课件：脂蛋白异常血症及治疗.ppt

脂蛋白异常血症及治疗,（高脂血症及治疗）,一 基本概念 （一）血脂：指血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称。 （二）脂蛋白：蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂所组成的复合体。含甘油三酯多者密度低，少者密度高。多数在肝与小肠合成。 超速离心法根据密度的高低分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，依次密度增加，体积变小。 （三）载脂蛋白(Apo)：脂蛋白的蛋白部分，载脂蛋白与脂质结合担负在血浆中运转脂质的功能。已发现20余种。按组成分为A.B.C.D.E.。每一型又分若干亚型。,二有关载脂蛋白的构成与代谢，血脂的代谢 （一）脂蛋白：在血浆中呈微粒状。核心主要为甘油三酯 和胆固醇，外层由磷脂、胆固醇和载脂蛋白组成。水溶性 酶可透过表层进入内层起作用。 其代谢途径： 外源性饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成乳糜 微粒及代谢的过程； 内源性由肝合成的VLDL转变为IDL和LDL及 LDL被肝和其它器官代谢的过程。,乳糜微粒：主要含外源性甘油三酯，进入体循环后 迅速被代谢，半衰期约5-15分钟，因颗粒较大，不能 进入动脉壁内，一般不引起动脉硬化，但易引起胰腺炎。 通常禁食后1214小时血浆无乳糜微粒。 极低密度脂蛋白：主要在肝合成，其次是小肠。主要 含内源性甘油三酯。主要功能将内源性甘油三酯运 送至肝外组织；是低密度脂蛋白的主要前体物质。半衰期 612 小时，其中的甘油三酯在脂蛋白脂酶的催化下不断 水解，颗粒变小。其血中水平升高是冠心病的危险因素。,3 低密度脂蛋白：是极低密度脂蛋白的降解产物，主要含 内源性胆固醇，ApoB占蛋白部分的95%。半衰期34天。 主要作用将胆固醇从肝内运到肝外组织。其水平升高 与心血管病患病率和病死率升高有关。其中最小而密LDL3 （sLDL）对受体亲和力低于大而松的LDL1及LDL2，在血 中仃留时间长不易从血中清除，半衰期较其它亚型长，且 易进入动脉内膜易被氧化形成泡沫细胞，故有高度致动脉 粥样硬化作用。 4 高密度脂蛋白：主要在肝合成，部分来自乳糜微粒代谢。 主要作用胆固醇的逆转运，即将肝外组织中的胆固醇转 运出来然后由肝分解代谢。其升高有利于外周组织（包括 动脉壁）移除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化的发生。 5 脂蛋白小（a）Lp(a)其脂质成分与LDL相似，其浓度升高 可能是独立的危险因素。,（二）血脂 1胆固醇 来源: 外源性食物中的胆固醇约40%由小肠吸收；内源性在肝和小肠合成，在合成过程中受羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-COA）还原酶催化。去路: 构成细胞膜、生成类固醇激素、VitD、胆酸盐，储存于组织；未被吸收的胆固醇在小肠下端转化为类固醇随粪便排出；排入肠腔的胆固醇和胆酸盐可再吸收经肠肝循环回收入肝再利用。 2甘油三酯 来源: 外源性从肠道吸收。内源性主要由小肠和肝合成。去路: 血浆中的甘油三酯是肌体恒定的供能来源，其在LPL作用下分解为FFA供肌肉细胞氧化或贮存于脂肪组织，在脂肪动员中脂肪被组织脂肪酶水解为FFA和甘油供其它组织利用。,三 脂蛋白异常血症的分类 （一）表型分类 型 家族性高乳糜血症，外源性甘油三酯明升高； 型 家族性高胆固醇血症（A型胆固醇增高，甘油三酯 正常LDL增高；B型胆固醇和甘油三酯都升高 LDL.VLDL均增高）； 型 家族性异常脂蛋白血症，胆固醇甘油三酯均明显 升高（CM残粒及 VLDL均增高）； 型 高前脂蛋白血症（VLDL增高）， 甘油三酯明显升高， 胆固醇正常或偏高； 型 混合型高甘油三酯血症(CM及VLDL增高)，甘油三酯 及胆固醇均升高，以甘油三酯明显升高为主。 