课件：帕金森病的诊断与.ppt

病 例,帕金森病的诊断与治疗,任丽,1.帕金森病(Parkinson,s disease,PD),概况： 神经变性疾病中发生频率最高的 一种疾病，一种常见于中老年的锥体外系 疾病，黑质纹状体多巴胺神经元明显变性 或减少，甚至完全消失。 患病率: 55岁以上约为1/100；65岁以上的人群为2/100；随着老龄化社会的到来，PD患病率将进一步增加。 症状： 以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常为特征，部分有自主神经症状、认知障碍和精神异常。,2.PD的神经病理学,大体改变：脑干检查可见中脑黑质色淡甚至完全无色。,正常中脑黑质色泽,PD中脑黑质色泽,3.PD研究历史概况,4.1 PD的诊断标准,1. 存在至少两个下列主征：静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势性反射障碍；但至少要包括前两项其中之一 。 2. 没有可以引起继发性帕金森病的病因。 3. 没有下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害以及 肌萎缩。 4. 症状的不对称性 5. 缓慢起病，进行性加重 6. 左旋多巴制剂试验性治疗有效 7. 病理诊断（生前困难）,4.2 PD的鉴别诊断,1.继发性帕金森病（帕金森综合征） 由外伤、中毒（CO）、有毒物质、药物、感染、脑血管病、肿瘤等引起。 2.原发性震颤 3.遗传性帕金森综合征：弥散性路易体病、Huntingtons disease、OPCA、肝豆状核变性等。 4.帕金森叠加综合症：进行性核上性麻痹，纹状体黑质变性，皮质纹状体变性 等。,5.PD的治疗,6.PD药物作用位点,7.PD药物分类,2,3,4,5,复方左旋多巴(L-Dopa)：息宁、美多巴,多巴胺受体(DR)激动剂：吡贝地尔缓释片(泰舒达)、盐酸 普拉克索(森福罗),单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂：咪多吡、金思平、思吉宁,儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂：珂丹,抗胆碱能抑制剂：安坦,1,6,金刚烷胺(Amantadine)：金刚烷胺,7.1 复方左旋多巴-多巴丝肼片,适应症：适用于帕金森病(原发性震颤麻痹)以及脑炎后、动脉硬化性或中毒性帕金森综合征。 不良反应： 1.接受治疗达1年至数年者，部分病人可突然发生运动不能、震颤及强直，如“开关”现象。情绪紧张可促进患者发生反常运动不能或“起步困难”。 2.不常见的有：眼睑痉挛或闭合(可能为过量的早期征象)、高血压、胃痛(有可能是由于十二指肠溃疡所致)、非常疲劳或无力、溶血性贫血。,多巴丝肼片,药物的相互作用 1. 外周多巴脱羧酶抑制剂在脑外抑制左旋多巴脱羧成DA，使血中有更多的左旋多巴进入脑内脱羧成DA，因而左旋多巴用量可减少75%。 2. 金刚烷胺、苯扎托品、丙环定或苯海索与本品同用时，可加强左旋多巴的疗效，但有精神病史者不主张同用。 3. 与制酸药，特别是含有钙、镁或碳酸氢钠的药同用时，可增加左旋多巴的吸收，尤其是胃排空缓慢的患者。 4. 乙内酰脲类抗惊厥药如乙妥英，或苯二氮卓类等，与本品同用时，可减低左旋多巴的疗效；乙内酰脲类抗惊厥药可促进左旋多巴的代谢，同用时左旋多巴的疗效减弱；氟哌利多、氟哌啶醇、洛沙平、罂粟碱、吩噻嗪类及硫杂蒽类能阻滞脑中DA受体，可引起锥体外系症状，因而可加重帕金森病的症状，并对抗左旋多巴的疗效；萝芙木等可耗竭脑中DA，因而可对抗左旋多巴的疗效。 