课件：混合型高脂血症的治疗.pptx

混合型血脂异常的治疗,赵水平 中南大学湘雅二医院,n=225,血脂异常患者比例及药物使用情况 第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究20042006,2004年1月1日至2006年2月28日间21家省部级医院2094例服用调脂药物的患者，57有胆固醇升高，15无血脂异常，68合并冠心病等动脉粥样硬化性疾病, 32%有糖尿病,降脂药选用情况,单用他汀 84 单用贝特 9 烟酸 3 其他 2% 联合 3,甘油三酯和冠心病,方法 在不同人群基础上进行的2个独立的巢式病例对照研究的比较 以及另外27项在西方总体人群中进行的前瞻性研究的最新荟萃分析,对数项已经确立的危险因子（如高密度脂蛋白胆固醇等）的基线值进行修正，以减弱其影响 冠状动脉粥样硬化性心脏病修正后的优势比是 - Reykjavik研究：1.76 (95% CI, 1.39到2.21) - EPIC-Norfolk 研究中甘油三酯对数值区间上1/3与下1/3个体的比较： 1.57 (95% CI, 1.10到2.24),甘油三酯和冠心病,一项最新的荟萃分析,也得到相似的结果(修正后的优势比, 1.72 (95% CI, 1.56到1.90) ，,结论：甘油三酯水平是独立于HDL-C之外的冠心病危险因素,非空腹甘油三酯水平是心肌梗死及死亡的独立预测因素,女性,心肌梗塞,缺血性心脏病,死亡,男性,心肌梗塞,死亡,缺血性心脏病,年龄校正,年龄及HDL胆固醇校正b,多因素校正c,HR(95% CI)a,1.46(1.34-1.59),1.30(1.22-1.40),1.26(1.20-1.32),1.18(1.13-1.23),1.14(1.10-1.19),1.10(1.06-1.13),1.41(1.26-1.57),1.25(1.14-1.37),1.18(1.11-1.26),1.16(1.10-1.22),1.12(1.07-1.18),1.10(1.06-1.15),1.20(1.05-1.37),1.10(0.99-1.21),1.18(1.10-1.27),1.04(0.98-1.11),1.00(0.95-1.06),1.08(1.03-1.13),a以非空腹甘油三酯的连续级别为基础 bHDL分别在1981-1983，1991-1994及2001-2003检测；HDL胆固醇并未在1976-1978年检测 c多因素校正包括年龄、总胆固醇、肥胖指数、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、静坐生活方式、降脂治疗， 对于女性还包括绝经情况及内分泌治疗,JAMA, July 18,2007-Vol 298, No.3,混合型高脂血症（TC/TG升高）：小而密的LDL颗粒增加,正常血脂,混合型高血脂,在总LDL量中的比例,LDL颗粒大小与CHD发生率相关 The Stanford Five-City Project,即使在包括吸烟，non-HDL胆固醇，收缩压，TG，HDLC及BMI等变量的逐步条件性逻辑回归模型中，LDL颗粒大小仍具有较高的统计学显著性,Gardner CD et al, J Am Med Assoc 1996;276:875-881,LDL颗粒直径在CHD患者和对照组中的分布,在糖尿病患者中”正常” LDL-C 水平可能会有误导作用 小的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用,糖尿病,LDL 颗粒,然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:,“正常” LDL-C 水平,非糖尿病,LDL 颗粒,LDL颗粒数量 apoB的浓度,低,冠心病的危险,高,含更多apoB的sLDL,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,PROCAM 研究：甘油三酯 vs LDL-C,不同LDL-c和TG的CHD危险 TG升高使所有LDL-c水平的危险都增加,Adapted from G. Assman. et al Eur Heart J, Vol. 19,suppl A 1998,高甘油三酯血症 HDL-C水平低下 小而密LDL颗粒增多,常见的致动脉粥样硬化性血脂谱 常见于糖尿病和代谢综合征,FIELD研究结果：主要终点和次要终点,* 非诺贝特与安慰剂比较 * 非随机比较调整研究中的他汀类使用,FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61,Lancet. 