脑胶质瘤放化疗进展课件精要

肿瘤内科 陈明聪,脑胶质瘤放化疗进展,4/26/2019,脑胶质瘤,绝大多数恶性 起源于神经上皮组织 最常见的脑肿瘤，约占颅内肿瘤的46% 发病率为3-10/10 万。,4/26/2019,表1-1 神经胶质瘤的WHO（1999）分类,星形细胞性肿瘤 弥漫星形细胞性肿瘤 9400/31 纤维性 9420/3 原浆性 9410/3 肥胖细胞生 9411/3 间变性星形细胞瘤 9401/3 胶质母细胞瘤 9440/3 巨细胞胶质母细胞瘤 9441/3 胶质肉瘤 9442/3 毛细胞型星形细胞瘤 9421/1 多形性黄色星形细胞瘤 9424/3 室管膜下巨细胞星形细胞瘤 9384/1 少突胶质肿瘤 少突胶质瘤 9450/3 间变性少突胶质瘤 9451/32 混合性胶质瘤 少突星形细胞瘤 9382/3 间变性少突星形细胞瘤 9382/3 室管膜肿瘤 室管膜瘤 9391/3 细胞型 9391/3 乳头型 9393/3 透明细胞型 9391/3 伸展细胞型 9391/3 间变性室管膜瘤 9392/3 黏液乳头型室管膜瘤 9394/1 室管膜下室管膜瘤 9383/1 脉络丛肿瘤 脉络丛乳头状瘤 9390/0 脉络丛癌 9390/3 未定来源的胶质肿瘤 星形母细胞瘤 9430/3 大脑胶质瘤病 9381/3 三脑室脊索样胶质瘤 9441/1 ,4/26/2019,神经胶质瘤的Kernohan分类,表1-2 星形细胞瘤 级 神经元-星形细胞瘤 级 室管膜瘤 级 髓母细胞瘤 级 少突胶质瘤 级,4/26/2019,偏良性的胶质瘤 混合型少突-星形细胞瘤 毛细胞型星形细胞瘤 视神经胶质瘤 室管膜下巨细胞型星形细胞瘤 恶性胶质瘤 原浆型星形细胞瘤 间变性星形细胞瘤 神经节胶质瘤 间变性少突胶质细胞瘤 黄色瘤型星形细胞瘤 间变性混合性胶质瘤 室管膜下瘤 高度亚性的胶质瘤 低度恶性的胶质瘤 多形性胶质母细胞瘤 纤维型（肥胖型）星形细胞瘤 胶质肉瘤 室管膜瘤 大脑半球胶质瘤病 少突胶质细胞瘤,美国神经外科协会胶质瘤分类方法,4/26/2019,（胶质细胞：由神经外胚层分化而来的细胞） 特点： 个别肿瘤为良性肿瘤，无需放化疗（毛细胞型星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤等） 瘤细胞增生迅速并产生占位效应， 弥散浸润且浸润边界不清 沿神经纤维和周围组织进行渗透性扩散，侵袭并损伤脑组织和血管 抗放疗和化疗效应 发生部位：可发生于脑组织任何部位，但大部分位于幕上、大脑半球,4/26/2019,胶质瘤的治疗至今没有突破性进展，仍沿用传统的综合治疗： 外科手术 + 经静脉或口服化疗 + 经颅放疗,4/26/2019,胶质瘤的预后 （2年生存率）,低级别星形细胞瘤 66% 间变性星形细胞瘤 45% 多形性胶质母细胞瘤 9%,4/26/2019,问 题,手术切除肿瘤：会激活处于G0期的瘤细胞进入增殖期，形成复发和恶性程度升级 术 后 化 疗：静脉或口服给药后，进入全脑的药物仅为给药剂量的 1/5，肿瘤局部的药物浓度更低 术后放疗：脑组织放射耐受剂量约为60Gy，73-80Gy才能对瘤细胞形成有效杀伤,4/26/2019,局部放疗优于全脑放疗,Reni等对147例胶母细胞瘤术后放射治疗的患者进行回顾性分析，一组为全脑4450Gy照射后缩野加量至5670Gy； 另一组为局部扩大野照射后缩野照射6170Gy; 结果局部放疗组生存率优于全脑放疗组（P=0.046）。,4/26/2019,三维适形放疗及适形调强放疗是否能提高疗效？,Chan等报道共109例高分级胶质瘤术后患者分别接受三维适形放射治疗70Gy，80Gy和90Gy（均为常规分割，2Gy/次，5次/周） 其中位生存期分别为13.9，12.9和11.7个月，2 年生存率分别为25%，14.6%，12.9%，差异均无统计学意义。结果提示提高剂量并未使局部复发率下降。 而Nakagawa等对38例多形胶母细胞瘤术后患者分别进行三维适形放射治疗90Gy与6080Gy（中位68.5Gy），发现虽然高剂量组较低剂量组靶区内复发明显降低（31% vs 84%），但2年生存率却有所下降（22 % vs 40%）。 因此，目前在高分级胶质瘤中精确放疗技术主要应用与保护正常脑组织，如常规放疗后的补量照射，进一步的研究应寻找更佳的剂量、剂量分割以及正常组织的耐受性以求提高疗效。,4/26/2019,化疗,1980年Walker等对脑胶质瘤术后进行随机分组研究，分别行单纯 化疗（BCNU）、单纯放射治疗、放疗联合化疗（BCNU），结果表 明，三组总生存率无统计学意义。 2001年英国医学研究协会（MRC）对674例胶质母细胞瘤进行随机分组研究，进行单纯放疗、放疗联合化疗（PCV方案）比较，生存率无统计学意义。但有两项荟萃分析的结果表明，辅助化疗可使患者的生存率有所提高（1年生存率增加6%10%）。 Stewart对12项随机对照临床试验进行Meta分析，3000例胶质母细胞瘤术后患者，1年生存率，放化疗结合组高于单纯放疗组（46%对40%）。研究结果表明药物化疗确实可以延长胶质母细胞瘤患者的生存期。,4/26/2019,欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）和加拿大国家癌症研究 所（NCIC）进行了一项多中心随机期临床试验（2005年报道），在新诊断GBM患者中比较单纯放疗和放疗联合替莫唑胺化疗的疗效，两组放疗总剂量均为60Gy/6周，联合组放疗期间加用TMZ同步化疗：75mg/（m2/d），共6周，放疗后进行TMZ辅助治疗150200mg/（m 2/d），共5d，28d为1个疗程，共6个疗程。