课件：第章单基因遗传病.ppt

第11章 单基因遗传病,分子病 由于基因突变,使蛋白质的分子结构或合成的量异常,直接引起机体功能障碍的一类疾病, 包括血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病、结构蛋白缺陷病、免疫球蛋白缺陷病等。,先天性代谢缺陷(病) 由于基因突变造成催化机体代谢反应的某种特定酶类的缺 陷,使机体某些代谢反应受阻而间接地引起疾病, 葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、 1-抗胰蛋白酶缺乏症等,第一节 分子病,基因突变导致非酶蛋白分子的缺陷 是分子病发生的原因,血红蛋白病,血红蛋白病是一种最常见的人类遗传病 珠蛋白是最早阐明的蛋白质结构之一,珠 蛋白的基因也是最早被克隆的基因之一 开创了人类遗传病基因诊断及基因治疗研究的先河（1978年）,血红蛋白病,血红蛋白病 珠蛋白生成障碍性贫血,血红蛋白的结构,由珠蛋白和血红素组成,基因簇，16pterp13.2,基因簇，11pterp15.4,-LCR（ 位点控制区）, G A ,基因结构：,1 31 32 99 100 141,基因结构,1 30 31 104 105 146,从胚胎到成人珠蛋白表达变化,6 12 18 24 36 出生 6 12 18 24 30 (Wk),珠蛋白基因突变类型,单个碱基替换 移码突变 密码子的缺失和嵌入 无义突变 终止密码子突变 基因缺失 融合基因,常见的血红蛋白病,结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血 遗传性胎儿血红蛋白持续症,结构异常,溶血性贫血; 运氧能力改变; 变异型珠蛋白生成障碍性贫血,镰状细胞贫血 (sickle cell anemia),链珠蛋白结构基因缺陷，呈常染色体隐性遗传 主要发生于非洲黑人,在我国南方也有发现 红细胞在缺氧状态下变成镰刀状, 极易被破坏而引起溶血性贫血 分子基础是Hb链N端的谷氨酸被缬氨酸所取代,高铁血红蛋白血症 （血红蛋白M病）,02转运异常为特征； 主要是由于或基因突变,造 成链或链中与铁原子相结合的组氨酸被酪氨酸替代, 使铁原子呈稳定的高铁状态, 影响 了正常的带氧功能,导致组织供氧不足,出现发绀和继发性的红细胞增多; 高铁血红蛋白还原酶缺乏症, 由于基因突变使高铁血红蛋白还原酶缺乏所致,使红细胞内三价铁不能被还原成二价铁,影响血红蛋白正常的带02能力,出现紫绀和代偿性红细胞增多。 呈常染色体显性遗传,珠蛋白生成障碍性贫血,珠蛋白生成障碍性贫血 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）,珠蛋白生成障碍性贫血(AD) 按照缺失的基因数目不同分为4种： 1、Bart胎儿水肿症（-/-) 大部分珠蛋白为4，对氧亲和力很高，致使组织严重缺氧， 胎儿水肿。一般为流产或出生不久死亡。 2、Hb H病（-/-+） 患者发育早期部分珠蛋白为4，晚期部分为4，中度贫血。 3、标准型地中海贫血（-/+）（-+/-+） 轻度贫血。如果（-/+） x（-/+）将有可能生出 Bart胎儿水肿症患儿。 4、静止型地中海贫血（-+/+） 无临床症状。,珠蛋白生成障碍性贫血,基因的突变常是单个碱基的置换, 0珠蛋白生成障碍性贫血（-/-） 重型，出生时正常，半周岁发病，过剩的珠蛋白沉淀为包含体。 +珠蛋白生成障碍性贫血（-/+） 轻度贫血，无明显临床症状。,血浆蛋白病,血友病(hemophilia),包括A、B、C三型和血管性假血友病。 有凝血障碍的临床表现 其中以A型血友病为多见,甲型血友病(hemophilia A),X连锁隐性遗传 基因定位于Xq28,基因跨度为186kb, 编码2351个氨基酸 凝血因子第因子缺乏症 治疗使用抗血友病球蛋白 （AHG）制剂进行替代治疗,基因治疗将是根治方法,乙型血友病,血浆凝血活酶(PTC)缺乏或 第IX因子缺乏症 X连锁隐性遗传, 基因定位于Xq27.1, 采用输血浆制剂治疗 产前诊断是防止本病患儿出生的有效方法,2019/4/19,27,可编辑,丙型血友病,血浆凝血活酶前质(PIA) 缺乏症或第XI因子缺乏症 常染色体隐性遗传 基因定位于15q11,血管性假血友病,vWF是第因子的一种组成成分,为一种大分子量的糖蛋白 基因定位于12pter-p12 vWF缺乏往往伴有因子活性降低。