病毒性肝炎抗病毒治疗的新进展课件

病毒性肝炎抗病毒治疗的新进展 北京大学第一医院斯崇文 北京大学第一医院斯崇文,乙型肝炎抗病毒治疗的一些进展,Margolis HS, et al. Sem Liver Dis. 1991;11:84-92,慢性 HBV 感染率 (3.5亿慢性感染者):, 2% - 低,2-7% - 中, 8% - 高,慢性 HBV 感染率分布,HBV感染的流行情况及其严重性,全世界HBV 感染者: 3.5亿 中国HBV感染者: 1.2亿 慢性乙型肝炎: 3 000 万 - 其中10%-20%发展为肝硬化 - 1%-5%肝硬化可以发展为肝细胞性旰癌 每年死于乙肝相关肝病肝癌约27万,慢性乙肝抗HBV治疗的重要性和必要性,抑制HBV复制 改善肝功能和肝脏病变 减少肝炎病情复发 提高生活质量(QOL) 减少传染性 降低肝硬化和肝癌的发生,慢性乙型肝炎的抗HBV治疗, 干扰素, 核苷类似物, 免疫调节剂,干扰素治疗慢性乙肝共识,持久应答率： 30%-40% 几点共识： 适应证：ALT升高(2-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎。 ALT升高2 ULN,观察，暂不用抗HBV药。 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者 剂量和疗程：5MU tiw , 疗程：6个月 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大,干扰素治疗慢性乙型肝炎的优点 1.有抗HBV及免疫调节作用 2.完全应答者有持久应答 3.治疗后一般无病毒变异 4.减少肝硬化和肝癌的发生,干扰素治疗慢性乙型肝炎的缺点,抑制HBV的疗效较弱较慢 持久应答率较低(30% - 40%) 不良反应较多，较重 须注射治疗，使用不方便,聚乙二醇化干扰素2a (40KD) (派罗欣)和聚乙二醇化干扰素 2b(12KD) (peg-intron),具有半衰期长，可以持久保持血中干扰素有效浓度，提高疗效；每周注射1次，使用方便。,新的HBV治疗药物 派罗欣,90 g,派罗欣 - 治疗乙肝的联合应答率*, p=0.036,*HBeAg 消失, HBV DNA 500,000c/mL, 并且 ALT 恢复正常,0,5,10,15,20,25,30,4.5 MIU IFN-2a,应答比率 (%),180 g,270 g,12%,n=51,27%,n=49,28%,n=46,19%,n=48,P E G A S Y S,All doses,24% ,n=143,派罗欣和干扰素对下降HBeAg定量的作用,4.5 MIU IFN -2a 90 g PEG-IFN -2a (40KD) 180 g PEG-IFN -2a (40KD) 270 g PEG-IFN -2a (40KD),时间（周）,平均 HBeAg (PEIU/mL),0,200,400,600,800,1000,1200,1400,4,8,12,16,24,基线,20,17%,25%,17%,44%,HBV DNA 降低,HBeAg 消失,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a (40KD) qw,应答率 (%),派罗欣对难治乙肝患者*的疗效,n=16,n=6,n=16,n=6,*基线 ALT 低(2 xULN) 且病毒载量高 (HBVDNA 8 log10 copies/mL),II期临床研究已经显示派罗欣 治疗慢性乙肝疗效优于常规干扰素，更大数量病例的期临床试验正在进行。,抗HBV及抗HCV核苷类似物,第一代核苷类似物 第二代核苷类似物 阿糖腺苷(Vidarabine) 拉米夫定(Lamivudine) 无环鸟苷(Acyclovir) 泛昔洛韦(Famciclovir) 更昔洛韦(Ganciclovir) 阿德福韦(Adefovir) 病毒唑(Ribavirin ) Emtricitabine (FTC) Clevudine (L-FMAU) 左旋脱氧胸腺嘧啶(L dT) 左旋脱氧胞嘧啶(L dC),拉米夫定治疗慢性乙肝的优点,1. 抑制HBV作用快而强 2.毒性低，不良反应轻 3.口服使用方便,拉米夫定治疗慢性乙肝的缺点,1. 须长期治疗，难以确定疗程 2. 治疗后未出现HBeAg血清转换者，停药后易复发，并可出现病情恶化。 3. 长期治疗可发生病毒变异及耐药，可引起病情复发,阿德福韦(Adefovir),腺嘌呤核苷类似物 阿德福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿德福韦前体药及口服剂 口服吸收后，迅速转化为阿德福韦，能抑制病毒,阻止病毒复制 体外能抑制HBV、HIV、HSV、CMV的作用 在体内和体外均能抑制YMDD变异株感染,阿德福韦(ADV) 治疗慢性乙型肝炎的临床研究,入选病例：185例慢性乙型肝炎病人 HBeAg (+)或(-) HBV DNA 1105 copies/ml ALT 1.515 ULN 167例病人在治疗前和治疗48周二次肝穿，作肝组织学检查。 按 Knodell 法计分，治疗后计分较治疗前2分则为改善,分组： 治疗组：ADV 10mg/d 安慰剂组 疗程：48周. 按2：1随机分组. 