《甲状腺药物》PPT课件.ppt

甲状腺激素及抗甲状腺药,何 进 中山大学中山医学院药理 ,甲状腺激素,维持机体正常代谢，促进生长发育 甲状腺素 (thyroxine, tetraiodothyronine, T4,) and 三碘甲状腺原氨酸 (triiodothyronine, T3,),甲状腺激素的分泌调节,【甲状腺激素的合成，贮存，分泌与调节】,碘的摄取: 甲状腺腺泡细胞有高度摄取和浓集碘的能力，正常时比血浆高25倍，甲亢时高250倍。 碘的活化与酪氨酸碘化:一碘酪氨酸（MIT )二碘酪氨酸 (DIT) 偶联: MIT+DIT -T3 DIT+DIT-T4 释放: 在蛋白水解酶作用下，TG分解且释放出T3,T4,进入血液。 合成场所：甲状腺球蛋白（TG). 所需要的酶：过氧化物酶，蛋白水解酶，脱碘酶,甲状腺激素的合成 -,过氧化物酶 （peroxydase, TPO）的功能： 产生活性碘I+ 碘化甲状腺球蛋白（thyroglobulin, Tgb）的酪氨酸残基： MIT: monoiodotyrosine DIT: diiodotyrosine 缩合 MIT and DIT ： T3: triiodothyronine T4: tetraiodothyronine,腺泡,腺泡腔,甲状腺激素的合成-,甲状腺激素的药代动力学： T4 口服吸收50%75% T3 口服吸收90%95% 黏液性水肿：T4 与 T3吸收障碍，需注射给药,甲状腺激素的外周代谢 20% 血中 T3:甲状腺分泌 80%血中 T3: 在肝中由T4转化 （ T3活性比T4强）,作用机制 游离 T4 与 T3 扩散入细胞内 细胞内： T4 转化为 T3 T3 核内 结合特异性 T3 核受体 核受体激活导致 mRNA 转录与蛋白合成增加： examples - 增加Na+/K+ ATPase促进 ATP 产生与消耗，增加氧的消耗,甲状腺激素的生理作用 对生长发育的影响 强化生长激素的作用 促进骨化 促进器官成熟 对神经系统的影响 中枢神经系统: 神经元迁移、突触发生 未经治疗的儿童期甲低 呆小病（cretinism）：智力低下 外周神经系统: 强化儿茶酚胺的作用 心率、心输出量、心脏肥大,对代谢的影响 产热与氧耗 甲亢：怕热 甲低：怕冷 蛋白合成 : 影响生长 脂肪合成与分解 : 甲亢： 低胆固醇血症 甲低： 高胆固醇血症 葡萄糖合成 : 血糖 水、电解质代谢 : 甲低： 水肿,甲状腺制剂： 生物来源：从动物甲状腺提取，生物活性变化大，少用 合成： 左甲状腺素( Levothyroxine, L-T4) 碘塞罗宁（Liothyronine, T3） 优甲状腺素Liotrix - T4 and T3 混合物,左甲状腺素(L-T4)：应用： 甲状腺激素替代治疗：甲低患者 呆小病 - 儿童 (矮小, 智力低下) 黏液性水肿 - 成人 TSH 抑制性治疗： 单纯性甲状腺肿 甲状腺癌术后治疗,儿童期甲低 呆小病,成人甲低黏液性水肿,左甲状腺素应用的合理性： 价格低 稳定 非抗原性 长半衰期（7天） - 一天一次给药 由于T4 在胞内转化为T3 ，给予T4 可以产生两种激素,碘塞罗宁（Liothyronine, T3）- 比左甲状腺素，作用强34倍，起效时间更快 不推荐用于常规替代治疗，因为： 半衰期短（每天使用几次） 价格较贵 较高的心脏毒性：心动过速、心脏肥大 多用于： 黏液性水肿 - T3 与 T4 合用 短期TSH 抑制性治疗 T3 - 禁用于心脏疾病患者,甲状腺功能亢进（Hyperthyroidism）,甲状腺激素分泌过多引起以代谢紊乱为特征的临床综合症 病因： 突眼性甲状腺肿（Graves disease） 慢性甲状腺炎（Chronic thyroiditis） 自发性甲状腺功能增强（thyroid gland