课件：抗乙肝病毒治疗的现状与未来.ppt

抗乙肝病毒治疗的现状与未来,上海市中医药大学附属曙光医院,王灵台,阻断HBV复制 减轻肝脏炎症，坏死性病变 改变患者的长期临床预后（阻断慢性纤化，预防PLC的发生，延长生存期，提高生命质量）,慢性乙肝的治疗目标,治疗慢性乙肝的误区,使HBsAg、抗HBc、抗HBe转阴。 基因疗法的定义、内涵和应用的认识。 “全能”药物/制剂的研发。,抗乙肝病毒治疗现状的点评,基础/临床均有进展，但尚未突破。 目前尚无任何特效的抗乙肝病毒药物。 对现有和即将进入临床应用的新药要严格观察、客观平价、合理使用。 中医中药具备抗病毒作用，但并非最强项。 联合疗法（抗病毒、免疫调节、保肝药）是今后最关心的治疗方案。 基因治疗可能最终解决慢性乙肝，但尚待时日。,70年代降酶药：降低ALT，退黄 80年代干扰素：2030血清转换 90年代后期拉米呋啶：,乙肝治疗药物进展,1年治疗血清转换率INF 大多数病人肝组织学改善 大多数病人ALT复常 延长治疗50病人可达血清转换 问题：选择性压力使YMDD变异出现, 2001年拉米呋啶联合用药方案（阿德福韦）,临床资料丰富 疗程短 对HBeAg转阴者，可改善肝组织学,适应治疗理想病例 较少 对HBeAg阴性乙肝疗效差 禁用于肝硬化失代偿患者 副作用多，耐受性差 需注射给药,治疗慢乙肝的药物及其评价,1.抗病毒药 干扰素、核苷类（拉米呋啶为代表）、基因治 疗（反义核苷酸，核酶，缺陷病毒的干扰剂）,2.免疫调节药 胸腺素（T1）,3.传统医药,4.中西医结合,各种药物的比较,优点,不足,干扰素,抑制HBV复制作用迅速 适用于干扰素禁忌症或治疗失败病例 口服给药，耐受性好 医疗成本相对较低 可改善病人生活质量 不受母婴传播及种族影响,疗程较长（12年） 部分病例产生病毒变异 不适当停药可导致病情反复或恶化,优点,不足,拉米呋啶,多方位作用（保肝、抗病毒、免疫调控、抗纤维化等） 安全、不良反应少 医疗成本相对较低,治疗方法多变性 疗效的不确定性（重复性） 推广应用局限性,中医中药,优点,不足,品种 （效价、抗体、副反应） 剂量 300万u900万u 疗程 624m 疗效 3550（SR） 副反应 初期/后期 流感综合症 血液系统 内分 泌系统 精神神经系统等 停药率5 影响疗效的因素 年龄 种族 病程 病情 （HBVM、ALT/AST） 感染方式 免疫功能 肝纤维化 病毒变异 IFN抗体 混合感染等 初治失效病例的处理（成功率25）,A 延长疗程 加大剂量 b 更改IFN品种 c 联合治疗（IFN+AraA/IFN+T1） d 中西结合,干扰素治疗病毒性肝炎的问题,拉米呋啶或干扰素的选择,2000年,疗效标准,Lamivudine,INF,血清转换 全部病人治疗1年后 活动性病人治疗4年后,ALT 组织学改善 纤维化改善 发展成肝硬化,22 73 4072 3852 47 2,20（6月） 17 36 22 10,不良反应,Placebo n200,Lamivudin n116,INF n70,疲乏不适 头疼 病毒性呼吸道感染 恶心呕吐 肌肉疼痛 发热 关节痛 抑郁症 脱发 白细胞减少,28 21 19 17% 9 9 5 5 3 1,26 22 19 16 8 7 6 4 3 1,70 47 37 34 40 43 23 13 23 26 ,中国第一个具有自主知识产权的一类新药 保肝降酶（ALT/AST）（53.5%/48.7%） ，反跳较少 有一定抗HBV作用（HBeAg转阴率20.8-29%DNA转阴率39-47.5%） 无不良反应 肝功能失代偿者慎用,百赛诺 Bicyclol、双环醇,苦参制剂 （苦参素、苦参碱、氧化苦参碱）,有效成分含量高达98 保肝降酶作用，改善肝功能 可能有抑制病毒的作用 有抗肝纤维化作用 用药初期可出现转氨酶反跳 病人的依从性（疗程、给药方法）？