课件：抗真菌药物.pptx

抗真菌药物 Antifiungal agents,2019,-,1,目录,真菌,抗真菌药物,2019,-,2,真菌的特性,具有真正的细胞核和细胞器的真核生物 不含叶绿素，以吸收为营养方式，具无性和有性繁殖方式 菌体基本结构为丝状的菌丝体和/或孢子，其细胞壁含有几丁质（甲壳质）和葡聚糖 种类繁多，估计自然界中有150万种以上，但已被人类发现和描述过的的真菌只有10万种左右。其中对人类具有致病性的仅300余种,2019,-,3,真菌,真核微生物 显微藻类 原生动物 真菌 酵母菌 霉菌 蕈类,2019,-,4,临床常见真菌,浅部真菌,皮下组织感染真菌,地方流行性真菌,机会致病性真菌,2019,-,5,浅部真菌,寄生或腐生于角蛋白组织(表皮角质层、毛发、甲板)的真菌统称浅部真菌 一般不侵入皮下组织或内脏， 故不引起全身感染 皮肤癣菌 角层癣菌,2019,-,6,浅部真菌-皮肤癣菌,寄生于皮肤角蛋白组织的浅部真菌， 可引起皮肤癣， 以手足癣最多见 表皮癣菌属：侵犯人表皮、甲板， 但不侵犯毛发。临床上可致体癣、足癣、手癣、股癣和甲癣等 毛癣菌属：侵犯皮肤、毛发和指(趾) 甲 小孢子菌属：侵犯皮肤和毛发 头癣可用灰黄霉素、伊曲康唑等; 体癣和股癣宜用伊曲康唑， 甲癣可用灰黄霉素和伊曲康唑,2019,-,7,浅部真菌-角层癣菌,腐生于皮肤角层很浅表及毛干表面的浅部真菌， 引起角层型和毛发型病变 糠秕孢马拉色菌病：皮肤表面出现黄褐色薄糠状鳞屑样的花斑癣（汉斑） 何德毛结节菌 白吉利毛抱子茵 汗斑对外用药物敏感， 如20 % - 30 % 硫代硫酸钠液、l% 克霉唑霜、益康唑乳液或l% 咪康唑乳液等，疗效很好 只要坚持治疗与加强个人卫生， 不难治愈， 一般无需内服抗真菌药,2019,-,8,临床常见真菌,浅部真菌,皮下组织感染真菌,地方流行性真菌,机会致病性真菌,2019,-,9,皮下组织感染真菌,着色真菌与孢子丝菌， 经外伤侵入皮下， 一般感染只限于局部， 但也可扩散至周围组织 孢子丝菌经淋巴管扩散 着色真菌经血液或淋巴管扩散,2019,-,10,皮下组织感染真菌-孢子丝菌,为腐生性真菌， 其中主要的病原菌是申克孢子丝菌（双相真菌）人类通过有创伤的皮肤接触染菌土壤或植物引起感染，局部皮肤形成亚急性或慢性肉芽肿，使淋巴管出现链状硬结， 称为孢子丝菌性下疖 亦可经口或呼吸道侵入，沿血行扩散至其他器官 治疗可口服饱和碘化钾溶液或伊曲康唑。若引起深部感染，可用两性霉素B 治疗,2019,-,11,皮下组织感染真菌-着色真菌,着色真菌是分类上相近，引起临床症状也相似的一些真菌的总称，多为腐生菌，广泛存在于土壤及植物中 一般由外伤侵入人体， 感染多发于颜面、下股、臀部等暴露部位， 病损皮肤呈境界鲜明的暗红色或黑色区， 故称着色真菌病。亦侵犯深部组织， 呈慢性感染过程。在机体全身免疫力低下时可侵犯中枢神经系统，发生脑内感染,2019,-,12,皮下组织感染真菌-着色真菌,着色真菌病不具有传染性，对较小的病变皮肤可经外科手术切除， 大面积皮肤损伤者可服用氟尿嘧啶或伊曲康唑进行治疗,2019,-,13,临床常见真菌,浅部真菌,皮下组织感染真菌,地方流行性真菌,机会致病性真菌,2019,-,14,地方流行性真菌,地方流行性真菌具有地方流行的特点， 其所引起的感染症状多不明显， 有自愈倾向；该感染虽有组织或器官的特异性， 但亦可扩散至全身任何器官， 严重者甚至可引起死亡 均属双相型真菌:一类特殊的致病真菌，在不同的温度条件下可产生不同的形态学特征，如在人体内部寄生或在37度条件下产生酵母，而在室温条件下则产生霉菌(菌丝相) 对常用的酮康唑和两性霉素B菌敏感,2019,-,15,地方流行性真菌,2019,-,16,临床常见真菌,浅部真菌,皮下组织感染真菌,地方流行性真菌,机会致病性真菌,2019,-,17,机会致病性真菌,部分机会致病菌是机体正常菌群的成员， 如白假丝酵母菌及其相关的酵母菌。