联合放疗和替莫唑胺化疗时，不良反应在可接受的范围内，而且与单纯放疗相比，联合治疗可增加患者的中位生存期（14.6个月对12.1个月）（P0.0001）。且联合治疗组2年生存率显著高于单纯放疗组（26.5%对10.4%）（P0.001）。 该项研究结果首次证明，放射治疗联合替莫唑胺化疗可使胶质母细胞 瘤患者生存获益。,4/26/2019,15,研究设计：一项回顾性多中心临床研究，用于确定肿瘤体积对于患者预后的重要性。1980年-1983年，共纳入510例恶性胶质瘤患者（80%为多形性胶质母细胞瘤），所有患者均进行放疗（17.2-60.2Gy）及化疗（卡莫斯汀等）。肿瘤体积通过CT测定，生存率通过log-rank检验。主要研究终点为总生存期。,17 Wood JR.Green SB,Shapiro WR.the prognostic importance of tumour size inMalignant gliomas:a computed tomographic study by the TumourCooperative Group.J Clin Oncol.1998;6:338-343.,术后残留的肿瘤组织越少，患者生存期越长17,4/26/2019,18 Walker MD,Strike Ta ,Sheline GE.An Analysis of dose- effet relationship in the radiotherapy of malignant gliomas, Int. J. Radiation Oncology Biol Phys.1979:5:1725-1731 19 Pradoc MD et al.Phaco | Trial of accelerated hyperfractionation with or without difluromethylomithine (DFMO)versus standard fractionated radiotherapy with or without DFMO for newly diagnosed patients with glioblastoma multiforme. Int J Radiation Oncology Biol. Phys.Vol 49,No.1,pp.71-77,2001.,16,手术+放疗延长GBM患者生存期18,19,术后放疗与未放疗患者生存率曲线,未接受放疗治疗，中位生存期为18周，接受60Gy治疗，中位生存期为42周。手术后接受放疗的患者，中位生存期明显优于未接受放疗的患者18,放疗对患者生存获益提高有限，研究显示，与标准分割放疗相比，加速超分割放疗 （1.6Gy/d,70.4Gy) 并不能延长患者生存期（42周vs41周，P=0.75）19,4/26/2019,20 Medical Research Council Brain Tumour Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine, and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytoma: a Medical Research Council trial. J Clin Oncol. 2001,Vol19, No 2 (Jan 15) :509-518.,单独放疗组中位生存期为9.5月，放疗+PCV(PCBZ+CCNU+VCR)辅助化疗组中位生存期为10月，两组无显著差异（P=0.5）,17,研究设计：一项随机双盲临床研究，用于评估PCV辅助化疗治疗GBM的疗效。674例脑胶质瘤患者随机分为单独放疗组及放疗+PCV辅助化疗组。放疗总量为45-60Gy。PCV给药方案：甲基苄肼100mg/m2/d，疗程第1-10天用药，洛莫司汀100mg/m2/d，疗程第1天用药，长春新碱1.5mg/m2/d，疗程第1天用药。每6周为一治疗周期，疗程不超过12周。,与单独放疗相比，术后放疗+ PCV辅助化疗并不能提高GBM患者生存率20,4/26/2019,21 Rhee DJ et al.Efficacy of temozolomide as adjuvant chemotherapy after postsurgical radiotherapy alone for glioblastomas.Clin Neurol Neurosurg.2009 Nov;111(9):748-51.Epub 2009 Aug 28.,TMZ组中位生存期为18.2月，而NUBC组中位生存期为14.5月，两组差异显著（P=0.019） TMZ组2年生存率为29.3%优于NUBC组（14.8%）,18,NUBC=亚硝基脲类药物（卡莫司汀等）,与放疗+NUBC相比， 放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗显著 改善新诊断GBM患者生存率21,一项随机开放性临床研究，用于确定泰道辅助化疗的疗效。119例新诊断GBM患者分别接受TMZ辅助化疗和NUBC辅助化 疗。TMZ剂量方案，200mg/m2/d，疗程第1-5天用药，每28天为一个周期。NUBC给药方案：卡莫司汀200mg/m2/d， 疗程第1天用药，每8周为一个疗程，共6个疗程；或PCV方案：洛莫司汀110mg/m2/d，疗程第1天用药，甲基苄肼 60mg/m2/d，疗程第8-21天用药，长春新碱1.4mg/m2/d，疗程第1天用药。