5. 溴隐亭可加强左旋多巴的疗效。,多巴丝肼片,药物的相互作用 6. 与甲基多巴同用时，可改变左旋多巴的抗帕金森作用，并产生中枢神经系统的毒性作用，促使精神病等发作。 7. 与甲氧氯普胺(胃复安) 同用时，可加快左旋多巴自胃中排空，因而可增加小肠对左旋多巴的吸收量或(和)速度。 8.单胺氧化酶抑制药中如呋喃唑酮及丙卡巴肼禁止与左旋多巴同用，以免引起高血压危象，在用左旋多巴前应先停用MAO抑制药24 周。 9. 禁与维生素B6同用。 10. 与降压药同用时，可加强降压作用。 11.司来吉兰与美多巴同用时，可增加左旋多巴诱发的异动 症、恶心、直立性低血压、精神混乱及幻觉等。,多巴丝肼片,下列情况应慎用： 1. 支气管哮喘、肺气肿及其他严重的疾病。 2. 严重的心血管疾病。 3. 有惊厥病或病史者。 4. 糖尿病及其他内分泌疾病，如影响下丘脑或垂体的功能。 5. 闭角型青光眼或有倾向者。 6. 肝、肾功能障碍。 7. 有黑色素瘤病史或怀疑者。 8. 心肌梗死史及遗留有心律失常者。 9. 精神病人。 10. 有尿潴留者。,多巴丝肼片,【注意事项】 警示患者有过度嗜睡。 长期治疗应监测精神状态，心、肝、肾功能及血常规。 提示患者应逐渐开始正常活动，并避免突然停药。 严重的内分泌、肾脏、肝脏、心脏病、精神病、闭角型青光眼、对本品过敏者及与非选择性单胺氧化酶抑制剂类药合用者禁用。,7.2 抗胆碱能药物-盐酸苯海索,适应证：帕金森病、帕金森综合征、药物引起的锥体外系 症状。 用法与用量：1-2mg，每天23次 注意事项：心血管病、高血压、精神病、发热、闭角型青光眼、 肝肾功能不全、妊娠及哺乳期妇女、儿童及伴有动脉硬化的老年患者慎用。 禁忌证：青光眼、尿潴留、前列腺增生患者。 不良反应：可见便秘、口干、恶心、呕吐、心动过速、头晕、意识模糊、欣快感、幻觉、记忆力缺损、焦虑、多动、尿潴留、视力模糊、皮疹。,7.3 金刚烷胺,药理毒理：本品原为抗病毒药，其抗帕金森病机制主要是促进纹状体多巴胺的合成和释放，减少神经细胞对多巴胺的再摄取，并有抗乙酰胆碱作用，从而改善帕金森病患者的症状。 用法与用量：100 mg，每天13次； 适应症：用于帕金森病、帕金森综合征、药物诱发的锥体外系疾患，一氧化碳中毒后帕金森综合征及老年人合并有脑动脉硬化的帕金森综合征。也用于防治A型流感病毒所引起的呼吸道感染。,7.3 金刚烷胺,不良反应：眩晕、失眠和神经质，恶心、呕吐、厌食、口干、便秘。偶见抑郁、焦虑、幻觉、精神错乱、共济失调、头痛，罕见惊厥。少见白细胞减少、中性粒细胞减少。 注意事项： 1、本品可通过胎盘，在动物实验已发现大鼠每日用 50mg/kg(为人类常用量的12倍)时，对胚胎有毒性且能致畸胎，孕妇应慎用。 2、本品可由乳汁排泄，哺乳期妇女禁用。,7.4 多巴胺受体激动剂,左旋多巴在体内转化为多巴胺而起作用，多巴胺受体激动药又分为麦角类和非麦角类。此类药物症状波动和异动症发生率不复方左旋多巴低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。 麦角类多巴胺受体激动剂会导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张使用(培高利特已停用)；非麦角类没有不良反应； 多巴胺受体激动药会导致白天睡眠过多和发作性睡眠，特别是非麦角类。(应告知患者服药期间不应驾车等以避免危险)。 大多数情况下，应首选非麦角类多巴胺受体激动药，而不是麦角类。,麦角类多巴胺受体激动药-溴隐亭,作为帕金森病的起始治疗，应从小剂量开始，逐渐加量达有效剂量。 