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结核病化学疗法,北京结核病控制研究所 罗 萍 2016.11.9,肺结核的流行病学特点 高患病率 2010年第五次流调：15岁及以上人群肺结核的患病率459/10万，传染性肺结核患病率66/10万。2010年，新发涂阳肺结核患者429899人，新发涂阴肺结核患者430580人。 DOTS覆盖率100% 2001-2010年，全国共发现和治疗肺结核患者828万例。其中，传染性肺结核患者450万例。 耐药结核病高负担国家之一 2008年耐药结核病基线调查：总耐药率37.8%，耐多药率8.3%，广泛耐多药率0.68%。,一、抗结核药物和化疗理论 二、简介肺结核治疗方案 三、简介不良反应监测,目的：清除细菌，修复病灶 手段：自身免疫 化学治疗 手术治疗,一、抗结核药物和化疗理论,自身免疫,BCG： 免疫调节剂： 中药调理：,化学治疗,1944年：链霉素 1952年：异烟肼 1965年：利福平 现代短程化疗理论指导下初治肺结核的治愈率可达到95%,具有里程碑意义的改进抗结核病治疗的机遇,化学治疗原则,早期： 联合： 规律： 适量： 全程：,细菌学基础,Mitchson的菌群学说 宿主体内的结核分枝杆菌按生长代谢速度分为A、B、C、D四群。 A群为快速生长菌群，代谢旺盛，多存在于巨噬细胞以外的空洞或干酪病灶中，多数抗结核药物对其有效，其中异烟肼的作用最强，利福平次之 B菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群，吡嗪酰胺对该菌群最敏感，发挥作用最强 C菌群为大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性旺盛生长的菌群，利福平对该菌群的作用最佳 D菌群为完全休眠菌。,不同药物作用于结核分枝杆菌代谢的不同环节,阻碍细胞壁的合成： 异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺 阻碍结核分枝杆菌蛋白质的合成： 氨基糖苷类和环型多肽类抗结核药 阻碍核糖核酸的合成： 利福平、乙胺丁醇 干扰菌体代谢： 影响结核分枝杆菌氧的运输和传递：异烟肼(INH)、链霉素(SM)、吡嗪酰胺(PZA) 阻碍叶酸合成：对氨基水杨酸钠(PAS) 妨碍糖和脂肪的代谢：EMB,基本化疗药物作用特点：异烟肼,异烟肼（Isoniazid，INH，H） 药理作用及作用机制 对结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用，是全效杀菌药。对其他细菌、病毒无作用。对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.020.05ug/ml，可杀灭细胞内或细胞外的结核分枝杆菌。异烟肼分子量小，口服后几乎完全吸收。生物利用度达90%，口服300mg的剂量，1小时2小时达高峰浓度，1小时4小时血浓度0.6 ug/ml 3.4ug/ml，,基本化疗药物作用特点：利福平,利福平(Rifampicin，RFP，R) 药理作用及作用机制 对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.39 ug/ml 1.56ug/ml。最低杀菌浓度（MBC）0.78 ug/ml 3.125ug/ml，血浓度比MIC高75倍，对细胞内、细胞外、任何生长环境、生长状态的结核分枝杆菌均有杀菌作用，是一种完全杀菌药。作用机制：利福平与细菌的RNA聚合酶亚基结合，干扰信息核糖核酸（mRNA）的合成，进而阻碍其DNA的合成，抑制结核分枝杆菌的生长，繁殖，导致细菌死亡。,基本化疗药物作用特点：吡嗪酰胺,吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA，Z) 药理作用及作用机制 对其他非结核分枝杆菌不敏感。其抗菌的作用受环境因素的限制，在酸性环境中有较强的杀菌作用，在pH5.5时杀菌作用最强，对酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核分枝杆菌是目前最佳杀菌药物。吡嗪酰胺在体内的抑菌浓度12.5ug/ml，达50ug/ml时可杀灭结核分枝杆菌。 血药浓度2小时达高峰浓度45ug/ml，15小时仍维持在10ug/ml。