上限的10倍和肌酐升高），后者是最危险的不良反应，严重者可致死亡。他汀类的肌肉不适发生率一般在5%左右，但横纹肌溶解的发生率仅为1/百万处方。,为了预防相关性肌病的发生，应注意可增加其发生危险的以下几种情况：( a)高龄，尤其是女性，（b）体型瘦小，虚弱，（c）多系统疾病（如慢性肾功能不全），（d）合用多种药物，（e）围手术期，（f）合用下列特殊药物或饮食：贝特类（尤其吉非贝齐）、烟酸（罕见）、环孢霉素、红霉素、克拉霉素、吡咯抗真菌药、奈法唑酮（抗抑郁药）、维拉帕米、胺碘酮以及大量西柚汁和酗酒，（g）剂量过大。如果在他汀类用药期间出现肌肉症状或排褐色尿（肌红蛋白尿），肌酸激酶（CK）升高达10倍或以上时，应停用他汀类药物。, 他汀类药物的疗效与安全性总评价：他汀类在调脂并减少高危患者的主要缺血性事件发生的作用是十分肯定的，而且这种作用尚未得到充分的发挥，所以还应加大力度推广他汀类的使用；但同时随着药物剂量的增大及/或其他因素的影响，药物的不良反应也会增多，故还要严格监测，谨慎用药以策安全。,2，贝特类：亦称苯氧芳酸类，能够刺激脂蛋白脂酶（LPL）,apoAI和apoAII基因的表达，抑制apoCIII基因的表达，增强LPL的脂解活性，有利于去除血中富含TG的脂蛋白，降低TG，提高HDLC水平，并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。 临床应用的有：菲诺贝特（0.1 Tid或微粒化0.2Qd）,苯扎贝特（0.2 Tid），吉非贝齐（0.6 Bid）。,贝特类药使用的适应症为高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低高密度脂蛋白血症。其不良反应常见的是消化不良，胆石症，也可引起肝转氨酶升高和肌病，吉非罗齐的安全性较差。绝对禁忌症为严重肾病和严重肝病。,3，烟酸类：烟酸是B族维生素，当用量超过作为维生素使用的剂量时，有明显的调脂作用。其作用机制尚不十分明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL的合成有关，尚能增加apoAI和apoAII的合成。适用于高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症或以TG升高为主的混合型高有血症。一般用烟酸缓释片（不良反应轻，较易耐受），开始小剂量（0.3750.5，睡前服用），四周后逐渐增至12g/d。,现临床应用的还有人工合成的烟酸的衍生物阿西莫司，0.25g，23次日。 烟酸的不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸、上消化道不适等，阿西莫司的不良反应较轻。该类药物的绝对禁忌症是慢性肝病和严重痛风，相对禁忌证是溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。,、胆酸螯合剂：主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸呈不可逆性结合，促进胆酸从大便排出而阻碍胆酸的肠肝循环，减少胆汁酸中胆固醇的重吸收。反馈性的刺激肝细胞表面受体表达，而加速血液中的清除。 常用的有考来烯安（消胆安），每日克，分次服；考来替泊（降胆宁），每日克，分次服. 常见的不良反应有胃肠道不适、便秘。,、胆固醇吸收抑制剂：依折麦布，口服后被迅速吸收，且广泛的结合成依折麦布葡萄糖苷酸，作用于小肠上皮细胞的刷状缘，从而抑制胆固醇的吸收。因减少了胆固醇向肝脏的释放，促进肝脏合成受体，又加速了的代谢。 常用剂量为，可使LDL-C下降约，安全性和耐受性良好，常见的不良反应为头疼和恶心。, 、其它类： 脂肪酸：系多不饱和脂肪酸，主要为二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，为海鱼油的主要成分。