课件：硬皮病张岩.ppt

系统性硬化,第四军医大学唐都医院 张岩,硬皮病( scleroderma ),概念 局限性或弥漫性皮肤增厚或纤维化 血管内膜增生 影响心、肺、肾和消化道等多器官 病因尚不清楚,硬皮病的分类,系统性硬皮病（Systemic Scleroderma） 弥漫型系统性硬化 局限型系统性硬化 局灶性硬皮病（localized Scleroderma） 硬斑病 带状硬皮病 点滴状硬皮病,弥漫型系统性硬化 （Diffused Systemic Sclerosis，dSSc） 局限型系统性硬化 （Limited Systemic Sclerosis，lSSc）,系统性硬化,病 因,感染（Biomed Pharmacother. 2004 Jan;58(1):61-4） 在MCTD和SSC病人血清中检测到逆转录病毒保守序列（conserved pol sequences） 结缔组织代谢异常 血管异常(Arthritis Rheum. 2004 Jan;50(1):216-26) AngII：激活AT(1)-I型前胶原、TGF 1 免疫异常(J Clin Lab Anal. 2004;18(1):19-26) anti-Fb( fibrillarin) 结合 U3, U8, U13, U15, and U22 snoRNAs.（small nucleolar RNAs),发病机制,Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder .The Journal of Clinical Investigation 2007.6,病理改变(皮肤),早期（炎症期）：真皮层间质水肿，血管周围淋巴细胞浸润，血管壁水肿，弹力纤维断裂 进展期：炎性细胞消退，胶原肿胀。 硬化期：胶原增生明显，附属器萎缩，表皮变薄,病理改变(内脏),平滑肌、心肌纤维变性； 心内膜、心包膜纤维蛋白样变性，炎性浸润、胶原增生； 肺：间质及肺泡纤维化； 肾小球基底膜增厚，纤维蛋白样坏死；,临床表现,雷诺现象（Raynaud Phenomenon）,可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红 微血管的舒缩功能障碍 因寒冷或情绪波动诱发 首发症状（90） 可见于其他疾病,皮肤病变,典型的皮肤病变 经过三个时期： 水肿期 硬化期 萎缩期,水肿期,皮肤显示轻度红肿 手和手指、前臂、足和腿出现双侧对称性无痛性水肿，手指肿胀发紫，状如腊肠水肿 持续几周或几个月后渐渐进人硬化期,硬化期,皮肤更加增厚 皮肤的干燥引起皮肤瘙痒 呈进行性发展，持续 1一3年或更长,萎缩期,皮肤光滑而细薄，紧贴于皮下骨面，皮纹消失，毛发脱落，硬化部位常有色素沉着，间以脱色白斑，有毛细血管扩张及皮下组织钙化 面颈部皮肤受累时，可形成面具脸，其特征为鼻尖似鹰嘴、口唇变薄并收缩呈放射状伴有张口困难，晚期皮肤可以逐渐变软如正常皮肤,消化系统,舌肌萎缩变薄 早期即可出现食管损害（45%-90%） 食管下段功能失调引起咽下困难 括约肌受损发生反流性食管炎、狭窄 胃十二指肠和空肠受累，少见、病情重 可有胃扩张及十二指肠蠕动消失 空肠损害则出现吸收不良综合征,肺,SSc最常见的表现之一 主要是肺间质纤维化 肺动脉高压 通气功能和弥散功能障碍（70%） 死亡的重要原因之一 少数患者有胸膜炎 本病合并肺癌的发生率较高,肾,轻度或间歇性蛋白尿 少有红细胞或白细胞 70的蛋白尿患者高血压肾功能衰竭 SSc“肾危象”：Sclerosis Crisis 肾损害发展急剧 突然出现急进性高血压 演变为肾功能衰竭 SSc重要的死亡原因之一 (Scleroderma renal crisis, still a life-threatening complication Ann N Y Acad Sci 2007 Jun),SRC的临床表现,急骤进展的重度高血压 头痛、视力下降、急性左心衰 ARF 少尿、蛋白尿、血尿、颗粒管型 微血管性溶血性贫血 青霉胺相关肾病综合征 ANCA相关的肾小球肾炎,心脏,60% 心脏纤维化 肺动脉高压加重心脏病变 重要死亡原因之一 心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心包纤维化、心包积液，严重者发生心包填塞 冠脉血运减少：Ann Rheum Dis. 2004 Feb;63(2):210-1.,其它,神经系统（少见）：三叉神经痛多见 横纹肌常受侵犯：SSC/PM重叠综合征 关节症状较多见 对称性关节痛 骨膜炎病变：关节痛和活动障碍 挛缩使关节固定在畸形位置 可合并干燥综合征、甲状腺功能低下、胆汁性肝硬化等,CREST,CREST 综合征是lSSc的一个亚型 钙质沉积（Calcinosis，C） 雷诺现象（Raynaud phenomenon，R） 食管功能障碍（Esophageal dysfunction，E） 指（趾）硬化（Sclerodactyly，S） 毛细血管扩张（Telangiectasia，T） 常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性。