广泛分布全身各组织并可透过血脑屏障,5小时后脑脊液的浓度与血药浓度相近，半衰期6小时。口服后吸收迅速，经肾排出，尿中浓度较高，仅4%为原型，约30%转化为吡嗪酸随尿排出。,基本化疗药物作用特点：乙胺丁醇,药理作用及作用机制 右旋体乙胺丁醇对结核分枝杆菌有较强的抑菌作用，对其他细菌和病毒则无抑制作用。最低抑菌浓度（MIC）5ug/ml，抑菌活性在pH6.87.2时最高， 口服乙胺丁醇750mg，2小时达高峰血浓度5ug/ml，有效浓度保持20小时，24小时后血中浓度仅存留10%左右，半衰期4小时。不易透过血脑屏障，但脑膜炎时脑脊液中的含量约为血浓度的15%40%，可达到足够治疗的浓度,基本化疗药物作用特点：链霉素,药理作用及作用机制 因仅对吞噬细胞外的结核分枝杆菌具有杀菌作用，为半效杀菌药。其作用机制为阻碍结核分枝杆菌蛋白质合成的多个环节，影响蛋白质合成致细菌死亡。肌注后2小时达血液高峰浓度20 ug/ml 40ug/ml，约为结核分枝杆菌最低抑菌浓度的30倍。有效血浓度5 ug/ml 10ug/ml可维持12小时，并可渗入胸膜腔，腹膜腔，心包腔，关节腔等体液中，但难以透过血脑屏障，脑膜炎时脑脊液中浓度可达到有效浓度。链霉素易透过胎盘进入胎儿循环；50%60%于24小时内由尿中排出，1%经肝，胆排出体外，肾功能正常时体内无蓄积，当肾功能减退时排出量大为减少，仅达2%左右。在体内的半衰期为2.4小时2.7小时。,二、简介肺结核治疗方案,初治肺结核化疗 复治肺结核化疗 耐药肺结核化疗,17,知情同意,在开始化疗之前，结防机构/定点医院的医务人 员必须与患者签订“北京市肺结核患者知情同意书”,让患者了解治疗过程中可能存在的问 题及有关注意事项。,18,治疗方式,肺结核患者以不住院化疗为主，当患者存在住院指征时，可将其转往定点医疗机构进行进一步治疗。肺结核患者住院指征包括： （1）存在较重合并症或并发症者； （2）出现较重不良反应，需要住院进一步处理者； （3）需要有创操作（如活检）或手术者； （4）合并症诊断不明确，需要住院继续诊疗者； （5）其他情况需要住院者。 在患者经过治疗，符合出院条件时，定点医疗机构应及时将患者转回原登记结防机构进行后续治疗管理。,初治肺结核化疗, 从未因结核病应用过抗结核药物治疗的患者； 正进行标准化疗方案规律用药而未满疗程的患者（登记分类以治疗开始时为准）； 不规则化疗未满1 个月的患者。,治疗方案,标准短程化疗方案：2HRZ（E或S）/4HR HRZ 联合能杀灭三种不同生长状态的结核菌 可以有效阻止耐药的发生 防止复发,增强对标准化疗方案的信心,关于耐药：2008年我国耐药基线调查显示我国MDR-TB占8.32% 认真总结化疗失败或无效的原因：自身因素（糖尿病、治疗依从性、休养、免疫状态），病灶因素（支气管结核、病变性质、混合感染） 舍弃一线药物治疗的遗憾：安全性、有效性,化学治疗的挑战,耐药 治疗时间长，依从性差 细菌的生物学特性： 持留状态： once tuberculosis, always tuberculosis,固定剂量复合剂（FDC）,FDC Fixed Dose Combination 固定剂量复合剂 成分：每片药中含有固定剂量的两种以上 药物 及赋形剂 INH+RFP INH+RFP+PZA, INH+RFP+PZA+EMB,为什么要用FDC?,1994年WHO 和IUATLD（国际防痨和肺部疾病联合会）推荐用于结核病防治。 1 减少服药体积，提高依从性 2 简化处方，便于督导服药 3 规范治疗，避免耐药的产生,复治肺结核的化疗,复治患者及国家规划方案, 因结核病不合理或不规律用抗结核药物治疗1个月的患者； 初治失败和复发患者。 2-3HRZES /5-6HRE,复治患者的复杂性,未完成初治方案：耐药？ 初治失败：耐药+ 复发：早期复发，耐药+ 多次失败，慢性排菌：耐药+,治疗方案的选择,前三类建议立即开始规划方案，有条件者同时做DST；2月强化期结束后涂阳，延长强化期，DST 慢性排菌患者强力建议行DST，依据结果制定化疗方案 有强力证据证明有耐药可能时，选用耐药方案,耐药结核病的治疗,方案设计原则,建立在既往用药史上 本地区耐药株流行情况 依据药物敏感试验结果 至少四种或以上有效药物，注意交叉耐药，同类药物中选用效力较高药物，排除不安全药物 每日用药 根据体重计算药量 注射剂至少使用六个月 痰菌阴转后至少18个月治疗 全程应用PZA 全程使用DOTs， 并监测及积极处理不良反应,抗结核药物分组,一线口服抗结核药物,H