主要组织相容性复合体及其编码的分子.ppt

第8章 主要组织相容性复合体及其编码分子,(major histocompatibility complex and molecules coded by it),概述（introduction),1.MHC结构及其多基因性*,2.MHC的多态性(难点),3.MHC分子和抗原肽的相互作用,4.HLA与临床医学,5.MHC的生物学功能(*),1.组织相容性抗原,（histo-compatibility antigen),代表个体特异性的引起移植排斥反应的同种异型抗原，叫组织相容性抗原/移植抗原（transplantation antigen）,2.MHC,组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原，称为主要组织相容性抗原，编码这组抗原的基因称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC),3.哺乳动物都拥有MHC 人类MHC称HLA(Dausset) (human leukocyte antigen,HLA) 小鼠为H-2系统,4.MHC在免疫应答中的作用,(1)启动特异性免疫应答,参与向T细胞提呈抗原信息* (2)MHC对免疫应答有遗传限制:MHC-restriction (3)引起排斥反应 (4)参与T细胞发育分化,5.主要组织相容性复合体及其编码分子的表述方式,（1）MHC(HLA)复合体： 指编码基因群 （2）MHC分子/抗原： 指MHC编码的分子,1.MHC结构及其多基因特性,多基因性（polygenic） 是指MHC由多个位置相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。,MHC的编码产物： 经典的MHC基因：编码的MHC-I和MHC-II类分子具有抗原提呈功能，使T细胞激活，启动适应性免疫应答。 免疫功能相关基因：编码产物主要参与固有性免疫应答的调控。,HLA发现者,Jean Dausset 1916- Nobel Prize 1980,一、MHC基因结构,第六对染色体,HLA复合体基因简图,HLA复合体位于第6号染色体短臂上大约4000kb范围内，由一群密切连锁的基因组成。HLA复合体是迄今已知的人体最复杂的基因体系。从着丝点一侧起依次为类基因、类基因和类基因区域所在,Genomic map of MHC genes of human,224个基因座,128功能基因,二、The basic structure of MHC molecules,Peptide-binding region,Transmembrane region,MHC-I,MHC- II,a2,a3,a1,b1,b2,b2m,a1,a2,immunoglobulin-like region,1.HLA-I类分子,Figure 2 Most variability in amino acids at different positions along the alpha chain of class I MHC molecules occurs in the alpha 1 and alpha 2 regions. The greatest polymorphism is found for amino acids that line the wall and floor of the groove that binds the peptides,HLA 类分子结构,HLA-I类分子由链和2m非共价结合组成 分为胞外区、跨膜区和胞内区 链的胞外区有1 、2、3三个结构域 1 和2组成肽结合区（结合抗原肽） 3和2m组成免疫球蛋白样区 3和T细胞表面的CD8分子结合,分布特点：,膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达 可溶性形式：血清、尿液等,HLA-分子功能,肽结合区：结合加工的抗原肽 同种异型表位 引起排斥反应 可被TCR识别,肽结合区,MHC-I限制性,2、HLA 类分子,HLA-II类分子由链和链组成的异源二聚体（糖蛋白） 分为胞外区、跨膜区和胞内区 胞外区各有两个结构域（1 /2、1 /2） 1 和1组成肽结合区（结合抗原肽） 2和2组成免疫球蛋白样区 2和T细胞表面的CD4分子结合,分布特点：,主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面 可溶性形式,Class II MHC,(1) alpha chain; 34 kDa (2) beta chain; 29 kDa,*Peptide-binding region,*Transmembrane region,b1,b2,a1,a2,*immunoglobulin-like region,groove : 1+ 1,2 binds the CD4,cytoplasmic regions,肽结合区,Ig样区,跨膜区,胞浆区,1,2,1,2,抗原肽,The greatest polymorphism for the beta chain of class II MHC molecules is found for those amino acids in the beta I region that line the wall and floor of the groove that binds the peptide,HLA-分子功能,肽结合区：结合加工的抗原肽 同种异型抗原决定基 引起排斥反应 可被TCR识别,2,TH细胞,APC细胞,HLA组织分布与功能,(一)血清补体成分编码基因,(二)抗原加工提呈相关基因,内源抗原,内质网,LMP-2/7蛋白酶体,抗原肽,TAP-1,TAP-2,高尔基体,TAP相关蛋白,2,1,2,2,C,N,溶酶体,抗原肽,HLA-DM,HLA-DO,(三)非经典类基因,HLA-E,G,(4)炎症相关基因,2.MHC的多态性(polymorphism),二.单元型（haplotype）,一.多态性(polymorphism),三.共显性(codominance),四 .