hyperfunction）,-甲亢，眼球突出 ，甲状腺结节性增生,突眼性甲状腺肿Graves desease,甲亢的治疗,抗甲状腺药- 包括： 硫脲类 （thioamides） 碘化物（iodine and iodides） 受体阻断剂 （ adrenoceptor blockers） 放射性碘（radioactive iodine）- 损毁部分甲状腺组织 甲状腺次全切除（subtotal thyroidectomy）,硫脲类药thioamides 甲亢主要的内科治疗药物,硫氧嘧啶类 thiouracils 甲硫氧嘧啶 (methylthiouracil, MTU) 丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil, PTU) 咪唑类 imidazoles 甲硫咪唑 （Methimazole） 卡比马唑 （Carbimazole）,丙基硫氧嘧啶 快速吸收 生物利用度：80% 肝中代谢；肾排泄； 半衰期短，1.5h，但可在甲状腺聚集 由于蛋白结合率高，丙基硫氧嘧啶越过胎盘屏障比甲硫咪唑少 丙基硫氧嘧啶用于妊娠妇女更好,甲硫咪唑 作用比丙基硫氧嘧啶强10倍 口服吸收好 在甲状腺内聚集 可越过胎盘屏障,作用机制：硫脲类 主要作用：抑制过氧化物酶阻断甲状腺素合成 已合成的激素耗竭后，才产生药效- 起效慢（产生药效需要23周） 丙基硫氧嘧啶抑制外周T4 转化为 T3 （快速降低血T3水平），而甲硫咪唑没有这种作用 甲状腺危象：丙基硫氧嘧啶优于甲硫咪唑（ T3比T4作用强）,临床应用：硫脲类 甲亢内科治疗 主要药物 放射碘治疗术前准备 硫脲类 （术前12 月） - 控制甲亢 甲亢手术术前准备 硫脲类（术前12 月） - 控制甲亢 高浓度碘（术前710 天）- 使甲状腺变小、变硬，减少充血，利于手术进行 甲状腺危象 甲状腺危象：丙基硫氧嘧啶优于甲硫咪唑,不良反应：硫脲类: 发生率：3% 7% 常见：轻度、丘疹性荨麻疹性皮疹 粒细胞缺乏症 : 最严重的不良反应 发生率：0.3% 0.6%; 严重的喉痛或发热 停药后可减轻；给予重组人粒细胞集落刺激因子 风险增大，在 老年人 使用高剂量甲硫咪唑的患者,低浓度碘,可用来合成甲状腺激素 预防或治疗单纯性甲状腺肿 -以缺碘为主的代偿性甲状腺肿大，不伴有甲亢的症状或体征,simple goiter,高浓度碘,对甲状腺的作用： 抑制激素合成 抑制激素释放主要作用 机制：抑制甲状腺球蛋白水解酶 抑制 TSH 分泌 减小甲状腺体积与血管床体积- 连续治疗1015后产生最大效应 单独使用碘治疗：不合适； 碘的抑制作用只能持续28周单独使用碘治疗不能控制甲亢；,临床应用： 用于甲状腺危象的短期治疗 主要治疗药物； 抑制激素释放； 甲亢手术术前准备 减小甲状腺体积、血管床体积、脆性 手术前，硫脲类药控制甲亢症状后，再使用大剂量碘 术前710 天使用 不用于放射性碘治疗术前准备 抑制放射性碘吸收,主要不良反应： 妊娠期长期使用碘：禁止- 碘越过胎盘屏障，可能引起胎儿甲状腺肿 碘使用注意事项： 硫脲类药控制甲亢症状后，才使用（先使用碘，再使用硫脲类药，会影响硫脲类药的治疗效果） 不用于放射性碘治疗术前准备,放射性碘 Radioactive Iodine,131I：放射性同位素 作用机制： 快速吸收，被甲状腺摄取； 贮存在腺泡的胶质内； 射线是治疗作用的基础 -几周内甲状腺实质损毁，而周围组织无损伤,适应症： 老年病人或伴有心脏疾病的甲亢患者 突眼性甲状腺肿术后复发； 抗甲状腺药物治疗无效； 放射性碘治疗的优点： 疗效好 容易使用 价格低 无痛治疗 放射性碘治疗的不良反应： 过量易导致甲低,131I产生的 射线（1） 电离能力弱，穿透能力强，可用外部探测法定量检测 临床应用：甲状腺功能测定 禁忌症： 131I- 不用于妊娠妇