机体免疫力低下为常见的致病条件，属内源性感染;而其他机会致病菌则多属外源性感染， 因为它们广泛分布于士壤、水和空气中 假丝酵母属（念珠菌） 隐球菌属 肺孢子菌属 曲霉属 毛霉属等,2019,-,18,临床常见的条件性真菌感染,念珠菌病: 最常见，血源感染的第4位 曲霉菌病: 常见于干细胞移植、实体器官移植、大剂量化疗患者 隐球菌病: 艾滋病人患病率为10-20% 接合菌病（毛霉病）:多见于重症糖尿病、烧伤病及器官移植病人,2019,-,19,假丝酵母属,假丝酵母属中有81 个种， 其中10个种有致病性 白假丝酵母是本属最常见的致病菌， 可引起皮肤、黏膜和内脏的急性或慢性炎症， 即白假丝酵母病 通常存在于人的皮肤及口腔、上呼吸道、阴道与肠道黏膜， 当机体出现菌群失调或抵抗力下降时(如AIDS )， 可引起各种白假丝酵母病 对白假丝酵母病的高危人群未建立起有效的预防措施 治疗：常用氟康唑， 效果较好,2019,-,20,隐球菌属-新生隐球菌,种类较多， 包括1 7 个种和8个变种， 在自然界分布广泛， 鸽粪中大量存在， 也存在于人的体表、口腔和粪便中 呼吸道吸后引起感染， 最初感染灶多为肺部。肺部感染一般预后良好。但从肺部可以播散至全身其他部位，播散病灶可发生在各个组织和脏器， 最易侵犯的是中枢神经系统， 引起慢性脑膜炎。脑及脑膜的隐球菌病预后不良， 如不治疗， 常导致患者死亡,2019,-,21,隐球菌属-新生隐球菌,鸟粪是动物和人的主要传染源。减少鸽子数量， 或用碱处理鸽粪， 可控制此病的发生 治疗肺部或皮肤病变， 用氟胞嘧啶、酮康唑、伊曲康唑有效 中枢神经系统隐球菌病可选用两性霉素B 、静脉滴注或伊曲康唑口服， 必要时加用鞘内注射,2019,-,22,曲霉属,广泛分布与自然界， 种类繁多， 总数可达800 余种， 分类鉴定比较复杂。少数属于机会致病菌。 主要致病菌有烟曲霉、黄曲霉 、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉5 种， 以烟曲霉最为常见。,2019,-,23,曲霉属,曲霉能侵犯机体许多部位， 统称曲霉病 肺曲霉病、全身性曲霉病、中毒与致癌（黄曲霉毒素与肝癌密切相关） 呼吸系统曲霉病可使用两性霉素B 。真菌球型肺曲霉病， 可用于氟胞嘧啶进行管内注人， 适当变换体位， 使药物注人空洞内， 可收到良好的治疗效果。据报道， 伊曲康唑亦适于曲霉病的治疗,2019,-,24,毛霉属,毛霉属于接合菌亚门， 广泛存在于自然环境中，常引起食物霉变。毛霉引起的感染称毛霉病，通常发生重症疾病的晚期， 机体抵抗力极度衰弱时合并本菌感染 多首先发生在鼻或耳部， 经口腔唾液流入上颌窦和眼眶， 引起坏死性炎症和肉芽肿， 再经血流侵人脑部， 引起脑膜炎。 亦可扩散至肺、胃肠道等全身各器官， 死亡率较高。由于本病发病急， 病情进展快， 故生前诊断困难， 多通过尸检病理诊断确诊 无特效治疗方法， 可早期应用两性霉素B、试用外科切除病灶及积极治疗相关疾病,2019,-,25,镰刀菌,茄病镰刀菌、尖抱镰刀菌、串珠镰刀菌 引起一些浅部真菌病， 如真菌性角膜炎、爪真菌病， 还可引起深部真菌病。一般是从鼻窦， 呼吸道及皮肤入侵， 再感染其他器官，如肺、肝、脾、肾等,2019,-,26,肺孢子菌属（肺孢子虫）,分布于自然界及人和多种哺乳动物肺内， 当机体免疫力下降时可引起机会感染， 即肺孢子菌肺炎 常见的有卡氏肺孢子菌 和伊氏肺孢子菌 经呼吸道吸入肺内， 多为隐性感染。当宿主抵抗力低下时， 潜伏在肺内以及新侵入的肺孢子菌得以大量繁殖， 引起肺孢子菌肺炎。 