每6-8周为一个疗程，共6-8个周期。,4/26/2019,21 Rhee DJ et al.Efficacy of temozolomide as adjuvant chemotherapy after postsurgical radiotherapy alone for glioblastomas.Clin Neurol Neurosurg.2009 Nov;111(9):748-51.Epub 2009 Aug 28.,19,泰道辅助化疗组与亚硝脲类辅助化疗组患者3-4度血液学毒性发生情况,放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗 不良反应发生率低于放疗+亚硝基脲类药物21,与亚硝脲类药物相比，泰道(替莫唑胺) 辅助化疗3-4度血液学毒性的患者比例明显更低,4/26/2019,20,泰道（替莫唑胺）治疗的总体疗效优于亚硝基脲类药物，临床显著的生存获益持续达24个月 泰能（替莫唑胺）组24个月的ABI（17%)明显高于局部治疗组（5%）和亚硝基脲类药物组（1%）,泰道(替莫唑胺)辅助化疗治疗 新诊断GBM患者的生存获益更多22,22 Spiegel B. M.R et al. Clinical Impact of Adjuvant Chemotherapy in Glioblastoma Multiforme. A Meta-Analysis.CNS Drugs 2007:21(9):775-787.,各治疗组与安慰组相比的绝对生存获益,一项对1996-2006年间发表的16个随机、照研究进行的荟萃分析，用于评估不同化疗药物，如亚硝基脲类，局部治疗药物（卡莫司汀植入膜剂等）以及泰道对新诊断GBM的疗效 。该研究共纳入2792例新诊断GBM患者。平均年龄49-59岁，平均随访时间42个月。,4/26/2019,泰道(替莫唑胺)组绝对生存获益高于亚硝基脲类药物组（27%）和局部治疗组（35%），泰 道(替莫唑胺)+局部治疗组绝对生存获益高达50%。,22 Spiegel B. M.R et al. Clinical Impact of Adjuvant Chemotherapy in Glioblastoma Multiforme. A Meta-Analysis.CNS Drugs 2007:21(9):775-787.,21,绝对生存获益率（%）,泰道(替莫唑胺)治疗新诊断GBM 绝对生存获益高于局部治疗和亚硝基脲类药物22,4/26/2019,放疗+泰道辅助化疗与泰道同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM患者生存率曲线,22,与放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗 相比，泰道 (替莫唑胺)同步放化疗+ 辅助化疗显著提高新诊断GBM患者生存率23,23 Sher DJ el et.The added value of concurrently-adminstered temozomide versus adjuvant trmozolomide alone in newly-diagnosed glioblastoma J Neurooncol.2008 May:88(1):43-50,一项开放性临床研究，用于比较泰道同步放化疗+辅助化疗与放疗+泰道辅助化疗治疗新诊断GBM的疗效。共纳入43名患者，放疗剂量为60Gy，泰道同步放化疗阶段剂量为：75mg/m2/d，辅助化疗阶段剂量为150-200mg/m2/d，连续用药5天，每28天为一个疗程，多数患者持续治疗至疾病进展。,与放疗+泰道(替莫唑胺)辅助化疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗显著延长患者中位生存期（25.5月vs15.6月）和2年生存率（51%vs36%，P0.05）。,4/26/2019,4/26/2019,泰道(替莫唑胺)治疗新诊断GBM EORTC 26981 期临床研究,EORTC=欧洲癌症研究和治疗组织,23,4/26/2019,研究设计（N=573）,24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96,EORTC=欧洲癌症研究和治疗组织,24,EORTC 26981研究24,4/26/2019,24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96,EORTC=欧洲癌症研究和治疗组织,25,EORTC 26981研究24,入选标准： 新诊断、经组织学证实为多形性胶质母细胞瘤 年龄：18-70岁 WHO机体状态评分 2 活检或手术切除肿瘤后6周内进入试验 骨髓、肝肾功能良好 无其他严重基础疾病 亚组分组依据： 年龄 肿瘤切除与活检 机体状态评分（ 0-1分和 2分 ） 医疗机构,4/26/2019,24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-996,27,与单独放疗相比， 泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗 治疗新诊断GBM显著提高患者总生存率24,单独放疗与TMZ同步放化疗患者生存率曲线,泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM中位生存期14.6月，优于单独放疗组（12.1月），P0.001。 