药物临床试验中受试者的依从性管理.doc

药物临床试验中受试者的依从性管理摘要 药物临床试验中，受试者依从性依从性差是导致试验结果产生偏倚的一个主要危险因素，受试者依从性问题贯穿于整个临床试验过程的始终。现就依从性的意义、影响因素、评价方法及提高措施等作一简要介绍。关键词 药物 临床试验 受试者 依从性 药物临床试验是指在人体(病人或健康志愿者)中行的关于新药效应的一系列临床实验性研究，以证实或揭示试验用药的疗效和不良反应，目的是确定试验用药的疗效与安全性。依从性(compliance)是指病人执行医嘱的客观应答的程度。在新药临床试验中，依从性可定义为受试者按照规定的药物剂量和疗程服用试验药物的程度。1 依从性问题的提出 新药临床试验只有客观、准确地评价新药的疗效和安全性，才能保证人们的用药安全和身体健康。一种药物能否发挥其应有的疗效，首先取决于该药物是否被正确地服用，不依从或依从性差是导致治疗无效的最常见的原因，在分析结果时，也是造成偏倚的一个重要的因素。因此，受试者的依从性与试验结果的质量密切相关。提高依从性还可以节约时间、经费，缩小试验规模。然而，在新药临床试验中，不依从是非常普遍的。受试者如果不能按照研究者的要求、或部分按照研究者的要求进行临床试验，那么得到的数据将会使终的研究结果不可靠，或缺少价值。随着我国药品临床试验管理规范(GCP)的正式颁布，提高依从性将会引起越来越广泛的重视。2 影响依从性的因素 受试者的依从程度与很多因素有关，一般情况下，受试者本身、受试者处的环境、研究者、治疗等均可影响依从性。2.1 受试者 受试者是引起不依从的最主要的因素。年龄、个性、智力水平、受教育程度、经济状况、种族、有无不良嗜好等均可对依从性产生不同程度的影响。“忘了”或者“服药不方便”是病人不按规定服药的2个最常见的原因。受试者对试验过程不了解，对药物疗效不信任，也是导致不依从的重要因素。患有精神分裂症或慢性疾病的病人往往依从性较差。2.2 环境因素 受试者住处如果距研究中心很远，这很容易引起不依从的发生。再者。如果受试者周围人群如家人、朋友等认为他所接受的药物或治疗不恰当，或者大众媒介及其他因素均对病人的依从性有影响，必须考虑社会环境与受试者的依从行为之间的相互关系。同时，治疗环境也对依从性有影响。住院病人与社区病人相比，前者依从性较好。2.3 研究者 医护人员、监查员的态度及与受试者进行交流时的技巧对依从性有影响。如果研究者缺乏正确的科研作风，对试验随意性，对试验的重视不够以及厌烦情绪等是导致不依次的主要原因，另外，如果医护人员对待受试者态度恶劣或者冷漠，易导致不依从的发生。即使态度好，却不能解答受试者提出的各种问题，或者解答问题不清楚，也会动摇受试者的依从性。2.4 试验用药物 药物的效果不明显，不良反应是导致不依从的重要原因。另外，给药方案不方便，每日须多次服药，或疗程较长，也是引起不依从的重要原因。一般地，每日用药的次数愈多，疗程愈长，不依从的发生率也愈高。25 治疗因素 如果治疗要求受试者的生活习惯或嗜好有较大的改变，与其生活方式不协调或相矛盾，受试者往往因不能坚持而导致不依从的发生，从疾病症状消失，病人感到已康复时，不依从也经3 依从性的测试 正确评价受试者的依从性非常重要，但目前还没有一种足够可靠、有效、敏感的测量依从性的“金标准”。客观评价依从性的有效工具也较少，主要方法有以下几种：3.1 药片计数法 在多种测试方法中，药片计数法简单、易行，是常用的方法之一。公式如下： 依从性=实服药片数/医嘱应服药片总数100%，如果某药的预定药量是100片依从，已经用了70片，剩下30片，其依从性为70%。该法的优点是能客观、定量的评价依从性，但是极易高估或低估受试者实际服用的药片数，另外，药片是否真正进入受试者体内也无法肯定。3.2 自我报告法 设计调查表，采用问卷调查的方式，让受试者自己报告服药情况，以评价其依从性。与药片计数法、医生评估法相比，自我报告法的结果可信度较高，这一方法在国外应用非常普遍。3.3 面询法 通过定期直接询问受试者或其家属的办法来评价依从性，这种方法简便易行，适用范围广，但客观性较差，且为非连续评定。