多见于营养不良和身体虚弱的儿童、接受免疫抑制剂或抗癌化疗以及先天性免疫缺陷病的患者， 近年来成为艾滋病患者常见的并发症，美国约有90% 的艾滋病患者合并本病。,2019,-,27,肺孢子菌属,发病初期为间质性肺炎， 病情迅速发展， 重症患者因窒息在2 - 6 周内死亡， 未经治疗的患者病死率几乎为1 00% 。肺孢子菌也可引起中耳炎、肝炎、结肠炎等 引起的疾病无有效的预防方法。对长期大量应用免疫抑制剂的患者应警惕诱发肺孢子菌肺炎， 对患者应进行隔离。及早的治疗可有效的降低死亡率。 对多种抗真菌药物不敏感。用药首选复方新诺明， 还可联合应用克林霉素和伯氨喹啉,2019,-,28,真菌感染的分类,根据真菌侵犯人体的部位分为四类： 浅部真菌病 浅表真菌病 皮肤真菌病 深部真菌病 皮下组织真菌病 侵袭性性真菌病,2019,-,29,真菌感染,全身性感染 全身念珠菌病 隐球菌脑膜炎 全身曲霉病 芽生菌病 网状内皮细胞真菌病 球孢子菌病 南美芽生菌病,皮肤感染 表皮癣菌病 发癣菌病 小孢子菌病 粘膜感染 念珠菌病,2019,-,30,临床有增多趋势的条件性真菌感染,非白念念珠菌感染 毛孢子菌感染 地霉感染 镰刀菌感染 枝顶孢霉感染 赛多孢霉感染 暗色真菌感染 马尔尼菲青霉感染,2019,-,31,目录,真菌,抗真菌药物,2019,-,32,系统性抗真菌药物分类,抗真菌抗生素类 多烯类: 两性霉素B(Amphotericin B)、制霉素(Nystatin) 非多烯类:灰黄霉素(Griseofulvin) 吡咯类 咪唑类: 克霉唑(Clotrimazole)、咪康唑(Miconazole)、酮康唑(Ketoconazole) 三唑类: 氟康唑(Fluconazole) 、伊曲康唑(Itraconazole) 嘧啶类 氟胞嘧啶 (Flurocytosine),2019,-,33,系统性抗真菌药物分类,丙烯胺类 萘替芬、特比萘芬(Terbinafine) 、布特萘芬 棘白菌素类（-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂） 卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（Micafungin）、安尼芬净(Anidulafungin) 传统抗真菌药 消毒防腐药: 水杨酸、苯甲酸、硫磺、十一烯酸 中药: 大蒜和土谨皮,2019,-,34,抗真菌药物作用位点,2019,-,35,两性霉素B,作用机制：与细胞膜上的麦角固醇结合膜通透性死亡 和真菌麦角固醇亲和力大于哺乳动物的胆固醇，对人体有毒性，对细菌不敏感(细菌细胞膜不含类固醇) 氟胞嘧啶能增强两性霉素B的抗真菌作用 体外抗菌活性：广谱抗菌活性，对念珠菌、隐球菌、多数曲霉、双相真菌等均有较强的抑制作用。对于部分接合菌和镰刀菌也有一定效果。对皮肤癣菌效果不明,2019,-,36,两性霉素B,药动学：口服难吸收 静脉给药、鞘内注射 血浆浓度半衰期长(24h)，可每日单次给药，蛋白结合率90%，血药浓度相对较低，不进入脑脊液。肾排泄（慢） 不良反应：较多，毒性大 静脉给药急性反应：发热 寒战 肾毒性（80%氮质血症）、贫血 临床应用：敏感真菌的深部感染：如侵袭性曲霉病、念珠菌血症、隐球菌脑膜炎、毛霉病等。 耐药趋势：土曲霉、赛多孢霉天然耐药。,2019,-,37,注射用两性霉素B,两性霉素B不溶于水， 与脱氧胆酸盐配方组成复合物可供静脉滴注。市售品为冻干粉剂，含50mg两性霉素B，41mg脱氧胆酸盐及小量磷酸纳缓冲剂 两性霉素B-脱氧胆酸盐复合物(DOC) 在水中形成胶体，其微粒直径在0.4m以下，能滤出直径在0.22m以上微粒的静脉滴注用滤器将使本品大量滤出 在滴注液中加入电解质可使胶体聚积，导致溶液混混浊，不宜滴注,2019,-,38,注射用两性霉素B,静脉滴注或鞘内给药：均先以灭菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用5%葡萄糖注射液稀释（不可用氯化钠注射液，因可产生沉淀） 滴注液的药物浓度不超过10mg/100ml 避光缓慢静滴，每次滴注时间需6小时以上 稀释用葡萄糖注射液的pH值应在4.2以上。