《抗栓抗凝基础》PPT课件.ppt

止凝血、血栓形成 与 血栓栓塞性疾病基础,概要,心血管系统生理基础与止凝血血栓形成机理 心血管血栓栓塞性疾病- 动脉粥样硬化血栓形成与急性冠脉综合征 常用抗栓溶栓药物作用机制,心血管系统解剖生理基础,冠脉循环:心脏-泵血动力器官 本身营养和能量来源 -冠状动脉:起于主动脉根部，分左右两支行于心脏表面，从心外膜穿入心壁形成丰富毛细血管网 -冠状静脉伴行冠状动脉收集静脉血，经冠状静脉窦回流右心房,冠 脉 循 环,冠 脉 循 环,冠脉供血特点 1 心脏收缩时，血液不易通过，舒张时，心肌得到足够的血供 2 心肌毛细血管密度高，约为2500根/mm2，每个心肌细胞伴随一支毛细血管，有利摄氧和物质交换 3 冠脉之间有丰富吻合支、侧支 冠脉阻力小，血流量大，占心排血量的5%，确保心脏有足够的营养,左主干,左回旋支,左前降支,右冠脉,生理性止凝血和血栓形成机理 Hemostasis & Thrombosis,正常止血机制,正常生理性止血机制主要包括三个时相： 血管收缩 血小板血栓形成（初级止血） 纤维蛋白凝块形成与维持（次级止血）,.神经反射 管腔收缩 血流变慢 出血/停止 .内皮细胞分泌vWF、Fn 促进plt粘附 .释放FIII 启动外源性凝血途径 .暴露内皮下胶原,当血管壁受损后,促进血小板粘附 启动内源性凝血途径,局部血凝块的形成- 有赖于血小板的粘附、激活和聚集形成白色血栓,血小板聚集 形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞 内皮下,血小板粘附到内皮下,血小板血栓,指血小板具有粘附于血管内皮下胶原及其他 异物表面的能力 需要物质 GPIb- vWF III型胶原 纤维结合蛋白（Fn）,血小板的功能-粘附,VWF因子血管性假血友病因子,血小板的功能-活化,指血小板在诱导剂的作用下，将胞浆内特殊 颗粒中的内含物释放出血小板的反应 -颗粒 致密颗粒 溶酶体 与血小板粘附、聚集、炎症反应、创伤修复 动脉粥样硬化等作用有关,血小板的功能-聚集,指活化后的血小板与血小板之间相互连接的特性 参加因素 GPIIb/IIIa 纤维蛋白原 钙离子 聚集诱导剂： ADP、肾上腺素、TXA2、花生四烯酸,血小板粘附与聚集的结果,血小板大量聚集、 粘附于血管破损处,形成白色血栓,暂时止血,血凝块,血小板 血栓收缩蛋白,纤维蛋白网 收缩,血清被挤出 血块缩小加固,血小板的功能-促血块收缩,初级止血过程,血管内皮细胞损伤 暴露胶原、组织因子、vWF因子 血小板粘附：通过GPIb-IX受体连接vWF因子粘附胶原 血小板激活：释放多种因子，促进血小板聚集 血小板聚集：通过GPIIb-IIIa受体连接纤维蛋白原再连 接成网 形成白色血栓血小板血栓-暂时止血,最后血小板暴露磷脂表面叫PF3， 产生促凝血活性 凝血因子相互作用需要磷脂表面 启动次级凝血过程，形成纤维蛋白血栓 加固脆弱的血小板血栓,血小板的功能-促凝活性,次级止血过程,血小板激活及凝血系统启动 瀑布式凝血连锁反应(CASCADE) 形成凝血酶(IIa) 纤维蛋白原形成纤维蛋白 纤维蛋白凝块网罗红细胞形成红色血栓 纤维蛋白血栓-持续止血,目前公认的凝血因子共14个，按罗马字命名的有12个，尚有高分子量激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK) 大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子 正常情况下，所有因子都处于无活性状态,IIa Ca2+ VIII- VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ IIa Xa （凝血酶原激酶） VVa Ca2+,正常凝血过程（瀑布学说）,PF3 磷脂 凝血酶原(II因子) 凝血酶(IIa因子) 纤维蛋白原(I) 可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白,内源性途径,内皮下胶原暴露激活,PKa PK,XIIXIIa HMWK,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（TF III）,XI XIa,IIa,IX IXa,VIIa VII,XIII XIIIa,所需时间：,X Xa,（凝血旁路）,38min,红色血栓,凝血因子的相互作用点,凝血局限在损伤处,磷脂PF3,启动凝血机制，形成血凝块,凝血因子相互作用,血凝块局限在损伤处,来自组织因子TF,来自血小板表面暴露,血 管 壁 损 伤 血管收缩 胶原 释放组织因子 内源性途径 外源性途径 血小板粘附、聚集 Xa 血小板聚集体 凝血酶原 凝血酶 初期止血血栓 二期止血血栓 （白色血栓） （ 红色血栓）,正常凝血过程小结,生理性抗凝血机制,1 抗凝血酶 AT/AT3 合成： 肝细胞 内皮细胞 功能： 不可逆结合灭活 IIa Xa IXa XIa XIIa 肝素依赖性 （增强抗IIa 2000倍）,抗凝血酶,2 蛋白C/S系统 包括PC PS TM APCI 主要灭活Va VIIIa 3 组织因子途径抑制物 TFPI 外源途径的主要抑制物 -直接抑制Xa -抑制TF-VIIa复合物,生理性抗凝血机制,纤溶系统,它在体内对血凝块的溶解和维持强力血管系统发挥重要作用。 