连锁不平衡 （linkage disequilibrium）,一、MHC的多态性,多态性polymorphism是指一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。 HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。是HLA复合体最显著的遗传特点。由于HLA复合体是多位点的共显性复等位基因系统，故具有高度多态性。,二、单元型（haplotype）,连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合称为HLA单倍型(HLA haplotype)。两个同源单倍型构成HLA的基因型(HLA genotype)。由于一条染色体上HLA各位点之间距离非常近，很少发生同源染色体间的交换。当亲代的遗传信息传给子代时，HLA单倍型作为一个单位遗传给下一代。因此，子女的HLA基因型中，一个单倍型与父亲相同，另一个与母亲相同。,二倍体（diploid）,a b c d,a d b d c b ca,1 2 3 4,25%,50%,三、共显性表达(codominance),HLA复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性，达到107数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。,HLA 分子：A1， A2， B8，B35,A,个体A,B,个体B,HLA 分子：A2， A10， B40，B16,四、连锁不平衡,由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。二个或二个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。如某些基因(A1与B8)经常在一起出现，其单倍型频率比理论值高，而另一些基因又较少出现。某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。,基因频率:指群体中携带某一复等位基因者的比率,DRB1*0901,DQB1*0701,15.6%,15.6% 21.9%=3.4%,.%,实际：,21.9%,理论：,连锁:2个基因共同出现,五、HLA多态性的 产生及其意义,人类HLA分子多样性数字,(1)基因型数（2n） A B C DR DQ DP 250490 119 356 75 119 =2 4.63 1013,490,250,119,MHC-类分子,MHC-类分子,99,20,353,22,3,53,HLA-I类复等位基因数,C B A,复 等 位 基 因,基因座,A* 0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001,B* 0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201,Cw* 0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702,119,490,250,家族,II类HLA等位基因数,B2A2B1A1 B A,DP DM,B2A2 B1 A1,DQ,DR,B1 B2 B3 B4 B5 A,DPB1*,DRB1*,DRB3* 38,复 等 位 基 因,基因座,DPA1*,DQA1*,DRB4* 0101-0103 01011 01012N,DRB5* 0101-0105 0201-0203,99,22,DRA:3,53,20,353,HLA多态性的意义,保证了物种的延续和稳定,随机婚配的人群中HLA可提呈不同Ag信息,免疫应答反应有高、中、低之分,不同个体针对同一抗原应答水平相异,不同个体的对同一种病的抵抗力不同,应用意义,A.代表个体终生遗传标记,B.是器官移植的最大障碍,a.细胞标记：HLA分子 b.分子标记：HLA复合体,3.MHC分子和抗原肽的相互作用,一、相互作用分子基础： 锚定位锚定残基,NH2,抗原肽,凹槽,铆钉侧链,MHC-II分子,C00H,p1,p5,p6,p7,p8,p9,HLA-类分子,p2,p3,p4,13 17个氨基酸残基,p2,p3,p4,p5,p6,p7,p8,p9,HLA-类分子,810个氨基酸残基,二、抗原肽和MHC分子作用特点,（1）不同MHC等位基因产物可提呈同一抗原分子的不同表位，MHC分子可选择性结合具有不同锚定位、锚定残基的肽段。 （2）不同MHC分子接纳的抗原肽，可拥有相同的共同基序。,4.HLA与临床医学,1.HLA与器官移植 2.HLA分子的异常表达和疾病 3.HLA与疾病的关联性 4.HLA与亲子鉴定和法医学,Graft versus host disease,Graft versus host disease,Early, chronic graft-versus-host reaction with widespread, almost confluent hyperpigmented lichenoid papules and toxic epidermal necrosis-like appearance on knee,1.HLA-表达缺/无,1.HLA-表达,病毒感染,肿瘤,胰岛素依赖型糖尿病,Table 3. Examples of significant HLA and disease associations,Disease,Associated Alleles,Relative Risk(%),强直性脊柱炎,B27,89.8,急性眼色素层炎,B27,10.4,牛皮癣,Cw6,13.3,疱疹性皮炎,DR3,15.4,小儿脂肪便病,DR3,10.8,胰岛素依赖糖尿病,DR3/4,25.0,ankylosing spondylitis (B27),强直性脊柱炎,B27 （眼色素层炎、葡萄膜炎）,牛皮癣 (Cw6 ),疱疹性皮炎患者的口腔黏膜 (DR3),5.MHC的生物学功能,一.提呈抗原启动适应性免疫应答,1.是T细胞对抗原双识别的保证,MHC限制性,TCR识别MHC/抗原肽的分子解剖,MHC-,抗原肽,APC,T,病毒、肿瘤等内源性抗原,病毒感染/肿瘤细胞,HLA-I+抗原肽,CD8+TCR