,2019,-,39,两性霉素B脂质基制剂,2019,-,40,两性霉素B脂质基制剂,2019,-,41,两性霉素B脂质基制剂,抗菌谱与抗菌作用与常规制剂相同，剂量可达3-5倍 多分布于网状内皮系统，减少了在肾组织中的分布，降低肾毒性 在一定程度上减轻发热等急性反应，但个别制剂耐受性差,2019,-,42,灰黄霉素,作用机制：与微管相互作用、扰真菌的有丝分裂 药动学：口服 外用无效 分布广（皮肤、脂肪、毛发）对病变皮肤组织亲和力较高、在角质层内与角蛋白紧密结合，肝代谢（肝药酶诱导剂），尿、粪（36%）排泄 不良反应：胃肠道反应、过敏反应、头痛、白细胞 临床应用：浅部真菌感染 体癣、体股癣、手足癣 甲癣差,2019,-,43,氟胞嘧啶,作用机制：抑制胸苷酸合成酶，干扰真菌DNA合成，抑制真菌生长,2019,-,44,氟胞嘧啶,体外抗菌活性：对隐球菌属、念珠菌属（包括光滑念珠菌）有效，对暗色真菌、曲菌等有一定作用。 药动学：口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时达血浓度的5090 肾排泄 不良反应：胃肠道反应、皮疹、肝毒性、血液系统、神经系统损害等。严重肾功能不全者禁用 临床应用：深部真菌感染 与两性霉素B联合使用 耐药趋势：单用本品易引起耐药性,2019,-,45,吡咯类,咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，后三者口服吸收差，目前均作为局部用药 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,2019,-,46,吡咯类-共同特点,作用机制：抑制细胞色素P450依赖酶（14-apha-去甲基酶）麦角固醇合成死亡 体外抗菌活性：广谱 浅部真菌 深部真菌 药动学：口服、外用 不良反应：胃肠道反应、过敏反应、血液系统（贫血） 三唑类体内代谢更慢，对人胆固醇合成影响更小,2019,-,47,克霉唑,体外抗菌活性: 浅部真菌-与灰黄霉素相似 深部真菌-不如两性霉素B 临床应用: 浅部真菌感染(外用) 皮肤粘膜真菌感染(外用） 不良反应: 多,2019,-,48,咪康唑,体外抗菌活性: 与克霉唑相似，广谱 临床应用: 深部真菌感染两性霉素B替代药，少用 皮肤粘膜真菌感染（局部应用） 药动学: 口服吸收差 静滴 不良反应: 静脉炎(静滴) 发热、寒战、心律失常、恶心、呕吐,2019,-,49,益康唑,咪康唑去氯的衍生物 复方达克宁 硝酸益康唑+曲安奈德 外用给药 咪康唑角质层 益康唑表皮,2019,-,50,酮康唑,体外抗菌活性: 强大，广谱 临床应用: 浅部真菌 灰黄霉素 药动学: 口服易吸收 t1/2 8小时 食物同服或用餐后服用效果较好 不良反应: 肝损害 内分泌: 抑制睾酮，使男性乳房发育,2019,-,51,氟康唑,体外抗菌活性：对新生隐球菌、多数念珠菌和皮肤癣菌、马拉色菌有效。对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌有抗菌作用 药动学：口服及静脉给药生物利用度相近（90%），食物不影响吸收。分布迅速而广泛，能透过血脑屏障。