主要用于高甘油三酯血症，能降低并轻度升高，一般对和无影响。除调脂外，还有降压、抑制血小板聚集、抗炎和改善血管反应性等作用，近来还发现有预防心律失常和猝死的作用。约的患者出现消化道症状如恶心、腹胀、消化不良、便秘等。少数出现肝转氨酶或轻度升高，偶见出血倾向。,普罗布考：又名丙丁酚，通过掺入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢而产生调脂作用。可降低、并降低（可达）。主要用于高胆固醇血症，尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。尚有抗氧化作用。本药虽降低，但改变了的结构和代谢功能，提高其对胆固醇逆向转运的能力，因而更有利于发挥抗动脉粥样硬化的作用。常见的副作用有恶心、呕吐、消化不良等，以及嗜酸粒细胞增多、血尿酸增高，最严重的不良反应是引起间期延长，但极少见。故有室性心律失常或间期延长者禁用。常用剂量为，次日。,、调脂药的联合应用： 为了提高血脂达标率，并减少不良反应，调脂药物可联合应用。由于他汀类的肯定作用及其降脂外的效应，故联合治疗多由他汀类与其它药物的组合。 他汀类与依折麦布联合：可明显提高降脂疗效，小剂量他汀与依折麦布合用可达到大剂量他汀的降脂疗效，如依折麦布合与阿托伐他汀合用，相当于单用阿托伐他汀的降的作用。而避免了使用大剂量他汀的不良反应的风险。且联合治疗不增加肝、肌毒性。,他汀类与贝特类联合：适用于混合型高脂血症，尤其是糖尿病和代谢综合征伴有的致动脉粥样硬化血脂谱，能同时降低、而升高。但联合应用时不良反应的发生增多，应高度重视安全性问题。对于老年、女性、肝肾疾病、甲减等患者慎用此联合方案，用药期间需密切监测、和肌肉症状，避免与大环内酯类、抗真菌药、环孢素、地尔硫卓、胺碘酮等药物联合。,他汀类与烟酸类联合：常规剂量他汀类合用小剂量烟酸可显著升高，二者联合还可降低心血管死亡、非致死性心梗和血管重建术的比例。迄今尚未发现他汀类与烟酸缓释剂联用增加肌病和肝毒性。但由于烟酸增加他汀类的生物利用度，故仍应监测、和肌肉症状。,他汀类与胆酸螯合剂联合：有协同降低的作用，并延缓动脉粥样硬化的发展，减少冠心病事件的发生。联合应用不增加各自的不良反应，且可因减少了剂量而降低了相应的不良反应风险。但因胆酸螯合剂服用不便，此联合仅用于其他治疗无效时。 他汀类与脂肪酸联合：可用于混合型高脂血症，联合应用不增加各自的不良反应，但应注意较大剂量的多不饱和脂肪酸有增加出血的危险。,其他治疗措施： 外科手术：如小肠切除、肝移植，现已基本不用。 基因治疗：对单基因缺陷所致的家族性高胆固醇血症有效，但目前技术尚不成熟。 透析疗法：可降低和，不降低，也不升高。且降脂作用仅维持周左右，而费用昂贵，属创伤性，还有可能同时移去血液中的有益成分。故并不适于一般患者，仅用于个别对他汀类过敏或不能耐受及罕见的纯合子家族性高胆固醇血症者。,四、治疗过程的监测: 1、饮食与非药物治疗36个月后，应复查血脂水平，如能达标则继续，但仍需6个月12个月复查一次，如持续达标则每年复查一次。 2、药物治疗开始后48周复查血脂及AST、ALT和CK，如血脂已达标则逐步改为每612月复查一次。如开始治疗36个月血脂未达标者，需调整药物后再经48周复查，达标后每612个月复查一次。,3、TLC和药物治疗必须长期坚持，但药物治疗时应监测不良反应，若AST或ALT超过正常上限3倍或CK超过正常上限5倍，均应停药，停药后仍应监测有关酶值，直至其恢复正常。 4、药物治疗期间若遇可能引起肌溶解的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停用药。,五、中医中药治疗,祖国医学认为血脂异常是由于嗜食膏粱厚味，又兼禀赋不耐，气虚