课件：干燥综合征肾损害幻灯片.pptx

干燥综合征肾损害,泌尿内科,干燥综合征(Sjogrens Syndrome, SS)是 一种以侵犯唾液腺，泪腺为主的慢性系统 性自身免疫病。由于它以外分泌腺体为靶 器官，因此常被称为自身免疫性外分泌腺 体病(Autoimmune Exocrinopathy),原发性SS的定义是继发于外分泌腺自身免疫功能异常的口眼干燥，继发性SS除了口眼干燥外还伴有其他自身免疫性结缔组织病，如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)等。,临床上主要表现为干燥性角、结膜炎，口腔干燥症，同时还可累及其他重要脏器系统，如肺脏、肾脏、神经系统等。国外报道肾脏受累可发生在大约1 867的pSS患者，国内报道其发生率亦达50，且有文献认为，ss肾脏损害的发病率已占国人自身免疫性疾病肾损害的第2位，仅次于系统性红斑狼疮 (SLE)。,原发性干燥综合征的欧洲诊断标准 (2002年 ) : (1)持续 3个月以上的眼部干涩感 ,或反复出现的眼内揉沙感 ,或每日需使用人工泪液 3次以上 。 凡有其中任何一项者为阳性。 ( 2)持续 3个月以上的口干症状 ,或腮腺肿大反复出现或者持续不退 ,或进食干性食物时需用水送下。 凡有其中任何一项者为 阳性。 (3) Schirmer试验阳性 ( 5 mm /5 m in)或者角膜染色试验阳性 (指数 4为阳性 ) 。,(4)下唇腺病理活检示淋巴细胞浸润灶 1 (每个浸润灶是指每 4 mm2的腺体组织内有 50个以上的淋巴细胞聚集 ) 。 (5)唾液流率 115 m l/15 m in; 腮腺造影阳性 ;腮腺闪烁扫描法和放射性核素测定阳性 ,三项中有一项阳性者。 (6)血清抗 SSA抗体或抗 SSB 抗体阳性。 (7)诊断原发性干燥综合征需达到 4条或 4条以上标准 ,其中一条必须是组织学检查阳性或者自身抗体阳性,肾损害,临床特征 1.1间质性肾炎 pSS最常见的肾脏损害是小管问质性肾炎(tubulointerstial nephritis，TIN)，多见于相对年轻的患者，其病理特点为以CD4+T淋巴细胞为主的细胞在间质的浸润并伴有肾小管的萎缩和纤维化。临床表现可有尿液浓缩功能障碍导致的低渗尿、完全或不完全性低血钾型远端肾小管酸中distal(typeI)renal tubular acidosis，RTA 1，也有少数表现为近端肾小管酸中毒proximal(type 11)renal tubular acidosis，RTA 2或Fanconi综合征。 据报道，RTA在pSS患者中的发病率高达2230，大多数表现为亚临床的过程，通过酸负荷试验方能确诊，或者仅表现为较轻症状，一般不致发展至肾功能衰竭，尿液浓缩功能障碍可能为最早出现的肾脏受累的临床表现，但由于症状较轻，往往容易被忽视。,111低血钾型远端肾小管酸中毒：pSS合并RTA 1的发病 机制尚不十分清楚，可能与体内自身抗体与肾小管存在交叉 免疫反应，从而引起局部免疫性损害有关。Soy等研究认为ss引起肾小管功能障碍主要是由于免疫机制和TIN所致，高免疫球蛋白血症可能也有部分作用。而Bae等通过肾组织活检，经免疫组织化学分析后认为，DSS导致RTA 1的直接原因与患者集合小管上皮细胞的质子泵缺失有关。,RTA l的临床特征是高氯性代谢性酸中毒、低钾血症、低钙血症、低钠血症、尿液不能酸化等，严重者出现肾结石、肾钙化、肾性尿崩症等。这是因为RTA 1系由远端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为管腔与管周液间无法形成高氢离子(H+)梯度。由于远端肾小管泌氢功能障碍，H+不能排出，使尿PH持续6，而血呈酸中毒表现，同时K+排泄过多造成低血钾症状。,RTA导致肾结石的原因则是患者原尿中钙含量增多，肾小管细胞内、小管外间质及小管内结晶沉着，同时酸中毒使能阻止尿结石形成的枸橼酸盐排出减少，尿液偏碱性则易形成钙质沉着和肾结石。因而临床上对肾钙化性结石患者，尤其反复出现者，不能忽视RTA为其常见病因之一。极少数患者甚至可能以RTA 1引起的肾钙化作为SS的初发症状，因此对于RTA 1合并肾钙化者，一定要注意排查pss的相关抗体。另外，许多患者可表现为多种自身抗体阳性伴冷球蛋白血症、高球蛋白血症，再次表明机体免疫系统功能异常，尤其是体液免疫在该病发病以及导致系统性症状中的作用。