纤溶系统包括：纤溶酶原，纤溶酶原激活物(t-PA，u-PA)、纤溶酶原激活抑制剂(PAI-1、PAI-2)。 纤溶抑制作用位点： 1. 在纤溶酶原激活剂水平(PAI-1、PAI-2) 2. 在纤溶酶水平：通过2抗纤溶酶(2-AP)作用抑制纤溶酶活性,纤溶和纤溶抑制 目的:适时和定点清除血栓,(2-AP),FIBRIN,游离tPA,纤维结合蛋白,纤维蛋白降解产物(FDP),纤溶酶原激活物,纤溶酶原激活抑制剂,纤溶酶,纤溶酶原,2抗纤溶酶,血栓栓塞性疾病,血栓形成(thrombosis) 血管局部血凝块形成的过程 血栓(thrombus) 形成的血凝块 栓塞(embolism) 局部形成的血栓顺血流堵塞其他部位 栓子(embolus) 导致栓塞的血凝块,血栓形成与栓塞,血管血栓栓塞性疾病,动脉血栓形成/栓塞 急性冠状动脉综合征，脑血管血栓形成, 外周动脉血栓形成 静脉血栓形成/栓塞 深静脉血栓形成，肺栓塞 全身血管血栓形成/栓塞 弥散性血管内凝血(DIC),在动脉粥样硬化血管内，在斑块破裂的基础上形成富含血小板的血栓 全身性进展型的病变,广泛累及多处动脉血管床 致死风险:急性心肌梗死、缺血性脑卒中 血管性死亡,动脉粥样硬化血栓形成 Atherothrombosis,血栓栓塞性疾病治疗,管腔窄，压力高，血液流速快，剪切应力高 血小板易于聚集，形成血小板（白色）血栓 动脉血栓的治疗应加强抗血小板治疗,动脉的特点,管腔大，压力低，血液流速慢，剪切应力小 血小板不易聚集，多形成红色血栓 血小板成分少 抗栓治疗应主要针对凝血酶(IIa),静脉的特点,血栓形成的条件,内皮细胞或者 血管壁损伤,血液流变学 因素,血液淤积、流速变慢,组织因子释放、接触激活,抗栓(antithrombosis) 抗凝血酶(anticoagulation, antithrombin) 抑制凝血酶的产生(generation)和活性(activity) 抗血小板(antiplatelet) 抑制血小板的粘附(adhesion)和聚集(aggregation) 溶栓(thrombolysis)/纤溶(fibrinolysis) 降解纤维蛋白血栓,抗栓与溶栓,抗栓治疗 Antithrombosis,抗血小板药物,粘附受体 GPIb/IX-vWF 受体 GPIa/IIa-胶原受体 GPIV、GPVI -胶原受体 聚集受体 GPIIb/IIIa-纤维蛋白原等受体 激动剂受体 二磷酸腺苷(ADP) 受体 凝血酶受体 5-羟色胺(5-HT) 受体 TXA2 受体 肾上腺素受体 花生四烯酸受体,血小板表面的受体,抗血小板药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TxA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa 拮抗剂,噻氯匹定 氯吡格雷,ASA,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,摄取,环氧化酶Cox抑制剂 阿司匹林 ADP受体拮抗剂 噻氯匹定(抵克力得) 氯吡格雷(波利维) 血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂 单克隆抗体 abciximab 阿昔单抗 KGD环肽 integrelin 非肽类 tirofiban lamifiban 口服 fradafiban xemilofiban 血小板 GPIb 受体拮抗剂 单克隆抗体、von Willebrand 样肽或抑制剂,抗血小板药物的分类,凝血酶受体拮抗剂 凝血酶受体拮抗肽 血小板5-HT2受体拮抗剂 安步乐克 血栓素TXA2合成酶抑制剂 Ridogrel 磷酸二脂酶抑制剂 双密哒嗼(潘生丁)、西洛他唑 前列腺素类似物 NO供体,抗血小板药物的分类,不可逆地抑制血小板膜上的Cox，抑制血小板TXA2的合成与释放及其诱发的血小板聚集 血浆半衰期20分钟 口服: 75mg -呈剂量依赖性地抑制Cox活性，100mg完全抑制TXA2的生物合成 -要迅速发挥作用，须使用300 325mg的负荷剂量，如溶栓前 适应症: 急性治疗(AMI UA IS) 二级预防(MI IS TIA SA),阿司匹林的作用机理,氯吡格雷阻断血小板膜上的ADP受体 （P2Y12）抑制ADP对血小板聚集的放大作用，抗血栓形成 抗炎作用 抗增殖作用 -抑制平滑肌细胞有丝分裂，阿司匹林（-）,氯吡格雷作用机理,抗血小板聚集药物的机制,JAMA. 2004;292:1875-1882,ADP-受体拮抗剂 抵克利得 氯吡格雷,血栓素 A2 抑制剂剂 阿司匹林,糖蛋白(GP) IIb/IIIa受体抑制剂 阿昔单抗 埃替巴肽 替罗非班,ADP对 血小板聚集的放大作用,COX (环氧化酶) ADP (5二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素),氯吡格雷,ASA,COX,ADP,ADP,C,GPllb/llla 纤维蛋白原受体,活化,ASA,氯吡格雷和阿司匹林的协同作用,Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.,氯吡格雷（波立维）的药理学1,吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢: 快速的肝脏代谢 半衰期: 8小时，但对于血小板具有不可逆的抑制效果，7天后作用才结束（血小板的寿命大约为710 天) 排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便 标准剂量: 75 mg每天一次，2小时即起效，但3天后才能达到治疗的平台期（4060%的抑制率） 负荷剂量300 mg 能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果,1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,氯吡格雷75mg 最佳的抗血小板剂量（维持量）,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,第7天,第28天,氯吡格雷,安慰剂,10 mg,25 mg,50 mg,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,平均I抑制 %,血小板聚集,噻氯匹定,负荷量氯吡格雷在3小时内提供快速 和全部的抗血小板效果1,1. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.,100,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间 (小时),平均抑制 (%),氯吡格雷,75 mg,氯吡格雷,300 mg,*,与氯吡格雷 75 mg比较，*p 0.002,(n = 20/组),*,*,*,*,*,健康志愿者,氯吡格雷（波立维）用量、用法小结,75mg起效迅速，但需3天才能达到4060%的抑制作用 负荷剂量300 mg 能快速起作用，3小时内提供全部的抗血小板效果 过往所有应用于ACS的大型循证医学证据首剂均采用300mg的负荷量 不论是否行PCI，ACS患者首次开始服用波立维， 均应给予至少300mg的负荷剂量，继之75mg维持量1 近年来正在研究更高剂量 （600、900mg）的首剂负荷量的益处与风险,1. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502.,双嘧达莫（潘生丁）Dipyridamole,抑制血小板磷酸二酯酶活性，增加血小板cAMP，降低血小板内Ca2+ ，抑制血小板聚集 抑制腺苷再摄取，增强血浆腺苷含量与活性，增加血小板cAMP，抑制血小板聚集 抑制腺苷再摄取，扩张冠脉 50-75mg, tid, po, 饭前 应用：人工心瓣膜，PAD，TIA, IS,血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂,抗栓治疗 Antithrombosis,抗凝药物,IIa Ca2+ VIII- VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ IIa Xa （凝血酶原激酶） VVa Ca2+,正常凝血过程（瀑布学说）,PF3 磷脂 凝血酶原(II因子) 凝血酶(IIa因子) 纤维蛋白原(I) 可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白,内源性途径,胶原等带负电荷表面,PKa