2005;366:18491861,FIELD 一级预防病人亚组分析结果:,以前没有心血管疾病 的病人的CHD事件,-15%,-12%,-10%,-11%,-26%,-30%,-25%,-20%,-15%,-10%,-5%,0%,低 HDL-c,TG1.69,mmol/L,腰围增加,BP升高,低 HDL-c,+ TG2.25,mmol/L,CVD 危险下降 (%),FIELD 代谢综合征亚组分析: 非诺贝特使显著血脂异常的高危患者CVD事件风险下降更多,低 HDL-c TG 2.25 mmol/L 患者 CVD* 下降达26% (p2.25 mmol/L 患者NNT= 23,低 HDL 定义为：男性 1.03mmol/L 女性 1.28 mmol/L,FIELD study Investigators. AHA 2007. 07-SS-A-17414-AHA,* 亚组分析的主要终点,p=0.02,p=0.07,p=0.13,p=0.06,p=0.01,需要激光治疗视网膜病变,“在非诺贝特组这一作用无法用HbA1c的变化或合并用药或血压的轻度降低解释”,P=0.0003,-30%,FIELD研究结果：微血管疾病视网膜病变,FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61,FIELD: 显著的临床益处,危险性下降,P=0.01,P=0.035,P=0.003,P=0.04,P=0.011,P=0.0003,P0.002,-40%,-35%,-30%,-25%,-20%,-15%,-10%,-5%,0%,贝特类调脂药物临床研究总结,显示对高TG, 低HDL-C或2型糖尿病， 代谢综合征特征的人群有特效， 能显著降低其过高的心血管疾病风险。,联合调脂治疗优势,联合调脂药物应用的形式,降低LDL-C的附加作用 他汀类+胆酸螯合剂(BAS) 他汀类+胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe) 降低显著升高的TG 贝特类+烟酸 贝特类或烟酸+鱼油 贝特类+烟酸+鱼油 混合性血脂异常的治疗作用 他汀类+贝特类或烟酸 BAS/依折麦布+贝特类或烟酸,贝特/他汀联合治疗的基础,他汀类通过肝LDL受体介导的过程减少致动脉粥样硬化(包含apo B)脂蛋白粒子的数量。 贝特类通过PPAR介导的清除增加（提高LPL活性、降低apo CIII）,减少富含甘油三酯脂蛋白和餐后脂血症，增加LDL颗粒的大小 贝特/他汀都能减少肝VLDL的产生和增加apo AI的产生。,2019/4/22,22,可编辑,降低LDL-C 降低富含甘油三酯的脂蛋白 升高HDL-C 降低餐后血脂 改善LDL大小的特性 预防脂蛋白氧化,他汀,贝特,+ + + + +,+ + + + + ,Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78,他汀和贝特的调脂叠加作用,对脂蛋白代谢的作用,HDL-C 18%,TG 35%, LDL-C 35-40%, LDL 小而低密度,他汀和非诺贝特联合应用,LDL 水平,LDL 质量,阿托伐他汀/非诺贝特 在2型糖尿病伴血脂异常病人中的作用,自基线到24周的变化（%）,Athyros et al. Diabetes Care 2002;25:1198-202,-40,-31,-30,9,-15,-16,-41,16,-46,-37,-50,22,-60,-40,-20,0,20,LDL-C,TC,TG,HDL-C,阿托伐他汀 20 mg (n = 40),非诺贝特 200 mg (n = 40),阿托伐他汀 20 mg + 非诺贝特 200 mg (n = 40),*：与基线期比较p0.0001 ：与单药治疗比较p0.05 ：与阿托伐他汀比较p0.05,*,*,*,*,*,SAFARI试验：辛伐他汀加非诺贝特对混合型高脂血症的疗效和耐受性,Grundy et al. Am J Cardiol 2005;95:462-8,在 618 名伴高脂血症患者(TG 150-500 mg/dl, LDL-cholesterol 130 mg/dl) 中的18周, 双盲,随机研究,* p 0.001,基线 43 44,9.7,18.6,HDL-C,基线 162 163,-25.8,-31.2,LDL-C,自基线的变化（%）,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,辛伐他汀20 mg (n = 207),辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特 160 mg (n = 411),辛伐他汀 + 非诺贝特疗效显著优于辛伐他汀单药治疗 - 平均LDL-C水平更明显下降20% - 甘油三酯水平明显下降114% - HDL-C 水平明显提高92%,Adapted from Grundy et al 2005.,SAFARI 试验： 联合治疗的疗效优于单药治疗,辛伐他汀 20 mg (n = 207) 辛伐他汀 20 mg + 