与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM, 死亡风险降低37% 。,4/26/2019,28,25 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10: 459-66.,总生存率(%),与单独放疗相比， 泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗 新诊断GBM持续提高患者生存率，5年生存率达9.8% 25,4/26/2019,24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96,26,与单独放疗相比， 泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗 治疗新诊断GBM显著提高患者无进展生存期24,泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗组中位无进展生存期长达6.9月，优于单独放疗组 （5月），差异具有统计学意义。,4/26/2019,MGMT启动子甲基化患者总生存率,MGMT启动子未甲基化患者总生存率,29,显著提高MGMT启动子甲基化患者的生存率,显著提高MGMT启动子未甲基化患者的生存率,泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗 治疗新诊断GBM，对不同MGMT 启动子甲基化状态的患者均有显著疗效25,25 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10: 459-66.,4/26/2019,30,泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助 化疗治疗新诊断GBM不同年龄组患者总生存率25,25 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10: 459-66.,泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM，60岁以上患者中位生存期达到10.9月，5年生存率达6.6%,4/26/2019,31,泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助 化疗治疗新诊断GBM对50岁， 预后不良患者仍有显著治疗意义24,25,24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-96 25 Stupp R et al.Effects of radiotherapy with concimitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase study:5-year analysis.Lancet Oncol 2009;10: 459-66.,C组患者为大于50岁，MMSE评分小于等于26分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好 Kaplan-Meier曲线表明：与单独放疗相比，泰道（替莫唑胺）同步放化疗+辅助化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效。,4/26/2019,24 Stupp R et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-996,24,32,24,研究中TMZ治疗的3-4级血液学毒性反应发生率仅7%21，TMZ的骨髓抑制可预见（一般在开始几个周期的第21-28天），通常早1-2周内迅速恢复，未发现有累积的骨髓抑制 最常见的非血液学不良反应为重度疲劳（TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗组与单独放疗组的发生率分别为33%和26%）,24,*入组至疾病进展后7天,泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助 化疗治疗新诊断GBM额外毒性反应发生率低24,4/26/2019,33,26 Stupp R et al. Health-related quality of life in patients with glioblastoma: a randomised controlled trial. . Lancet Oncol. 2005 Dec:6(12):937-44.,泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助 化疗保证患者生活质量26,。,一项临床调查研究，对于参加EORTC 26981研究的573名患者中的490名患者进行健康相关生活质量（HRQOL） 随访评估，评估泰道同步放化疗+辅助化疗的疗效及患者的生活质量,泰道同步放化疗+辅助化疗组HRQOL总体评分自基线无显著改变,4/26/2019,与单独放疗相比，泰道(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗 治疗新诊断GBM显著提高患者无进展生存期和总生存率，5年生存率达9.