3.4 正确服药日数计数法 与药片计数法相仿，通过计算受试者正确服药的日数所占的比例来评价依从性，公式如下：依从性=正确服药的日数/应该服药的总日数100%。3.5 观察药物不良反应法 通过观察药物的不良反应来评估依从性的高低。例如，服用利尿剂可出现尿频现象；服用抗胆碱药物出现口干现象；口服铁剂可出现大便变黑的现象等，当临床上观察不到这些现象时，便要考虑是否可用依从性差来解释。3.6 到诊率法 例如按规定应随访6次，每次间隔7次，如果6次全到为100%，依从性好。如果到了3次，到诊率为50%，依从性差，影响疗效的评价，应说明原因。3.7 询问法 由病人自己报告是否按时服药、到诊及相关措施情况，报告用药量，然后由研究者来评价依从性3.8 其他方法 CRAMER报道利用药瓶盖上的一种特殊的电子记忆装置，自动记录并存储病人打开瓶盖的日期和服用的药片的片数，将此记录结果输入电脑进行分析，进而评价依从性。这是一种很有前景的方法，但是费用昂贵。4 提高依从性的措施4.1 不依从的预防 研究人员在试验早期识别可能发生不依从的各种潜在因素，并对受试者进行依从性方面的预测，要对受试者进行仔细筛选，了解受试者以前的用药史，详尽地告知试验内容、疗程、药物的不良反应及可能带给受试者的一些负担，并得到受试者的知情同意书；建立随访制度，对研究人员进行交流技巧方面的训练等。尽量选择依4.2 依从性教育 对受试者及其家属进行“依从性教育”，使其认识到遵医嘱的重要性和不遵医嘱可能导致的后果，告知疾病的知识以及治疗会带来的好处。使家属认识到家庭照顾的重要性，从而关心、爱护病人，并监督病人服药。使病人得到医疗监护的保证和心理上的支持，从而提高其依从性。4.3 合理选择受试者 研究者在依据方案选择受试者的同时要考虑环境因素给试验带来的影响。为提高受试者的依从性，尽量选择住所距研究中心较近的受试者。4.4 充分知情 让受试者对该试验药物和治疗过程做到完全了解，增加受试者完成该试验的信心，是提高受试者依从性的重要措施。4.5 合理的治疗方案 尽量选择简单、易行的治疗方案，使治疗方案与病人的日常生活相适应，并向受试者讲解治疗过程，让受试者参与制订治疗方案。因为依从性差的最常见原因是“忘了”和“不方便”，所以在药品外包装上设置定时发声或发光的装置来提醒受试者服药是提高依从性较好的措施。另外，按日程表包装药物、或贴上标签、用药时间表等来方便受试者服药，也可提高依从性。4.6 良好的医患关系 医护人员及监查员等对受试者要态度友好，有问必答，多为受试者着想，经常与受试者保持联系，加强沟通，并可以在日常生活、卫生保健方面予以指导，以取得受试者的信任，建立起一种坦诚、友好、信赖的相互关系，有助于依从性的提高。4.7 药物不良反应的处理 药物的不良反应是导致不依从的一个重要原因，但对受试者不能隐瞒药物的不良反应，相反，应该详尽地告诉受试者有关服药注意事项、可能出现的药物的不良反应、对生理的影响、与日常饮食有无冲突、以及药物合用时可能出现的变化等一切信息，并告知不良反应的一般处理，尽量争取受试者的理解与合作。4.8 加强督导管理 试验开始以后，对受试者需经常电话随访，对未按时随访者要有补救措施，进行追踪，对老年人、易忘事者尤其要有提醒措施等。其中，直接监督疗法(directly observed therapy，DOT)是解决依从性问题的有效方法之一。由医护人员直接督导服药者，监督并观察病人每次服下的药物，以解决不依从问题。4.9 伦理因素在提高依从性中的作用 据RAND等报道，为了提高依从性，在实施临床试验前，必须纳入关于最大利益、自主权、隐私权以及无不良效应四个原则。“最大利益”是指医务人员要本着最大限度给受试者带来益处来决定自己的一切行动；“自主权”指受试者有权决定是否接受药物治疗或加入临床试验；“隐私权”指试验者和研究者均不能泄漏任何有关受试者个人的信息资料；“无不良效应”指试验者和研究者有义务使所进行的试验一定不会给受试者带来损害。 总之要提高受试者的依从性，研究者要本着对患者负责、对社会负责的科学态度进行新药临床试验，只有这样，受试者不依从的原因才会减少。参考文献1.曾娟，陈冠民，李汝霖.新药临床试验中受试者的依从性问题.中国新药与临床杂志