非诺贝特 160 mg (n = 411),* P 0.001,自基线后的变化（%）,HDL-C,18.6*,9.7,SAFARI 试验: 对 LDL颗粒亚组的作用,总 LDL-C 比例,Grundy et al. Am J Cardiol 2005;95:462-8,6.3,6.9,n = 618 2组间具有显著性差异 (p 0.001),9.2,28.7,18.6,39.3,72.2,32.1,81.6,81.0,0%,20%,40%,60%,80%,100%,基线,12周,基线,12周,12.1,12.1,联合治疗,单药治疗,A,AB,B,A (较大, 疏松),AB (中间）,B (小, 致密）,A,AB,B,联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）,目的 ：探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高 脂血症的临床疗效及安全性。 方法 ：共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入 辛伐他汀组（10 mg/d，n=72） 非诺贝特组（200 mg/d，n=68） 联合治疗组（辛伐他汀10mg/d+非诺贝特 200mg/d， n=81） 疗程均为6个月,中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期,LDL-C,TC,HDL-C,TG,6个月水平的变化百分比（%）,辛伐他汀组 10mg(n = 72) 非诺贝特组 200mg (n = 68) 非诺贝特 200mg辛伐他汀 10mg (n = 81),* p 0.001 与安慰剂比较,-56,联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）结果,联合治疗组不良反应的发生率 和单药治疗组相比 无明显统计学差异 （P值均大于0.05）,中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期,贝特/非诺贝特（200mg/d）与小剂量辛伐他汀（10mg/d）联合治疗可以更全面地改善混合性高脂血症患者的血脂异常，较单药治疗更有效，具有良好的安全性和耐受性。 谨慎使用非诺贝特-他汀联合治疗，与单药治疗相比可提高获益,联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国） 结论,ACCORD项目中唯一的安慰剂对照、双盲研究组,5,518 例2型糖尿病患者,平均随访4.7年,辛伐他汀 20-40 mg + 安慰剂 (n=2,753),辛伐他汀 20-40 mg + 非诺贝特 160 mg* (n=2,765),Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.,根据患者LDL-C水平与心血管疾病病史 *生物效价与微粒化200 mg 或纳米晶体145 mg相同. 对肾小球滤过率为 30-50 mL/min/1.73 m2 的患者，非诺贝特用量降低至正常量的1/3,第1个月,辛伐他汀 20-40 mg*,ACCORD Lipid,N Engl J Med 2010;March 14, online,T. Chol,TG,HDL-C,LDL-C,-8.7%,-22%,LIPID arm,伴有TG升高与HDL-C降低的患者主要心血管事件降低了31%,对血脂异常患者(TG 204 mg/dL and HDL-C 34 mg/dL)的亚组分析显示：非诺贝特降低了主要心血管事件*,ACCORD Lipid,治疗20例患者5年可预防一个事件 (NNT = 20),31% RRR,RRR: 相对危险降低,HR 0.69, ARR 4.95%,ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,*主要心血管事件： 心血管死、非致死性心梗与非致死性脑卒中,ARR: 绝对危险降低,17.32%,12.37%,ACCORD血脂试验：随访期间严重不良事件的发生率组间无差异,ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.,ACCORD血脂试验：随访期间实验室检查1,他汀-贝特联合治疗: 安全性考虑,Kastelein JJP. Am J Cardiol 2005;96 (suppl):20K-7K,吉非贝齐/他汀 药物相互作用 初始缘于 CYP450 途径的抑制 更倾向于抑制他汀的糖酯化 吉非贝齐显著抑制西立伐他汀糖酯化 非诺贝特/他汀 对糖酯化影响较小 与他汀无明显的药物相互作用 肌病和肝毒性 他汀-苯扎贝特或他汀-非诺贝特联合治疗不提高风险,贝特/他汀联合治疗安全性总结,非诺贝特对他汀类葡萄糖醛酸化的抑制作用