第1周一次1.25mg,一日2次； 第2周一次1.25mg，一日3次； 第3周一次2.5mg，一日3次； 以后根据对药物的反应每314天增加2.5mg。一日剂量应以达到满意疗效时的剂量作为维持剂量。建议一日剂量最好不要超过30mg。 餐后服用可减少胃肠道反应。,非麦角类多巴胺受体激动药,吡贝洛尔缓释片-泰舒达 普拉克索片-森福罗,吡贝洛尔缓释片-泰舒达,药理作用 吡贝洛尔缓释片是一种多巴胺能激动剂，可刺激大脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质，中脑边缘叶通路的D2和D3受体，提供有效的多巴胺效应。 在动物实验中，吡贝地尔可刺激大脑代谢，同时刺激皮质电发生，增加氧消耗，提高大脑皮质组织PO2，增加循环血量； 在人体，吡贝地尔治疗期间出现以“多巴胺能”类型刺激脑皮质电发生，对多巴胺所致的各种功能具有临床作用。对于外周循环，本药可增加股血管血流量，这一作用机制可能是由于抑制交感神经张力所致。,吡贝洛尔缓释片泰舒达,药代动力学 口服后经胃肠迅速吸收，1小时达到血浆峰值浓度，随后的血浓度下降呈双相，半衰期为1.7-6.9小时。 吡贝地尔的蛋白结合力较低，故本药与其它药物发生相互作用的可能性很少。 吡贝地尔代谢广泛，具有两种主要代谢产物，一种为单羟基衍生物，另一种为双羟基衍生物，主要自尿液清除，所吸收的吡贝地尔68%以代谢产物的形式自肾脏排泄，在24小时约为50%，48小时全部清除，有25%自胆汁排泄。本药能够逐渐释放活性成分，治疗作用可持续24小时以上。,吡贝洛尔缓释片泰舒达,【规格】50mg*15片/盒 【适应症】 1.作为单一药物疗法或与左旋多巴合用治疗帕金森 病，改善老年患者的病理性认知和感觉神经功能障碍，如注意力和/或记忆力下降，眩晕。 2.动脉病变的痛性症状（步行时痛性痉挛）。 3.循环源性的眼科障碍。 【用法用量】 1. 帕金森氏病单独使用 ：每日150-250 mg，分3-5次服 用。与左旋多巴合用 ：每日50-150 mg，分1-3次服用。 2. 其它适应症 每日50 mg，主餐后服用。严重病例每日100 mg，分2次服用。,吡贝洛尔缓释片-泰舒达,【不良反应】 1.敏感病人可出现轻微胃肠道反应，如恶心、呕吐、胀气。于两餐之间服药、调整剂量和/或加用CTZ的拮抗剂(如多潘立酮)可减轻该副作用。 2.少见血压异常(体位性低血压)或瞌睡。 【注意事项】建议在进餐结束时服用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】动物实验未发现任何致畸的证据。由于缺乏人体方面的资料，不建议妊娠和哺乳期妇女使用。 【药物相互作用】勿与中枢多巴胺能拮抗剂合用。 【药物过量】极高剂量的吡贝地尔对化学感受器触发区具有催吐作用。因为药物可被迅速排出体外，故目前尚无药物过量所致的危险性的资料。,普拉克索片-森福罗,药理毒理 普拉克索是一种非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示，普拉克索对D2受体的特异性较高并具有完全的内在活性，对D3受体的亲和力高于D2和D4受体。 普拉克索与D3受体的这种结合作用与帕金森氏病的相关性不明确。普拉克索治疗帕金森氏病的确切机制尚不清楚，目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理试验显示，普拉克索可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元放电频率。,普拉克索片-森福罗,药物相互作用 普拉克索与血浆蛋白的结合程度很低(低于20%)，在男性体内几乎不发生生物转化。