内脏受累少，病情轻，进展慢，病程长，预后好,辅助检查,自身抗体,ANA：5090 斑点或核仁型，后者更具诊断意义 抗Scl-70抗体 SSc相关性抗体，阳性率约40 ACA SSc相关的抗体 70的CREST综合征患者阳性,2019/4/22,25,可编辑,X线表现,牙周膜增宽 食管胃小肠蠕动消失，远端狭窄，近端扩张，结肠袋呈球形改变 指端骨质吸收 两肺纹理增粗，或见小囊状改变 软组织内有钙盐沉积阴影,其它,高球蛋白血症及类风湿因子阳性 尿常规、BUN和Cr异常：警惕肾危象 平片、食道吞钡、肌电图、肾及肌肉活检 心脏超声、肺功能（DLCO 55%） （Rheumatology (Oxford). 2004 Jan 6， Arthritis Rheum 2003 Feb;48(2):516-22）,其它,6分钟步行试验、肺功能 高分辨CT、心脏B超 肺动脉高压做右心导管插入术、支气管肺泡灌洗 (Scleroderma lung: pathogenesis, evaluation and current therapy .drug.2007),系统性硬化症的诊断,1980年美国ACR分类标准，凡具备 一个主要标准 或两个次要标准 即可诊断为SSc,主要标准,近端皮肤硬化： 掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化 皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干( 胸部和腹部 ),次要标准,1.硬指：皮肤改变局限于手指指尖凹陷性疤痕 2.指腹消失（缺血所致） 3.双侧肺基底纤维化 双肺呈线性网状或线性结节，肺基底部最为明显， 可呈弥漫性斑点样表现，称为“蜂窝”肺 肺部改变应除外其它肺部疾病所致,鉴别诊断,1硬肿病 2局限性硬皮病 3嗜酸性筋膜炎 4混合性结缔组织病（MCTD） 5其它: 化学物、毒物所致 硬皮样综合征,治 疗,尚无特效的药物 治疗措施 病人教育 免疫调节、抑制 抗纤维化、扩血管 对症处理,一般治疗,病人教育 保暖是针对雷诺现象的重要措施 避免吸烟 避免紧张、激动,扩血管药,有助于改善血液循环 常有的有硝苯地平、哌唑嗪等 ACEI(ARB) SSc肾危象抢救 辅以双嘧达莫、肠溶阿斯匹林 磷酸二酯酶抑制剂(伟哥) 贝前列环素及波生坦,食管,少食多餐，餐后取立位或半卧位 甲氧氯普胺改善食管蠕动功能 雷尼替丁或洛赛克 降低胃酸 多潘立酮 增加胃肠动力药物 腹部胀满可间断服用广谱抗生素,肺动脉高压,二氢吡啶类钙通道 拮抗剂(轻中度) 依前列醇 伊洛前列素(静滴/吸入) 波生坦(内皮素受体阻滞药)125 mg/日1月后250 mg/日,间质性肺病,口服或静滴环磷酰胺(首选) 硫唑嘌呤及霉酚酸酯 _早期肺泡炎侯选用药,SRC的ACEI治疗,早期积极使用ACEI可以使部分病人避免透析治疗 即使病人肌酐升高也要使用 50的已透析SRC病人最终可以脱离透析 SCR脱离透析的病人的预后同未发生SCR的dSSc病人一样好,糖皮质激素,有内脏损害的弥漫型SSc患者 肌炎、间质性肺炎、心肌病变、心包积液、肾炎 强的松3040mg.d-1，连用34周后逐渐减量，以15mg.d-1维持 不能阻止本病的进展 大剂量可能诱发SRC,免疫抑制剂,对弥漫型SSc尤其是伴有肾脏、肺脏等内脏损伤的患者，在给予强的松的同时需联合使用免疫抑制剂 环磷酰胺 硫唑嘌呤 甲氨喋呤,其它,抗纤维化常用的药物 青霉胺 秋水仙碱 干扰素 可以使皮肤软化，具有免疫调节作用,其它疗法,体外光化学疗法(ECP) _改善皮肤损害 自体干细胞移植(尚有争论),其它,血浆置换 (病毒感染、ANCA、坏死性血管炎) 针对PDGF及其受体的靶向治疗 针对TGF-beta的靶向治疗,SSc与妊娠,SSc对妊娠影响甚少 重症见月经失调和闭经 一般妊娠不加重病情 妊娠过程中见心、肺、食管症状加重,预后,SSc的预后与其临床分型、内脏受损及病程有关 局限型硬化症