B型和型易混淆，LDL-C3.65mmol/L(130mg/L)为B型， 否则为型 。 型和型临床常见。,（二）临床分型 1高胆固醇血症 2高甘油三酯血症 3混合型高脂血症 4低高密度脂蛋白血症,（三）病因分型 1原发性血脂异常：未找到系统性疾病引起血脂 异常，往往由于遗传因素或后天环境因素、生活 方式不良所致。 2继发性：常见是 糖尿病 常表现为型高甘油 三酯血症，餐后尤明显，HDL下降。甲减 常表 现为A或B。肾病。药物性 降压药 如 阻滞剂可升高TG，降低HDL；利尿剂可增高TG TC；长期大量用糖皮质激素可促进脂肪分解，使 血浆TG升高。其它肝胆糸统疾病、胰腺炎、 长期过量饮酒等。,四 血脂异常与动脉粥样硬化的关系 （一）总胆固醇 与冠心病的发病呈正相关，血清总胆固醇 每降低1%，冠心病的危险减少2%。 以下可说明其浓度与冠心病的关系：通过给动物喂饲脂质， 可制造动脉粥样硬化的模型；人的动脉粥样斑块中含有大量 胆固醇结晶，胆固醇含量愈高，斑块愈软，病情愈不稳定 （软斑块是冠状动脉综合症的病理基础）；临床上动脉粥样 硬化病人多有高血脂，遗传性高胆固醇血症常发生冠心病； 干预性治疗试验疗效显著。,（二）甘油三酯 传统意义上的冠心病脂质危险因素是总 胆固醇，尤LDL-C。而TG与冠心病之间的关系一直有争 议。近年来的研究表明，高甘油三酯血症可导致小而密的 LDL增多和HDL的降低，这一脂质三联征称致动脉粥增硬 化脂蛋白谱，是冠心病新的脂质危险因素，初步肯定了富 含TG的脂蛋白间接致冠心病的危险性。 （三）高密度脂蛋白 其具有逆转运胆固醇的作用，即将 动脉壁中多余的胆固醇直接或间接转给肝脏，经受体途径 代谢。美国弗明汉心脏研究中心发现冠心病的相对危险在 LDL固定的情况下随HDL下降冠心病危险增加，HDL增加 冠心病危险下降。,五治疗 （一）非药物治疗 为各型高血脂症的基本治疗，包括： 1 饮食调节，控制总热量、健康的饮食结构、减少脂肪 尤甘油三酯及饱和脂肪酸的摄入量、适当增加蛋白质和 碳水化合物的比例、限制食盐、减少饮酒及戒烈性酒。 2 戒烟。 3适当的运动锻炼。 4保持适当的体重。,（二）药物治疗 治疗目标：一级预防及二级预防，调脂目标水平 不同，根据我国血脂异常防治建议（1996年全国 血脂异常防治对策研究组制定）,高脂血症患者的开始治疗标准及治疗目标值*,*注 mmol/L(mg/dL) 以上TG目标值暂定为40mg/d（1.04mmol/L)为宜。,2019/4/24,15,可编辑,2降脂药物 临床试验证实较多的西药有四大类 （1）HMG-coA还原酶抑制剂通称他汀类 A 降脂作用机理抑制体内胆固醇合成酶即HMG-coA还原 酶，从而限制TC合成。并能增加肝脏LDL受体合成。 B 抗动脉粥样硬化、斑块破裂及冠状动脉事件的可能机理 他汀类对冠心病一级预防及二级预防的相关试验都显示对冠 心病事件有实质性下降。但冠脉造影改变微小。推论是他汀类 对粥样斑块成份的影响大于对形状的影响，在防止新的粥样斑 块形成的同时稳定斑块。他汀类除降低胆固醇外尚可改善内皮 功能；抗炎和稳定斑块；（减少脂质核心，降低对纤维帽的张 力，减少巨噬细胞，消除炎症，增加纤维合成加强纤维帽等）， 故主张ACS患者越早应用越好（6小时内）。,C 药物 辛伐他汀（舒降脂）5-40mg qn； 普伐他汀（普拉国）10-40mg qn； 洛伐他汀10-80mg qn； 氟伐他汀（来适可）20-80mg qn； 西立伐他汀（拜斯仃）0.3-0.8mg qn； 阿托伐他汀（阿乐）10-80mg qn。 D 适用范围 以血TC及LDL-C增高为主的患者，一般 剂量可使LDL-C降低10%60%；TG降低10%50%； HDL升高5%10%。