,2019/4/22,11,可编辑,Ren等通过对我国130例pss患者的回顾性分析发现， 多达95例(731)合并RTA，而其中91例为RTA 1。RTA， 尤其是RTA 1在pSS患者中的高发病率提示pSS是RTA重 要的发病因素之一。,112近端肾小管酸中毒：RTA 2则是由近端肾小管酸化功 能障碍引起，主要表现为HC03重吸收障碍，与RTA 1一样可 出现阴离子间隙正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症等。 RTA 2虽可单独存在，但是更常为复合性近端肾小管功能缺 陷Fanconi综合征的一个组成。后者由于近端肾小管对多 种物质重吸收障碍，临床可出现肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸 盐尿、尿酸盐尿及碳酸氢盐尿等，并相应出现低磷血症、低尿 酸血症及近端肾小管酸中毒，甚至因此引起骨病。,113 RTA与低钾血症,RTA低钾血症是由于管腔内H+减少，从而K+替代H+与Na+交换，使K+从尿中大量排出所致。 Ren等晰究发现，pSS患者低钾血症的发生率相当高(469)， 而所有这些患者最终都被确诊合并完全性RTA l，从而提示 低钾血症是诊断RTA的一个重要线索。低钾血症严重者可引 起低钾性麻痹、心律失常及低钾性肾病(呈现多尿及尿浓缩功 能障碍)。低钾性麻痹是一种可逆的临床急症。众所周知，RTA虽可引起低钾性麻痹，pss以低钾性麻痹作为首发症状的却较 为少见。但极少数患者可能因低钾性麻痹累及呼吸肌而导致 严重后果，因此对此类情况亦须提高警惕。,114 RTA与骨病：部分RTA患者出现骨软化可能与酸中毒、低磷酸盐血症及维生素D缺乏等相关。维生素D缺乏的原因主要是由于肾脏的间质性炎症和肾小管的免疫损伤造成1-oL羟化酶活性下降，因此经肝脏羟化形成的25(OH)D，不能在肾脏转化为1，25(0H)2D。加之肾小管对钙离子的通透性增加，重吸收减少，致使患者骨矿化不良而出现骨软化，严重者还可引起继发性甲状旁腺功能亢进症。,12肾小球肾炎,相比TIN，pSS患者肾小球肾炎(glomerulonephritis，GN)的发病率较低，Manthorpe等认为其发病机制可能与循环免疫复合物(circulating immuBe complexes，CIC)的沉积有关。GN的肾脏病理表现可为膜性肾病、局灶节段性硬化、膜增生性GN等不同类型。Maripuri等报道24例pSS肾损害中7例(292)存在肾小球病变，其中3例为局灶节段性肾小球硬化，2例为膜增生性肾小球肾炎，1例为膜性肾病，1例为轻微病变。刘正钊等报道62例pSS肾损害患者中8例(129)患者存在免疫复合物性GN，其中6例为系膜增生伴IgA沉积，2例为膜性肾病。,pSS发生GN的临床表现可以为高血压、血尿、蛋白尿，甚至是肾病综合征，小管间质损伤为主的患者较少出现上述表现。pSS伴大量蛋白尿时，需警惕存在肾小球膜性病变可能。除此之外，发生肾小球病变的患者血清冷球蛋白水平明显高于发生TIN的患者。pSS病程后期出现伴有冷球蛋白血症的GN提示存在单克隆或多克隆的B细胞活化，需警惕B细胞淋巴瘤的发生。而且，与TIN相比，GN有着更多的上皮炎症外的表现，也常与冷球蛋白血症和低补体C4血症相关，往往出现在pSS病程后期，并且有着更高的致死率。口眼干燥症状往往先于GN出现，后者则与更广泛的小血管受累，如触及性紫癜(palpable purpura)或其他血管炎性皮肤损害，以及周围神经病变或B细胞淋巴瘤相关。,替代和对症治疗：目前pSS尚无法根治，主要是替代和 对症治疗。针对RTA，需保持电解质和酸碱平衡。 22糖皮质激素和(或)免疫抑制剂：pSS肾损害给予中、小剂 量的泼尼松即可取得较好的疗效。在免疫抑制剂中，除了常 用的环磷酰胺等，麦考酚酸也可作为治疗选择之一。 值得注意的是，由于不同肾脏损害的病理类型以及合并 不同临床特征的患者对激素和(或)免疫抑制剂的治疗反应不 同，治疗选择也应有所不同。一般认为，一旦出现TIN，应采用 糖皮质激素治疗。,对于肾间质淋巴细胞、浆细胞浸润明显，或肾功能受累、高丙种球蛋白血症明显、出现肾炎或肾病综合征临床表现的患者，主张在激素基础上加用免疫抑制剂治疗。如肾活检提示。肾小球硬化或纤维化提示对激素或免 疫抑制剂不敏感。,靶向治疗：近年来，针对pss潜在发病机制的靶向药物 正越来越受到人们重视。CD20，CD22和BAFF(Blymphocyteactivator f