PK,XIIXIIa HMWK,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（III）,XI XIa,IIa,IX IXa,VIIa VII,XIII XIIIa,参加因子：,所需时间：,X Xa,（凝血旁路）,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3、磷脂,38min,1间接凝血酶抑制剂 肝素、低分子肝素、类肝素 2直接凝血酶抑制剂 水蛭素及其衍生物（hirulog，hirugen） 合成的低分子凝血酶活性部位抑制物argatrobin，efegatran等 3 维生素K依赖性(II VII IX X)抗凝剂 主要为香豆素类，如华法林(口服抗凝剂OAC),抗凝药物分类,肝素抗凝的作用机理及应用:,关键的凝血因子： II 凝血酶原 II a 凝血酶 III 组织凝血激酶，组织因子 X Stuart- Prower 因子 Xa 凝血酶原激酶,肝素的作用机制,与AT （抗凝血酶III）结合成 肝素- AT 复合物 复合物可催化灭活凝血因子 IIa、Xa、Ixa和 XIIa， IIa 和Xa最易受抑制 与血小板结合，抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关,Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S94S.,凝血级联反应,VII,VIIa,IIa,II,PL Ca+ V,Xa,XII,VIIIa IXa,AT III,AT III,XIa,两条凝血途径的交汇点或者共同通路 因子Xa作用：对凝血瀑布诱导和放大 反馈激活因子、 一个分子的因子Xa产生 1800个凝血酶分子,因子Xa是核心因子,普通肝素,局限性： -药代动力学 -生理特性 -抗凝作用,药代动力学特性 (1),生物利用度 皮下注射吸收 半衰期 排除,普通肝素,低 : 25-30 % 慢 短 (IV 或 SC) : - 1 小时 混合：内皮和肾脏 剂量依赖性,(1) SAMAMA M., ACAR J., Traitements antithrombotiques. MASSON ed 1993,注射后的肝素大约只有1/3与AT结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用； 同时清除途径复杂，导致游离肝素浓度的不确定性，并最终影响抗凝效果与剂量的非线性关系,普通肝素,药代动力学的局限性 注射后的肝素大约只有1/3与AT结合，正是这少部分肝素发挥着大部分的抗凝作用； 清除途径复杂，导致游离肝素浓度的不确定性，强度与持续时间不与给药剂量成正比； 在固定治疗剂量下剂量响应的不可预测性。,Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S94S.,普通肝素,生理特性局限性 - 结合于血小板，影响其功能 导致出血副作用,普通肝素,抗凝局限性 -抗 Xa:IIa 活性比值 1：1 抗凝作用的同时增加出血副作用,肝素分子量大小与抗凝血酶结合的不同,低分子肝素 以及超低分子肝素,使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1,低分子肝素少于18个糖单位，对凝血因子IIa的作用较小,但可使Xa失活的活性更强，如依诺肝素的抗Xa/抗IIa比=34:1,普通肝素都有18个以上的糖单位，形成的肝素- AT 复合物对 IIa和Xa具有同等灭活作用（1：1）,Xa，IIa因子的比例的意义：,对Xa因子的灭活越强，产生的抗凝作用越强； 对IIa因子的灭活，将抑制正常的出血止血过程，引起出血的副作用。,抗Xa:IIa活性比值越高抗凝作用也越强， 同时出血副作用发生率也相对更低 。,普通肝素的局限性:,高度变化的剂量-响应，无法预测的抗凝血效果（由于与血浆蛋白的结合和通过网状内皮系统来清除），生物利用度差 。 与血小板结合 抑制血小板功能，与肝素引发的出血有关 肝素导致的血小板减少症 需 aPTT 监测 疗效反跳？停药后(血栓形成过程的恢复或加剧）缺血事件增加 抗Xa : 抗 II a = 1:1 易导致非病变部位的出血,发展低分子量肝素 (LMWH)的目的：,保持最大限度的抗因子 X 作用 最大限度的抗凝作用 具有最小的抗凝血酶 (II a) 作用 最小出血危险性,低分子量肝素 (LMWH),低分子肝素的不同,平均分子量 抗Xa : 抗 II a 比值 药代动力学、药效学特性 循证医学（略） 适应症及指南的观点,少于18个糖单位不能灭火因子IIa,临