R Z E,注射用抗结核药物,SM KM AMK CM,氟喹诺酮类药物,OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星,二线口服抗结核药物,疗效不确切的抗结核药物,PAS 对氨水杨酸钠 CS 环丝氨酸 Eto 乙硫异烟胺 /Pto 丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素)、利奈唑胺、亚胺培南，大剂量异烟肼,目前基本方案,6ZEAmVPto(PAS)/18ZEAmVPto(PAS) 必要时选用第五组药物： 克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸钾、氯法齐明、利奈唑胺、大剂量异烟肼,羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂结核药物,1）抗结核活性仅有抑菌作用。 2）与EMB,OFLX联合应用时，能增强它们的杀菌作用,大环内酯类：（克拉霉素，阿奇霉素，红霉素）,克拉霉素（甲红霉素），阿奇霉素最为优秀，与EMB,RFB,AMK,CFLX有协同作用，联合应用获较好疗效但不能透过血脑屏障、经肾脏排泄。毒性低，（胃肠反应食欲恶心呕吐、腹泻，长期大剂量时明显，耳鸣，头痛，转氨酶少见菌群失调。但与特非那定合用可引起心律紊乱）。,治愈-涂阳肺结核患者完成规定的疗程，连续2次痰涂片结果阴性，其中1次是治疗末。 完成疗程-涂阴肺结核患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片检查结果阴性或未痰检者；涂阳肺结核患者完成规定的疗程，最近一次痰检结果阴性，完成疗程时无痰检结果。 结核死亡-活动性肺结核患者因病变进展或并发咯血、自发性气胸、肺心病、全身衰竭或肺外结核等原因死亡。 非结核死亡-结核病患者因结核病以外的原因死亡。 失败-涂阳肺结核患者治疗至第5个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性。 丢失-肺结核患者在治疗过程中中断治疗超过两个月，或由结防机构转出后，虽经医生努力追访，2个月内仍无信息或已在其他地区重新登记治疗。,治疗效果（转归）判断,耐多药肺结核 治愈-符合下列条件之一者 患者完成了疗程，在疗程的后12个月，至少5次连续痰培养阴性，每次间隔至少30天； 患者完成了疗程，在疗程的后12个月，仅有一次痰培养阳性，而这次阳性培养结果之后最少连续3次的阴性培养结果，其间隔至少30天：且不伴有临床症状的加重。 完成治疗-患者完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后12个月痰培养的次数少于5次），不符合治愈的标准。,耐多药肺结核 失败-符合下列条件之一者 治疗的最后12个月5次痰培养中有两次或两次以上阳性； 治疗最后的3次培养中有任何一次是阳性； 临床决定提前中止治疗者（因为不良反应或治疗无效）。 丢失-由于任何原因治疗中断连续2个月或以上。 迁出-病人转诊到另一个登记报告的机构。 死亡-在治疗过程中病人由于任何原因发生的死亡。,三、不良反应监测,2019/4/19,39,可编辑,抗结核药物不良反应监测的目的和意义 治疗前注意事项 疗程中监测内容及方法 常见不良反应及处理原则 如何预防药物不良反应,41,抗结核药物不良反应,药物不良反应监测目的,有利于抗结核药物不良反应的尽早发现、确认和处理。 分析和掌握抗结核药物不良反应的因果关系和诱发因素，便于采取预防措施，减少严重不良反应的发生。 减少药物不良反应对抗结核化疗和控制工作的影响。,血液检查：血常规、肝肾功能（含胆红素） 病原学检查：痰抗酸杆菌涂片镜检 影像学：胸片,常规检测项目,特殊检测项目,使用注射剂者-尿常规、听力 使用乙胺丁醇者-视力、视野 使用氟喹诺酮类者-心电图 使用卷曲霉素者-血电解质 育龄期妇女-尿妊娠试验,治疗前检查,了解患者病史，如有无糖尿病、肾病、肝炎、酗酒、痛风、营养不良、过敏等。,治疗中监测,抗结核药物不良反应判断,抗结核治疗过程中病人出现的临床或功能异常，可能与抗结核药物有关，也可能无关。 判断方法：关联性评价。,判断药品与ADR的关联性,抗结核药物不良反应发生机理,超敏反应及中毒反应。 超敏反应：抗结核药物大多数可作为半抗原与体内蛋白质结合成全抗原，全抗原能使机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，当再次接触同类药物时即可产生超敏反应。