因此，普拉克索不可能与影响血浆蛋白结合的其它药物相互作用，也不可能通过生物转化清除。 由于抗胆碱能药物主要通过生物转化清除，所以尽管普拉克索与抗胆碱能药物的相互作用还未被研究，但可推测这种相互作用的可能性非常有限。普拉克索与司来吉兰和左旋多巴没有药代动力学的相互作用。,普拉克索片-森福罗,【适 应 症】 治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独（无左旋多巴）或与左旋多巴联用。例如，在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时（剂末现象或“开关”波动），需要应用本品。 不安腿综合征. 【用法用量】 口服用药，用水吞服，伴随或不伴随进食均可。一天三次。 初始治疗：起始剂量为每日0.375mg，然后每5-7天增加一次剂量。如果患者可以耐受，应增加剂量以达到最大疗效。如果需要进一步增加剂量，应该以周为单位，每周加量一次，每次日剂量增加0.75mg，每日最大剂量为4.5mg。应该注意的是，每日剂量高于1.5mg时，嗜睡发生率增加。 维持治疗：个体剂量应该在每天0.375mg至4.5mg之间。,普拉克索片-森福罗,【不良反应】 当本品日剂量高于1.5mg时嗜睡的发生率增加。 与左旋多巴联用时最常见的不良反应是运动障碍。 便秘、恶心和运动障碍往往随治疗进行逐渐消失。 治疗初期可能发生低血压，尤其本品药量增加过快时。 安慰剂对照试验中服用本品所发生的药物不良反应 1.精神障碍 (1%-10%)：失眠、幻觉、精神错乱； 2.神经系统异常(1%-10%)：眩晕、运动障碍、嗜睡； 3.低血压胃肠道异常(1%-10%)：恶心、便秘； 4.全身异常(1%-10%)：外周水肿； 5.血管异常(0.1%-1%)。 本品与嗜睡有关，与偶发的白天过度嗜睡及突然睡眠发作也有关。本品可能与性欲异常有关（增加或降低）。,2019/4/20,30,可编辑,普拉克索片-森福罗,【特殊人群用药】 老年：无特殊注意事项。 孕妇及哺乳期妇女： 普拉克索对人妊娠期和哺乳期的影响还未被研究。本品禁用于妊娠期，除非确实需要. 由于本品抑制人催乳素的分泌，因此其抑制泌乳。本品是否可分泌到妇女乳汁中还未作研究。 儿童：药品尚无儿童用药的安全性及有效性数据。,7.5 单胺氧化酶B抑制剂,司来吉兰 Selegiline 适应证：单药治疗或与多巴脱羧酶抑制剂作为左旋多巴的辅助用药治疗原发性帕金森病或帕金森综合征。 用法和用量: 口服：每早服用10mg，或早餐、午餐时各服用5mg，老年人起始剂量可从2.5mg开始。 不良反应: 常见恶心、便秘、腹泻、口干、直立性低血压、运动障碍、眩晕、睡眠障碍、意识模糊、幻觉、关节痛、肌痛、口腔溃疡；罕见心律失常、激动、头痛、排尿困难、皮肤反应、胸痛。,7.5 单胺氧化酶-B抑制剂,司来吉兰 Selegiline 注意事项: (1)胃和十二指肠溃疡者、未控制的高血压者、心律 失常、心绞痛、精神病、妊娠及哺乳期妇女、儿童慎用。 (2)治疗帕金森病的用量一日不应超过10mg。 (3)应避免突然停药。 禁忌证: 对本品过敏者、严重精神病及痴呆、迟发性运动障碍、有消化性溃疡病史者、肾上腺髓质肿瘤、甲状腺功能亢进者、闭角型青光眼。,7.6 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制,恩他卡朋Entacapone 【用法和用量】口服：应与左旋多巴/苄丝肼或左旋多巴-卡比多巴同时服用，可和食物同时或不同时服用。