,E 禁忌 1 药物过敏； 2 活动性肝炎或无法解释的转氨酶升高； 3 应用某些药物时（吉非贝齐及其它贝特类、烟酸、环孢 菌素、四氢萘酚类钙抗剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、 及其它抗真菌唑类、大环内酯类抗菌素红霉素和克拉霉素、 抗抑郁药奈法唑酮） 4 妊娠及哺乳期妇女（可致畸，可经人乳分泌）； 5 严重肾功能不全慎用（ccr30ml/min）,F 付作用及应用注意 a 肌病偶而可引起肌病，表现为肌肉疼痛无力，CK 总活力增高（高于正常上限期10倍），罕见横纹肌溶解 症可致肌红蛋白尿症致急性肾衰。一些药物可增加肌病 发生的危险及严重程度，如贝特类、烟酸（如上述）， 原先有肾功能不良（如原先有糖尿病）较易并发，这些 病人应少量开始逐渐增加剂量，在较大外科手术前及较 大的急性内科或外科病前宜仃用他汀类，及时中断治疗 后，大多数肌肉症状和增高的CK均会恢复。 b 肝脏作用 少数转氨酶增高（高于3倍正常上限），仃 止使用后可缓慢降至治疗前水平，原有肝功能异常或饮 酒者易发生。若伴转氨酶中度增高（小于上限3倍）常为 暂时，不伴有任何症状，不需要中断治疗。 C 可中度提高香豆素类药物的抗凝效果。,（2）贝特类（贝丁酸类） A 作用机理 增强脂蛋白酯酶（LPL）作用，使血中富含 TG的CM VLDL加速降解，降低血中TG水平；进而降低 LDL-C亚型小而密LDL(sLDL)的水平；同时减少肝脏VLDL 分解。 B 降脂作用 主要适用于TG升高为主的患者。常用剂量 可使TG降低40%-50%，HDL-C增高20%，对轻中度升高的 LDL-C也有所下降。 C 常用药物 微粒化非诺贝特（力平脂）；苯扎贝特 （必降脂）；吉非罗齐（诺衡、洁脂）。 D 常见副作用 胃肠道反应；偶有皮疹；偶有白细胞减少； 转氨酶升高。,(3)烟酸 A 作用机理 增强脂蛋白酯酶(LPL)作用，降低FFA水 平（肌肉氧化或储存）；抑制CAMP形成使TG酶活性 降低，脂肪组织中脂质分解作用减慢，血中非酯化FA浓 度下降，肝脏VLDL合成减少，从而使IDL及LDL-C下 降，TG下降。 B 作用 常用剂量使LDL-C降低15%-30%；TG下降20% -50%；HDL-C升高20%-30%。 C 常用剂型 烟酸；阿西莫斯。 D 常见副作用 面红耳赤；转氨酶升高；胃肠道反应； 皮肤搔痒。国人往往难以忍受，应用不多。,（4） 胆酸鳌合剂 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收。 国内实际应用甚少，此处略。,(三)其它 1 外科手术 少数病例为纯合子型家族性高胆固醇血症， 常规治疗无效或药物不耐受时用. 2 血液净化疗法 将患者血液抽出，血浆分离去高浓度脂 蛋白，再输入新鲜血浆或代用品，又称血浆置换。适用 于难治性高胆固醇血症，仅维持半年。 3 基因治疗 尚未成熟。,（一）各型脂蛋白异常血症的治疗 程 除非药物治疗外 1 高胆固醇血症（A型）：TG. HDL-C正常， 首选他汀类。,2混合型高脂血症（B型）：既有TC增高，又有TG增高， 小而密的LDL-C增高。分三种情况 （1）TG升高5.65mmoL/L(500mg/dL)以上，TC或 LDL-C中度增高，有诱发急性胰腺炎的危险，则应首选贝特类 将TG降下来，并可改变小而密的LDL，升高HDL-C，而改善 动脉粥样硬化表型，即前述的脂质三联症。 （3）TC或LDL-C升高不显著，TG升高也不严重，但两者均已 明显超过正常，则选他汀类或贝特类均可。若病人是冠心病或 其它动脉粥样硬化的患者，则他汀类更好。,3高甘油三酯血症（型） （1）首先强调非药物治疗，包括控制饮食、减轻体重、 减少饮酒尤其戒烈性酒等。 （2）若不能将TG降至4.07mmoL/L(360mg/dL)以下，宜 选贝特类。 （3）若已确诊冠心病或其它心血管病或糖尿病患者，宜 在非药物治疗同时并用贝特类，目标是将TG降至 1.7mmoL/L(150mg/dL)以下。,4 低高密度脂蛋白血症(HDL-C低下) （1）单纯HDL-C低下应以非药物治疗为主，某些 研究显示，长期坚持适当有氧运动、小量红葡萄酒 具有升高HDL-C作用。 （2）药物升高HDL-C最明显的是烟酸，可高达20%