,三、结构蛋白缺陷病,胶原蛋白病 肌营养不良,成骨不全,胶原蛋白病,Ehlers-Danlos 综合症,蓝色巩膜综合症,先天性致死性成骨不全,肌营养不良,Duchenne 型肌营养不良症 X连锁隐性遗传 基因定位于Xq21.2, Becker型肌营养不良症,四 受体蛋白病,受体蛋白病是一类由于细胞膜或细胞质受体缺陷，导致信号分子对细胞 调节的变异，从而使机体产生的病理反应。,家族性高胆固醇血症AD, 19p13.1-13.2 患者由于血液中胆固醇和甘油三酯增高，导致冠心病、心肌梗死。 此症共有6种类型，分别决定于不同的位点。其中2型是由于细胞膜上低密度脂蛋白受体缺陷而导致。,LDL受体缺陷使负反馈受阻,家族性高胆固醇血症,常染色体显性遗传 突变基因杂合子及纯合子均表现出临床表现,但存在着明显的剂量效应 纯合患者的临床表现比杂合患者要严重 突变导致LDL不能被细胞摄取, 导致胆固醇代谢异常,五、膜转运蛋白病,囊性纤维性变(cysticfibrosis,CF)是一种典型的膜转运蛋白病, 是高加索民族中最常见的胎儿遗传性疾病之一 基因定位于7q31,胱氨酸尿症 先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症,第二节 先天性代谢缺陷,(inborn errors of metabloism) 由于某种酶的遗传性缺陷而致的疾病,酶缺陷原因,由于编码酶蛋白的结构基因发生突变,引起酶蛋白结构异常或 缺失; 基因的调控系统发生异常,引起代谢率乱,先天性代谢缺陷分类,糖代谢异常症:如半乳糖血症、葡糖-6-磷酸脱氢酶酶缺乏症、糖原累积症等。 氨基酸代谢异常症:如苯丙酣尿症、尿黑酸尿症、白化病等。 脂质代谢异常症:如膜脂酶缺乏症、神经销脂质沉积病等。 核酸代谢异常症:如着色性干皮病、次黄嗦岭鸟瞟岭磷酸核糖转移酶缺陷症(HGPRT缺陷症)。 内分泌代谢异常症:如先天性肾上腺生殖系综合征等。 药物代谢异常症:如恶性体温过高、无过氧化氢酶症等。 维生素代谢异常症:如遗传性维生素D依赖性何倭病等。 溶酶体沉积病:如粘多糖沉积病等,糖代谢缺陷病,（一）半乳糖血症具三种亚型：I; II; III,半乳糖代谢途径,葡糖6磷酸脱氢酶缺乏症 糖原累积症 黏多糖累积症,氨基酸代谢缺陷,（一）苯丙酮尿症 (PKU)（AR） 1934年首次发现，欧美地区发病率为1/16000。杂合子频率为1/50-1/70。 主要症状：智力发育障碍，易激动，好动，肌张力高，共济失调，小便和汗液有特殊气味等。,苯丙酮尿症(RKU),常染色体隐性遗传病, 编码苯丙氨酸羟化酶的基因发生突变,导致苯丙氨酸羟化酶缺陷, 苯丙氨酸在血中堆积,并形成苯丙酮酸等旁路代谢产物; 旁路代谢产物一部分随尿排出,使尿呈特殊的霉烂臭味, 更多的产物则积聚在血液和脑脊液中,对正在迅速发育的婴儿神经系统造成不同程度的毒害,PKU的检查和防治: 新鲜尿液可与氯化铁发生颜色反应，形成绿色环，但阳性率低。应该应用高效液相色谱法进行血液苯丙氨酸浓度检查。 早期确诊后，应给予低苯丙氨酸饮食，并维持终生。,恶性苯丙酮尿症,二氢蝶呤还原酶的缺乏 使苯丙氨酸在体内积累，导致恶性苯丙酮尿症。,（二）尿黑酸尿症(AR) 大量尿黑酸产生。机体中也积存了大量的尿黑酸，在结缔组织中沉积，导致褐黄病，发展为关节炎。 基因定位于3q21-23。发病率为1/250000。 （三）白化病（AR） 皮肤、毛发呈白色。眼呈浅兰色。畏光，眼球震颤。暴露皮肤易生皮肤癌。 I型酪氨酸酶阴性。 II型酪氨酸酶阳性。能合成褐黑色素，不能合成真黑色素，病因不明。 两个白化病人婚配可能生出正常儿，因为一个是I型，另一个为II型： aaBBAAbbAaBb,眼皮肤白化病,核酸代谢缺陷,次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷综合征(自毁容貌综合征),HGPRT是体内核酸补救合成途径的 关键酶,它的缺陷使次次黄嘌呤鸟嘌呤向相应核苷酸的 转