,型超敏反应（速发型），表现为过敏性休克、哮喘，血管性水肿、皮疹、腹泻等。主要药物为RFP、SM、FQ。 型反应（细胞毒型），表现在血液方面改变，血小板减少，白细胞减少，贫血等。主要药物为RFP、PAS。 型反应（免疫复合物型），表现为血清病样反应，发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、嗜酸细胞增多等。主要药物为RFP、PAS。 型反应（迟发型），表现为皮肤痒、丘疹等。各种抗结核药均可发生。,毒性反应：是药物对组织和器官的直接损害和化学刺激，可因蛋白质或酶系受抑制，也可能与宿主原有的遗传缺陷或病理状态有关而引起。毒性反应与用药剂量和时间有关。 临床上有时很难区别这两种反应，中毒反应一般与剂量与用药时间以及药物的蓄积有关，而超敏反应与剂量、疗程无关，一般多发生在用药2周内。 超敏反应在今后的治疗中就不应该在选用该药。 如果是毒性反应，有时可通过减少剂量或改变剂型继续保留该药，临床上一般认为发生在2周内的副反应属于超敏反应的可能性比较大（如皮疹、药物热属于超敏反应）。,涉及药物：RFP PZA PAS EB 1321及氟喹诺酮类 临床表现：食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛，个别患者可引起胃炎、胃溃疡和出血。 处理：首先及时检查肝功能，排除肝损害。一般情况下无需停药，轻者可观察，重者可调整饮食，改变用药方法或适当减少可疑药物剂量，同时予以健胃消食片助消化，胃复安、抗酸药物等对症处理，症状多能缓解。发生胃炎、胃溃疡或出血时应停用可疑药物。严重呕吐、腹泻要注意监测电解质，必要时住院治疗。,抗结核药品常见不良反应之1胃肠道反应,涉及药物：INH RFP PZA 1321 PAS， 其次是EB和氟喹诺酮类药物 定义： 1）间隔2周以上，连续2次监测ALT40U/L或总胆红素（TB）19umol/L。 2）单次检测ALT80U/L或TB38umol/L，凡符合其中之一可定义为肝损害。,抗结核药品常见不良反应之2肝功能损害,肝损害严重程度分级,1、肝功能异常：40U/LALT80U/L，患者无相关症状和体征。 2、轻度肝损害： 80U/LALT120U/L，或 38umol/LTB57umol/L，病人无症状或仅有轻微症状。 3、中度肝损害： 120U/LALT200U/L，或 57umol/LTB95umol/L；或 80U/LALT120U/L和TB 38umol/L（或伴有明显肝损害症状和体征）。 4、重度肝损害：肝酶明显升高，或（和） TB95umol/L（正常上限5倍，病人出项明显肝损害症状和体征。,肝损害严重程度分级,5、肝衰竭：以下客观检查或和临床 表现中具备2条： ALT200U/L（正常值上限5倍）； 胆红素平均每天上升17umol/L； 凝血酶原活动度40%； 病人极度乏力、厌食、呕吐； 肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深； 出现腹水、浮肿、出血倾向； 发病10天内出现精神症状； 肝性脑病、肝肾功能衰竭；,肝功能损害的临床表现,药物性肝炎：70%-80%发生在用药2月内，可有乏力、纳差、恶心、呕吐、上腹不适、肝肿大、压痛、尿色加深，伴黄疸者可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。 急性、亚急性肝衰竭：病情进展迅速，极度乏力、厌食、呕吐，肝脏进行性缩小，黄疸加深，可出现腹水、出血倾向，可发生肝肾脑病，肝肾功能衰竭，抢救不及时可引起死亡。 肝内胆汁淤积：全身情况尚好，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮痒，胆汁酸明显增高。 单纯肝功能异常：转氨酶超过正常值，但在上限2倍之内，无明显症状。,主要药物：氟喹诺酮类、PZA，其次EB 临床表现：氟喹诺酮类主要影响儿童软骨发育，PZA主要是体内代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管排泄尿酸，使尿酸增高，引起痛风样关节炎，主要表现为关节痛、肿胀、活动受限，大小关节均可受累，多见于膝和指趾关节，伴血尿酸增高，多发生于用药头1-2个月内。