每次服用左旋多巴与多巴脱羧酶抑制药的复合制剂时给予本品200 mg(1片)，最大推荐剂量是一次200 mg，一日10次，即一日2 g。 【适应证】本品可作为标准药物多巴丝肼或左旋多巴-卡比多巴的辅助用药，用于治疗上述药物所不能控制的帕金森病及剂末现象(症状波动)。 【不良反应】可见直立性低血压、运动障碍、运动功能亢进、头晕、头痛、疲乏、幻觉、震颤、意识模糊、噩梦、失眠、帕金森病症状加重、肌张力障碍、尿色异常、恶心、腹泻、腹痛、口干、便秘、多汗、血红蛋白水平下降等。操纵机器时应谨慎。当患者正在服用其它可致直立性低血压的药物时，使用本品更应谨慎。,7.6 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制,恩他卡朋 【注意事项】 (1)本品可经乳汁分泌，哺乳期妇女慎用或停止哺乳。不推荐儿童应用。 (2)老年患者体内药物浓度更高，吸收更快，应适当调整剂量。 (3)有酒精中毒和肝功能不全病史者、胆管阻塞者慎用。 (4)在停用本品时应小心，撤药应缓慢，如缓慢撤药仍出现症状或体征者，则需增加左旋多巴的剂量。 (5)在本品和多巴胺激动药如溴隐亭、司来吉兰或金刚烷胺合用时,当开始使用本品时,可能需要调整其它抗帕金森病药的剂量。 (6)本品可能会加重左旋多巴所致的直立性低血压。因此，在驾驶和操纵机器时应谨慎。当患者正在服用其它可致直立性低血压的药物时，使用本品更应谨慎。,7.6 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制,恩他卡朋 【禁忌证】对本品或任何其它组成成分过敏者、肝功能不全者、嗜铬细胞瘤患者、既往有恶性神经阻滞剂综合征或非创伤性横纹肌溶解症病史者禁用.,8.左旋多巴的治疗窗,9.运动并发症的预防与治疗,9.1运动并发症的病理生理机制 运动并发症包括异动症和症状波动（剂末现象和开关现象）其发生与下列因素有关： 纹状体神经元丢失，多巴胺缓冲能力下降； 黑质神经元进一步死亡，纹状体多巴胺水平越来越依赖于外源性的左旋多巴； 短效左旋多巴复方制剂产生的血药浓度波动，使纹状体多巴胺受体暴露于忽高忽低的多巴胺水平下，促使细胞内基因和蛋白表达失调、基底节输出神经元放电模式改变，最终产生运动并发症。,9.运动并发症的预防与治疗,9.2 运动并发症的预防 目前较为常用的方法： 复方左旋多巴控释制剂（息宁控释片） 长效多巴胺受体激动剂,9.运动并发症的预防与治疗,9.3 运动并发症的治疗,8. PD的用药禁忌,胆碱酯酶抑制剂 拟胆碱药物氨甲酰甲胆碱，醋甲胆碱 抗精神病药物多巴胺受体拮抗剂 利血平耗竭交感神经递质 禁与BitB6合用。,9. PD手术治疗,深部脑刺激术(deep brain stimulation, DBS)：苍白球内侧部、丘脑底核、丘脑腹中间核 苍白球腹后核毁损术 丘脑腹中间核损毁术 下丘脑损毁术 刀治疗苍白球或丘脑,DBS (deep brain stimulation),上世纪60年代开始用慢性脑深部刺激（DBS）治疗顽固性疼痛。研究发现高频刺激能缓解帕金森病震颤和僵直症状，产生了与核团毁损术相似的效果，只是刺激停止后症状又复发。受到这个启发，1980年Brice和MeLellan用持续性电刺激治疗硬化性震颤，1983年Hemimburger在双侧丘脑植入电极治疗严重的意向性震颤。 1987年Benabid成功用DBS刺激丘脑腹外侧核治疗帕金森病震颤，1997年美国FDA批准DBS治疗帕金森病，目前国内外许多单位相继开展该项技术。我国自1999年引进DBS，已有20多家医院开展了DBS手术.,DBS装置,DBS包括脑内刺激电极、皮下导线、脉冲发生器及磁铁开关等。