课件：遗传性痉挛性截瘫.ppt

遗传性痉挛性截瘫,杜万良 北京天坛医院神经内科,概念,遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP），又称家族性痉挛性截瘫（familial spastic paraplegia，FSP），是一组以进展性双下肢肌张力增高和无力为特征的遗传性综合征。 按症状的复杂程度大致分为单纯型和复杂型两种。由于各种HSP的基因变异位点和遗传方式不同，临床表现多样。所以HSP具有很大的异质性。,历史,该综合征最早由Seeligmuller在1874年报道，后来由德国的Strumpell和法国的Lorrain进一步阐述 。因此又称Strumpell-Lorrain综合征。 最近几十年由于越来越多的家系被发现和报道，以及基因克隆手段的飞速进步，HSP的病因学研究取得了重大进展，治疗手段有望取得突破。,流行病学,HSP少见而且容易误诊，因此具体发病率难以估计。 有人认为，如按照严格的临床标准诊断，欧洲人的患病率应当在1.5-2.7/105左右。在欧洲北部，单纯型常染色体显性HSP最常见；而在欧洲南部，复杂型常染色体隐性HSP最常见。有人估计HSP患者中复杂型HSP占10%左右。,病因,HSP的主要病因是基因突变。遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性、X染色体遗传等。 在常染色体显性的单纯型HSP中，SPG4, SPG3A, and SPG6占所有家系的50-60。,遗传性痉挛性截瘫的基因类型,神经病理,单纯型HSP中，脊髓的运动神经（皮质脊髓束）和感觉神经（背柱）的大和中等大小的有髓鞘神经纤维的轴索发生退变，远端受损程度远远超过近端；而前角细胞保留。 HSP的主要病理改变是长度依赖的轴索退变。因此，患者主要表现为下肢症状，而上肢一般无症状。,分子病理学,已知的HSP突变基因主要编码细胞识别、髓鞘形成、线粒体氧化磷酸化和细胞内转运过程中的蛋白。这些蛋白通过复杂的细胞信号通路导致HSP表型。,遗传性痉挛性截瘫的分子机制,临床表现,HSP临床表现多样。除双下肢痉挛性无力外，还可以合并有其它各种表现。 按症状的复杂程度分为单纯型（Pure form或Uncomplicated form）和复杂型（Complicated form）两种 。,HSP最初的症状是绊脚，因为下肢僵硬和无力。可以起病于从婴儿到老年的任何年龄。大多数患者在20-40岁之间起病。随症状的进展，下肢痉挛性无力会越来越重，严重者膝关节不能弯曲，抬腿困难，有的患者远端感觉减退。可以合并背痛、膝痛、足寒、腓肠肌和比目鱼肌萎缩、疲劳、抑郁。病程晚期需要拐杖、助行器或者轮椅。也有患者病情轻微，不需扶助。起病年龄、进展快慢、残障程度随突变基因类型不同而异。排尿障碍比较常见，表现为尿急或尿失禁，经常在起病后数年才出现，但偶尔也成为HSP的首发症状。 不同家庭之间或同一家庭里的患者，预后和严重程度各不相同，但一般不影响寿命。,单纯型HSP的建议诊断标准,复杂型HSP的伴随症状和体征,过去认为，儿童早期出现症状的HSP一般没有显著的加重趋势；相反，青春期以后出现症状的HSP一般呈现隐袭性加重。单纯型HSP根据发病年龄又分为型和型。型在35前发病，进展慢，临床过程差异较大；型在35岁以后发病，进展快。随着更多病例的报道，人们发现按年龄分类过于简单，很多家系不符合上述规律，临床表现、基因型之间相互重叠，已经很少使用。,2019/4/24,15,可编辑,辅助检查,基因分析：根据已知的突变位点设计引物扩增特异序列，可以用于疾病的诊断。目前认为采用基因诊断对HSP分型更为准确和实用。 MRI：常无特异发现。有的病例可见到脊髓萎缩或大脑皮质萎缩。 电生理：肌电图显示神经传导速度正常，这一点有别于很多遗传性共济失调。下肢体感诱发电位显示背柱纤维传导延缓。皮质诱发电位显示皮质脊髓束传导速度显著下降，诱发电位波幅显著降低。经常在脊髓腰段支配的肌肉上记录不到皮质诱发电位，但上肢的皮质诱发电位正常或传导速度略减低，这说明到达腰段脊髓的轴突显著减少，剩余的轴突传导速度下降。 脑脊液：多数正常。少数患者可有蛋白增高。 病理学：活检可以见到皮质脊髓束的轴索丢失，以长传导束的远端最明显。无脱髓鞘。神经元胞体正常。前角细胞一般不受累。背根神经节、后根和周围神经正常。,case,女孩，16岁，复杂型HSP。 痉挛步态，精神发育迟滞，锥体外系症状，容貌特殊。,case,身材矮小 (145 cm)，头发稀少。,case,姐姐，17岁，复杂型HSP。 查体：四肢腱反射亢进，病理性跖伸肌反射，关节位置觉和震动觉缺失。,cases with spastic paraplegia,诊断,HSP是一组具有异质性的综合征，新的类型还在不断发现，因此很难确定一种固定的诊断标准。 HSP的诊断主要依靠以下四个方面：(1) 步态障碍的典型症状（儿童期发病，痉挛性双下肢瘫，非进展性；或儿童到成年期起病，下肢痉挛性无力，隐袭性进展），常伴尿急；(2)神经科查体见皮质脊髓束损害（痉挛、无力、反射亢进、跖伸肌反应），限于下肢；(3)类似疾病的家族史（常染色体显性、常染色体隐性、X连锁）；(4)排除其他疾病，如：多发性硬化、脑白质营养不良、脑或脊髓的结构异常、多巴反应性肌张力障碍等。,鉴别诊断,很多其它遗传病也可以表现为双下肢痉挛性无力，如遗传性脑白质营养不良（inherited leukodystrophies）, 弗里德利希共济失调（Friedreichs ataxia）, 马查多-约瑟夫病（Machado-Joseph disease）, 多发性硬化（multiple sclerosis）等。根据临床表现，并借助神经影像和生化检验以及其他辅助检查方法，可以有效地鉴别这些疾病 。,HSP的鉴别诊断,治疗,HSP的治疗手段有限。目前主要是通过药物和锻炼降低肌张力、提高灵活性。,药物,肌松剂巴氯芬效果明显，但用药剂量必须个体化。有的患者降低肌张力后引起肌力显著下降；有些患者肌张力过高而需要口服大量的巴氯芬，甚至需要鞘内泵入。替扎尼定、丹曲林、A型肉毒毒素制剂等也有助于缓解肌肉痉挛。 解痉剂奥昔布宁能减轻尿急。 地西泮能作用于中枢神经系统间接降低肌张力。,锻炼,HSP患者每日进行物理治疗也可以收到一定的疗效。通过牵张训练维持肌肉的灵活性，增加关节活动度；通过抗阻训练提高肌力；通过在缓慢移动的踏车上或在游泳池中行走维持步行反射；有氧训练还可以提高心血管的适应能力 。,治疗进展,近期在果蝇模型上的