,抗结核药品常见不良反应之3骨关节损害,骨关节损害,临床处理： 1、合理饮食：减少和避免食用高嘌呤和高蛋白食物（肉类、海产品、动物内脏等），减少外源性尿酸的来源。 2、多饮水，24小时内尿量在2000ml以上，以利于尿酸排出。 3、碱化尿液：使尿液PH值保持在6.5-6.8之间，利于尿酸排出，如小苏打0.5-1g，3-4次/日。 4、药物治疗：排尿酸药物如丙磺舒，抑制尿酸药物如别嘌醇。根据病情选择药物治疗，大多不需要停药。注意：痛风患者禁用PZA，慎用EB。,（一）听神经损害 主要药物：链霉素、阿米卡星、卷曲霉素。 临床表现：听力损害,早期可表现为耳塞、耳鸣、双耳或单耳高频听力损失，晚期可影响低频听力，并可在停药后继续发展。前庭损害主要表现为眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步态不稳等。 临床处理：早期发现，及时停药，并给予对症支持包括多种维生素、氨基酸、ATP、辅酶A、细胞色素C及神经营养药物治疗，以改善症状，防止进一步发展。注意耳毒性是不可逆的，若发现患者耳堵塞感或耳鸣时应立即停药。,抗结核药品常见不良反应之4神经系统损害,（二） 视神经损害 主要药物：乙胺丁醇 临床表现：早期可表现为眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，严重时可出现轴型视神经炎、轴旁型视神经炎和视网膜炎，可表现为视力下降、中心暗点、绿色视觉丧失、视野缺损、黄斑病变和视网膜下出血。 临床处理：早期发现，及时停药，EB引起的视力损害与剂量有关，此时应立即停药，并给予大剂量B族维生素、烟酸、硫酸锌、丹参等辅助治疗。,（三）中枢神经损害 主要药物：异烟肼、环丝氨酸、氟喹诺酮类，其次为1321。 临床表现：记忆力下降、失眠、头痛、兴奋或抑郁，可以诱发癫痫发作、严重者出现反射亢进、精神失常、幻觉等。 临床处理：轻者可用维生素B6、安定等对症治疗，有精神症状时要及时停药，症状多可逆转。,（四）外周神经炎 主要药物：异烟肼、乙胺丁醇。 临床表现：肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感，常为双侧对称。 临床处理：给予VB6（100-200mg/日）及多种维生素及对症治疗（如非甾体类抗炎药物或对乙酰氨基酚）。,主要药物：全部抗结核药物均可引起过敏反应。 皮疹特点：剥脱性皮炎和大疱型红斑均为全身性；斑丘疹局限于躯干者多见；斑疹为全身散在分布，以四肢为甚。 伴其他系统表现（一种或几种）多见（70%),其中伴肝功能损害40%。,抗结核药品常见不良反应之5过敏反应,过敏反应的处理,轻者多数不需要停药，可给予抗组胺药物如扑尔敏、氯雷他定等对症治疗，外用皮炎平等软膏，多数能逐渐消退。 重者及时停掉致敏药物或可疑致敏药物。,联合用药时怎么办？ 1、停掉你认为引起致敏可能性最大的药物，其余药物继续应用，但有一定风险，若判断不正确，可能引起严重后果。 2、停用所有抗结核药物，待过敏消退后，再逐一试用，直至剔除致敏药物。 3、整体出发，全面考虑，不要只注意局部反应，而忽视了整体。要仔细进行全身检查包括血尿常规、肝肾功能，以免遗漏其他器官的损害。,过敏反应的处理,过敏的停药指征,剥脱性皮炎，大疱性红斑 皮疹伴消化道症状 皮疹伴发热、喉头水肿、呼吸困难、胸闷、剧烈咳嗽者 皮疹伴心律失常（除外本身心脏疾病） 皮疹伴黄疸或转氨酶大于2倍 过敏性休克 皮疹伴紫癜、关节肿痛者,主要药物：链霉素、阿米卡星、卷曲霉素、RFP 临床表现：主要损伤肾小管引起蛋白尿、管型和血尿，严重时出现氮质血症甚至急性肾功能衰竭。 高危人群：老年人、糖尿病和肾脏疾病 临床处理：当尿检异常时应先停药观察肾功能、尿常规，肾功能不全时注意出入量平衡，适当应用利尿剂，必要时透析。,抗结核药品常见不良反应之6泌尿系统损害,主要药物：利福平、异烟肼、1321、PAS 临床表现：白细胞减少、贫血、血小板减少、出、凝血时间或凝血酶原时间延长。 高危因素：有过敏反应史、间断应用RFP、血液系统疾病。 临床处理：停药观察，根据具体情况给予鲨肝醇、利血生、铁剂、维生素B12、叶酸、VC等辅助治疗，必要时给予短期糖皮质激素。,抗结核药品常见不良反应之7血液系统损害,其 他,卷曲霉素可致电解质紊乱，血钾、钙、镁的降低，特别是血钾的降低，使用重要注意监测电解质。 INH可引起男性乳房发育。 1321、PAS可引起甲状腺功能降低。 1321、FQ、PZA可影响血糖。 1321可引起唾液增多。,药物