研究方法：为随机、双盲、安慰剂、对照临床研究 Hadziyannis s,et al. 37th EASL April 18-21 Madril. Spain.,Adefovir dipivoxil(ADV) 治疗慢性乙型肝炎的疗效,HBeAg 阳性 CHB: 阿德福韦用药52 周时的HBeAg血清转换,患者 (%),安慰剂,阿德福韦,6%,12%,炎症坏死 - 排序评估 (ITT) 48 周,HBeAg+,HBeAg,aCochran-Mantel-Haenszel 检验,Marcellin et al 2003, Hadziyannis et al 2003,阿德福韦的不良反应与耐药,不良反应与安慰剂相似 报道的耐药率: 1.6%,拉米夫定耐药患者应用阿德福韦后的血清HBV DNA改变,* Wilcoxon 秩和检验, 与拉米夫定单药治疗比较,p0.001*,p0.001*,Peters, 2002,慢性乙型肝炎抗毒治疗疗效不满意的原因, 抑制HBV复制，很难消除HBV HBVcccDNA很难清除 免疫耐受 病毒变异，对抗病毒药耐药 HBV DNA与宿主细胞整合,目前治疗乙肝的策略,HBV感染及复制过程,部分双链 的DNA,胞浆膜,细胞核,细胞浆,内质网,A(n),有感染性的 HBV毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的 HBV毒粒,有包膜的 前基因组,肝细胞,转录,逆转录,翻译,HBVcccDNA 的特性 HBV-cccDNA 的特性 半衰期长，约30-50天。 是HBV复制的原始模板。 到目前为止，尚无任何药物 和方法可以将其清除。 HBV-cccDNA 是HBV持续 复制和抗病毒治疗复发的 根本原因。,清除HBV-cccDNA,部分双链 的DNA,胞浆膜,细胞核,细胞浆,内质网,A(n),有感染性的 HBV毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的 HBV毒粒,有包膜的 前基因组,肝细胞,转录,逆转录,翻译,1. 长期、有效的抗HBV治疗，使HBVcccDNA库耗竭 2. 有效打破免疫耐受， 提高特异性和非特异性免疫功能，清除HBVcccDNA。,清除HBV-cccDNA,慢性乙型肝炎的免疫治疗,1. 非特异性免疫调节剂：胸腺肽、 胸腺素1 、左旋咪唑、中药等。 2. HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 HBV免疫复合物 CTL多肽疫苗 DNA疫苗,未来乙肝的治疗方向,打破免疫耐受,发展新的药物和免疫治疗方法,清除HBVcccDNA以根治HBV感染 多种抗病毒药物的联合或序贯治疗，延长疗程，提高疗效 研究个体化乙肝治疗方案,丙型肝炎抗病毒治疗的一些进展,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,HCV 感染：全球性流行,10% No data available,HCV 感染的流行情况,全球HCV感染：1.7亿 中国HCV感染：流行率为3.2%,约4千万,HCV 感染 存在的问题,1. 输血传播虽渐得到控制，但不洁注射 尤其 注射吸 毒,及性传播，如艾滋病并发HCV感染 , 不容忽视 2. 隐匿性，不易早期发现及诊断 3. 目前尚无疫苗预防,丙肝的转归过程,Alfredo Alberti. Journal of Hepatology 38 (2003) S104S118,急性丙肝,慢性丙肝 75 85,肝硬化10 30,失代偿 6 10,肝癌 5 10,死亡 5 10,10-40 年,慢性丙肝治疗的研究进展,1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,SVR (%),6,13,41,39,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素 24 周 1998 年1,干扰素 48 周 1998 年1,干扰素 + RBV 1998 年1,2,Pegasys 2000 年3,4,Pegasys + RBV 2002 年5,6,*ITT 分析,75,Pegasys + RBV 2002年,取得EVR并 坚持全量 的病人,派罗欣联合利巴韦林 HCV 基因型 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,24 周,48 周,29,41,40,51,n = 101,n = 118,n = 250,n = 271,RBV 800 mg/日,RBV 1000/1200 mg/日,RBV 800 mg/日,RBV 1000/1200 mg/日,PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw,SVR (%),Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,派罗欣联合利巴韦林： HCV 基因型非 1 型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,78,73,77,n = 106,n = 162,n = 111,n = 165,SVR (%),24 周,48 周,RBV 800 mg/日,RBV 1000/1200 mg/日,RBV 800 mg/日,RBV 1000/1200 mg/日,PEG-IFN -2a (40KD) 180 mg qw,Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.,所有基因型 1 型患者需要 派罗欣 联合 RBV 1000/1200 mg/日,疗程48周 HCV 基因型非 1 型患者仅需 派罗欣 联合 RBV 800 mg/日, 疗程24周。,派罗欣联合利巴韦林：小结,Hadziyannis