,急性肝炎：湿热蕴蒸、寒湿困脾、肝郁气滞 慢性肝炎：正虚邪留、肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、肝血瘀阻 瘀阻型肝炎：瘀热痰阻、寒湿瘀滞 重型肝炎：热毒瘀肝、痰闭心窍、瘀血内阻、脾肾阳虚、阴虚血热、邪陷正脱,病毒性肝炎的中医辩证分型（草案） 2002年4月，南宁,中西医结合治疗肝炎的临床探索,1、（1）慢活肝茵陈蒿汤+胸腺肽 （2）丙肝（轻、中度）茵陈四苓汤+IL.2 （3）慢肝（轻度）柴胡疏肝散+转移因子+胸腺肽,2、（1）急肝或慢肝强肝汤+2bIFN或Poly：C （2）丙肝（中、轻度）六味地黄丸+ 2bIFN,3、（1）慢乙肝（轻、中度）小柴胡汤+ 2bIFN （2）慢性丙肝（轻、中度）逍遥散加减+ 2bIFN （3）慢乙肝（中、重度）膈下逐瘀汤+（大黄蔗虫丸）+AraA,4、中药复方+抗病毒药+免疫调节药+改善微循环药+保肝药 关键是掌握病人、病情、病理、合理用药,拉米呋啶治疗1年，变异率16 临床特点：ALT正常或轻度升高，HBeAg 阳性，HBVDNA升高，症状轻或无,慢性乙肝治疗的几个问题,一、免疫耐受病人的处理打破免疫耐受状态， 治疗性疫苗、细胞因子、免疫效应细胞（CTL）,二、变异病毒株的处理（YMDD）,变异,自然界物种普遍存在变异，变异是生物适应环境谋求生存的重要方式，对遗传进化有重要意义。,在治疗的前36周内，PCR方法极少检测到（检测敏感度500拷贝/ml）变异株 在经拉米呋啶治疗后的HBeAg阳性患者中检出YMDD变异HBV的概率为：,YMDD变异HBV的发生率,1年24（Laietal.,2001） 2年38（Liawetal.,2000） 3年49（Leungetal.，1999） 4年66（Changetal.,2000）,与抗生素不同，出现YMDD变异株并不就等同于临 床耐药,HBV半衰期短（13天） HBV高复制率（1011/d；HCV、HIV：109/d） 错配率104/per base/per replication cycle 复制1014/d，错配1010/d 选择性压力,HBV变异的机制,继续拉米呋啶治疗 终止拉米呋啶治疗（不包括失代偿病人） 加用抗病毒药物阿德福韦，干扰素（？）,出现YMDD变异患者的治疗选择 及临床失效,72.3的亚洲医生认为，发生YMDD变异应继续拉米呋啶治疗 在拉米呋啶治疗基础上加用其它抗病毒药（干扰素） 改用或加用核苷类药阿德福韦（Adefovir） 必须密切随访病情变化 对少数特殊病人的治疗GSK正在探索新的方法,HBV YNDD变异的处理,YMDD变异与临床失效患者的治疗,继续拉米呋啶治疗 70 停止拉米呋啶治疗 10 加用其它药物治疗 20,欧洲医师的选择,可为拉米呋啶治疗的适应对象 肝硬化失代偿期患者谨慎使用 严格掌握停药指征 密切随访病情变化，采取应对措施,慢性乙肝伴有 肝纤维化、肝硬化患者的处理,拉米呋啶治疗期间ALT升高的可能原因,肝炎相关性 HBeAg血清转换 疾病波动,治疗相关性 对治疗不顺应 出现HBVYMDD变异株,伴发病 酗酒 HAV，HCV感染,其他药物性肝损,结论,拉米呋啶治疗慢性乙肝 5年的疗效和安全性,5年拉米呋啶治疗耐受良好 ALT 2ULN者HBeAg血清转换率达77 YMDD变异发生率高，但仍有38患者出现HBeAg血清转换率,根治慢性乙肝的未来趋向：,开发新的抗病毒药 有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异 序贯疗法，抑制HBV复制选择性药物 中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研） 基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）,新的核苷类药物,阿德福韦治疗慢性乙型肝炎,核苷类似物，有抗HBV活性 口服吸收好、细胞内半寿期长，每日一次给药 