蛋白结合率约12%，排除半衰期一般为30小时，90%以上经肾脏排出,2019,-,52,氟康唑,不良反应：最常见胃肠道反应恶心呕吐，头痛以及一过性血清转氨酶升高、皮疹等 临床应用：念珠菌感染治疗及高危人群的预防；脑膜以外的隐球菌病的治疗及隐球菌脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。 耐药趋势：克柔念珠菌天然耐药，光滑念珠菌不敏感，临床有白念珠菌获得性耐药的报道。,2019,-,53,伊曲康唑,体外抗菌活性：抗菌谱广，对于念珠菌、隐球菌、马拉色菌等酵母菌有效，对曲霉、皮肤癣菌等丝状菌也有效。对双相真菌、暗色真菌等也有抑制作用 药动学：口服胶囊吸收差(约37)，口服混悬液生物利用度55，蛋白结合率99.8%，T1/2 15-20h，多次给药后可达3040h。主要在肝内代谢（CYP3A4同工酶系统），尿中排出1%，脑脊液内浓度低，（应餐后立即给药）,2019,-,54,伊曲康唑,不良反应：胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期用药可有低血钾、水肿、肝炎和脱发等症状。需注意与多种药物的相互作用和导致严重心律失常的潜在危险。静脉给药应慎用于肾功能受损患者，心力衰竭患者禁用。 临床应用：念珠菌病、隐球菌病、马拉色菌感染、曲菌病、皮肤癣菌感染、暗色丝孢霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病等。 耐药趋势：有念珠菌和曲霉发生耐药的报道，近来有烟曲霉对唑类药物交叉耐药的报道。,2019,-,55,伏立康唑,体外抗菌活性：抗菌谱广，对念珠菌（包括氟康唑耐药的念珠菌）、新生隐球菌、毛孢子菌都有良好的抑制活性。对霉菌如曲霉、尖端赛多孢、镰刀菌和双相真菌等均有抑制作用，对于接合菌无抑制活性 药动学：口服吸收迅速，生物利用度高(96%)，体内分布广泛，能穿透脑膜，经肝脏代谢，肾脏排泄。肾功能减退者不宜用注射剂,慢性肝病患者药物暴露量增加,2019,-,56,伏立康唑,不良反应: 视觉异常发生率为15-45%，为一过性，与剂量呈正相关。光敏感（5%），发热、皮疹，碱性磷酸酶或胆红素水平升高。禁与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、利福平等合用。慎用有潜在心律失常危险的患者，应用前必须严格纠正钾、镁和钙的异常 临床应用：侵袭性曲霉菌病、对氟康唑耐药的侵袭性念珠菌感染、赛多孢霉和镰刀菌感染；主要用于治疗免疫缺陷患者进行性、可能威胁生命的感染 耐药趋势：唑类药物交叉耐药曲霉菌株的出现值得关注,2019,-,57,特比萘芬,作用机制: 抑制角鲨烯环氧酶抑制麦角固醇的合成 体外抗菌活性:皮肤癣菌一杀菌 念珠菌一抑制 药动学: 口服易吸收 首过效应 t1/2 16h 聚集在皮肤 、指甲、脂肪 不良反应: 最轻 肝损害 胃肠道反应 临床应用: 浅部真菌-体癖、股癖、甲癖、头癖、皮肤念珠菌病,2019,-,58,棘白菌素类药物-作用机制,抑制-(1,3)-葡聚糖合成酶，即曲霉菌属和念珠菌属易感细胞的主要成分。 -(1,3)-D-葡聚糖并不存在于哺乳动物的细胞中。,2019,-,59,卡泊芬净,体外抗菌活性：对于念珠菌、曲霉、双相真菌以及肺孢子菌均有较好的效果。对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用；对于隐球菌不敏感 药动学：口服不吸收，静滴后T1/2 9-11h，蛋白结合率97，在肝内代谢，尿中排出41，粪便中34,2019,-,60,卡泊芬净,不良反应：较少，无肾毒性、肝毒性也小，与环孢A合用会引起肝功异常。通过肝脏非细胞色素酶途径清除，在中度肝功能受损的患者须调整用药剂量 临床应用： 念珠菌病70mg/d为负载量，50mg/d维持。 曲霉病剂量为70mg/d，可加大剂量。 在与多烯类、唑类的联合用药中，