脑内刺激电极直径1.27毫米，有4个刺激触点，每个触点间隔0.5mm或1.5mm，供刺激选用。刺激电极通过立体定向技术、微电极记录技术插入脑内特定核团，用持续的高频脉冲电刺激抑制不正常的脑核团放电，达到治疗效果。,DBS装置,脉冲发生器是产生高频脉冲的仪器，为该系统的核心部分，手术时将脉冲发生器埋置在胸部皮下，脉冲刺激通过皮下导线传到一侧或双侧刺激电极。 刺激电极和皮下导线都是永久性的，但脉冲发生器电池容量是一定的，一般可供使用68年，如电池耗完，需要更换脉冲发生器。磁铁开关是一种简易开关，可开启或关闭脉冲发生器。,10. DBS手术治疗,把两个针头大小的微电极植入患者大脑，再把脉冲发生器埋在其锁骨皮下。脑起搏器启动后，脉冲发生器会通过连线发放弱电脉冲，刺激脑内控制运动的相关神经核团，抑制引起帕金森病症状的异常脑神经信号，从而消除帕金森病的症状。大多数患者并不感到刺激的存在，但能感到症状的缓解。而且患者还可以根据自己症状的轻重，通过体外的程控仪开关起搏器及在安全范围内调节参数。 (病例),10. DBS-手术适应症,原发性帕金森病; 服用左旋多巴曾经有良好疗效, 但疗效逐渐下降或出现不良反应; 疾病影响正常工作和生活; 无明显智力障碍, 愿意并能够合作; 身体总体状况尚良好者。,10. DBS-手术禁忌症,病情严重的晚期帕金森病患者(5级) ; 有严重痴呆和精神症状者; 有严重心、肺疾病和严重高血压者; 有严重出血倾向者; 不能配合术后程控者和不能接受植入物者; 年龄超过80岁, 一般状态较差, 不能耐受手术者; 继发性帕金森综合征、左旋多巴敏感的多系统萎缩、进行性核上性麻痹等。,10. DBS-手术并发症,与手术本身有关的并发症, 如颅内出血、颅内感染、脑脊液漏等; 与DBS装置有关的并发症, 如电极移位、电极断裂、电极植入位置不当、漏电、皮肤腐蚀、排斥反应、功能间断、刺激器和电池故障等; 与刺激部位有关的并发症, 如感觉异常、异动症、精神症状、复视、构音障碍、眼球运动障碍等。,10. DBS-手术时机选择,目前还没有统一的标准,一般认为至少要有5年的病史；现 多数学者认为, 按修订的Hoehn-Yahr分级2.54级的PD患者 适合, 5级患者因无法行走, 手术意义不大。 Hoehn-Yahr分级： 1级：单侧身体受影响，功能减退很小或没有减退。 2级：身体双侧或中线受影响，但没有平衡功能障碍。 3级：受损害的第一个症状是直立位反射，当转动身体时出现明显 的站立不稳或当患者于两脚并立，身体被推动时不能保持平衡。功能方面，患者的活动稍受影响，有某些工作能力的损害，但患者能完全过独立生活。 4级：严重的无活动能力，但患者仍可自己走路和站立。 5级：除非得到帮助只能卧床或坐轮椅。,10. DBS-术后注意事项,术后患者用药可以减半，但不可擅自停药。 患者术后还需要经常回医院对脑起搏器进行参数调节，以便用最少的耗电量，最好地控制症状，并避免并发症，而且电池的寿命一般只有五六年，到期后要回医院换电池。 术后患者还应避免去一些强磁场的地方，以免意外开关起搏器。,11. DBS-治疗其他适应症,特发性震颤：症状明显，药物治疗效果差，影响到工作和生活。 肌张力障碍性疾病：对于原发性肌张力失常，刺激部位主要为GPi和Vim 1-2。其中，GPi被认为是治疗肌张力障碍的首选靶点，刺激双侧苍白球可以改善各种类型的严重肌张力失常患者的症状；对于继发性肌张力失常是否适用DBS，目前尚无定论。 癫痫：能够显著降低强直-阵挛性发作的次数和发作间期突发性脑 电放电次数，改善患者的心理表现。 治疗癫痫普遍使用的核团是丘脑前核、中央中核和丘脑底核，其他的有尾状核、小脑、海马等3。 强迫症 肥胖 1 Can J Ne