体外研究证实，对HBV野生株和YMDD变异株都有抑制作用 有抗HIV的广泛研究基础 大剂量（60mg或120mg）使用20周以上时，有明显肾毒性，表现为肾小管性酸中毒、磷酸盐消耗、轻度肾衰，停药后肾毒性可恢复正常,阿德福韦治疗慢性乙型肝炎,初步研究证实：阿德福韦治疗YMDD变异株有效 有待研究：最佳剂量、疗程、长期治疗的安全性 疗程16月时，未发现阿德福韦耐药株,17例 1030mg，1/d，12月 所有患者HBV水平下降 大多数HBVDNA转阴,阿德福韦治疗慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙型肝炎63例 随机分4组：5mg、30mg、60mg、安慰剂 治疗结束时HBV-DNA下降4log、ALT复常 HBeAg血清转换率：20 大剂量组疗效更好 治疗组和安慰剂组不良反应发生率相似,一项随机临床试验,Entecavir（环氧羟碳脱氧鸟苷）,核苷类似物 对HBV DNA聚合酶的抑制，在人体中比在动物实验中强度小，不高于拉米呋啶。 对YMDD变异株的作用不及野生株 副作用大 尚待研究,FTC治疗慢性乙型肝炎,FTC（Coviracil、Emtricitabine）是一种新的核苷类似物、在拉米呋啶的5位有一个氟原子 有抗HIV和HBV作用 有和其他核苷类似物的协同作用,FTC治疗慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙肝49例 25、50、100、200、300mg，1/d，8周 大剂量组，HBVDNA水平下降23log,1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究,FTC治疗慢性乙型肝炎,HBeAg阳性慢性乙肝98例 25、100、200mg，1/d，24周 大剂量组，HBVDNA水平下降3log 25mg，HBVDNA水平下降2log,1项FTC治疗慢性乙型肝炎的临床研究,LFMAU治疗慢性乙型肝炎,LFMAU（Clevudine）是一种嘧啶类似物 体外实验证实，有抗HIV和抗HBV作用 动物实验证实DFMAU（右旋体）有毒性，但LFMAU安全 动物实验证实，LFMAU可降低WHVDNA水平，停药后疗效可持续数月 健康志愿者试验证实，单剂和多剂给药均耐受好,根治慢性乙肝的未来趋向：,开发新的抗病毒药 有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异 序贯疗法，抑制HBV复制选择性药物 中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研） 基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）,HBV DNA阳性患者YMDD基因变异检测结果,拉米呋啶联合补肾方治疗慢乙肝,三组HBV DNA转阴率比较,三组ALT水平比较（IU/L） （S）,注：与HBV DNA（）组52周时比较，*P0.01；与HBV DNA（）组治疗前比较，#P 0.01,根治慢性乙肝的未来趋向：,开发新的抗病毒药 有效药物的联合应用，提高疗效，减轻毒副作用，降低病毒变异 序贯疗法，抑制HBV复制选择性药物 中西医结合，取长补短，有机组合，提高疗效（科研） 基因治疗，实验临床需要解决的问题，（制剂、成本、疗效、方法、安全性等）,结束语,慢性肝病（病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、酒精 性肝硬化等）仍是二十一世纪面临的重大疾病。 阻断慢性肝炎肝硬化原发性肝癌恶性疾病链 是防治慢性肝病的最终目标。 西医、中医对慢性肝病都有一定疗效。联合治疗 可望提高临床疗效。中西医结合是有效的途径。 最终解决慢性肝病可能寄希望于基因疗法。 客观的评估国内防治肝病的成绩和问题，加