医学组织工程在骨科临床中的应用.doc

医学组织工程在骨科临床中的应用【关键词】 医学组织 骨科临床 组织工程是应用工程科学和生命科学的原理,开发用于恢复、维持及提高受损伤组织和器官功能的生物学替代物的科学。作为新兴的多学科、多领域的交叉学科，它所研制的再生组织和器官，是对外科传统模式的一次挑战。它的诞生与发展推动了医学科学的发展，也为人类再造各种人体组织和器官、解决棘手的器官移植供体短缺问题带来了希望1。在动物实验的基础上,不少组织工程的研究成果已开始在临床上应用,治疗各种组织器官缺损的修复,而且应用越来越广泛。随着研究的不断深入,组织工程产物已在骨科临床收到较好的效果。1 软骨组织工程软骨损伤后的自我修复相当困难，目前医学界尚未能找到一种理想的治疗方法，是组织工程的发展使人们看到了完美修复关节软骨损伤的希望。关节软骨组织工程通过生物学和工程学的原理和方法构建具有生物活性的软骨组织，用以修复、改善关节软骨缺损，加快关节功能的恢复。通过体外获取并大量增殖软骨种子细胞，种植至来源广泛、可大量生产并可塑形的生物材料上，在体外构建成为软骨细胞和三维支架复合物，进而植入体内修复各种关节软骨缺损。生物材料的来源和其适宜软骨细胞生长的结构，软骨种子细胞来源和加快其增殖等问题便成为关节软骨组织工程研究中有待解决的两大关键问题。通过宿主或供体调控免疫反应，可使同种异体细胞成为人们的另一种选择2。近年来，组织工程的研究为软骨缺损的修复提供了新的方向。目前用于软骨修复的组织工程技术有四种,软骨细胞植入或与生物相容性材料复合植入;具有软骨细胞分化潜能的细胞群(如骨髓基质干细胞)的植入,骨膜、软骨膜移植;生物相容性材料单独植入或与生长因子复合植入;经基因修复可表达促修复因子的细胞的植入。关节软骨的成功修复需要的必要条件是具有一定数量的可以满足软骨修复的细胞群;软骨缺损内需充填支架材料,使软骨缺损得以有组织地修复;需要合适的内固定方法,既能抗关节活动而不松脱,又不干扰修复过程。软骨作为第一种获得成功的组织工程化组织，也是当前组织工程研究的热点。采用自体移植，同种异体移植或异种移植以及人工修复体的方法已使软骨组织缺损的治疗得到很大的改善但是还存在许多问题亟待解决3，其中优化种子细胞源是应用这一技术的前提和关键。2 骨组织工程骨缺损是骨科的常见病,是致伤残的重要因素。骨缺损多采用骨移植的方法治疗,以自体骨移植较好,异体或异种骨移植存在免疫排斥及医源性感染等问题。近年来，随着细胞生物学、分子生物学以及生物材料科学的发展，骨组织工程作为一门新兴的交叉学科在其研究和应用方面取得了长足进步，为骨缺损修复带来美好的前景。自从成骨细胞体外分离培养成功,已经有大量的人工骨的研究问世。骨组织工程发展迅速,通过用骨组织工程的原则和方法得到的骨组织,不仅可以解决脊柱融合问题,对骨缺损、难愈合的骨折、骨质疏松等的治疗都有临床应用价值。骨组织工程常用的方法是将诱导成骨因子与支架材料在体外复合后植入体内,通过诱导成骨因子发挥诱导作用,增加成骨细胞的数量,促进新骨形成,也可体外培养扩增的成骨系细胞,在体外种植于适宜的支架载体后再植入人体内骨缺损的部位。骨组织工程学的种子细胞主要是采用骨膜的成骨细胞和骨髓基质干细胞。取材于骨膜的成骨细胞原代细胞数目多,细胞易定向分化,成骨能力强,植入体内能较快地形成新骨,是骨组织工程研究的常用的种子细胞之一4。生物活性陶瓷是目前广泛应用的骨替代材料之一。这些材料有良好的生物相容性,耐磨,弹性模量接近骨骼,可制成多孔结构。通过加入金属纤维或与生物高分子材料复合物等增加韧性、强度的处理,可具有常规陶瓷不可比拟的优点,如强度高、韧性好、表面光洁等。考虑到无机类材料、合成聚合物材料、天然聚合物材料的优缺点，将三者通过合适的方法组合成复合材料，取长补短，模拟天然骨基质组成成份，将多种生长因子缓释系统引入材料，并模拟其在体内释放的时间、空间顺序，实现骨组织工程支架的仿生化，促进成骨细胞的粘附、增殖和分化，发挥最佳成骨能力是未来骨组织工程基质的研究方向5。近期以完全脱钙骨及部分脱钙骨修复骨缺损的临床研究重点多在人颅面骨缺损的修复,很少涉及长骨骨不连及骨囊肿的治疗。骨形成是一个十分复杂的过程,在众多的影响因素中生长因子的作用十分重要。目前,在已经确定对骨形成有明显作用的生长因子有骨形态发生蛋白、胰岛素样生长因子、转化生长因子-等。其中骨形态发生蛋白是发现最早、研究最多的对成骨作用最为肯定的生长因子。经过大量动物实验证实，骨形态发生蛋白具有强大的促成骨活性，能够诱导间充质细胞不可逆地分化为骨、软骨组织6。基于骨形态发生蛋白的安全性和高效诱导成骨活性被越来越多的实验所证实，在一些国家骨形态发生蛋白已进入大规模的临床实验阶段,但是其有效性和安全性尚需大量的临床试验去进一步证实。吕刚:医学组织工程在骨科临床中的应用辽宁医学院学报 2009年12月，30(6)3 人工关节置换骨骼是支撑人体的最重要组织，也是人类实现一切运动机能的基础，而关节则是连接骨骼的重要结构。人体各部分能够自由活动，把大脑的指挥付诸实施都离不开骨骼与关节的协调作用。如果骨骼关节系统受到侵损，造成关节病变，就会影响关节的正常功能，给患者的生活和工作带来极大的不便。人工关节是骨科领域在二十世纪取得的最重要进展之一，它使过去只能依赖拐杖行走，甚至残疾的关节病患者实现行走自如的梦想。人工关节置换术历经40 余年的发展,现已成为治疗严重的髋、膝关节疾病的临床标准手术之一。随着人均寿命增加，股骨颈骨折的发病率日趋增高，并逐渐对医疗、社会等提出重大挑战：目前我国已经进入老龄化社会，患病人数呈逐年迅速增长的趋势。近年来髓关节病变及股骨头坏死等症在30多岁的年轻人中呈多发趋势，轻者行动不便，严重者则丧失行走能力，被喻为骨科“癌症”。人工关节置换术通过手术重建一个功能接近正常的关节，来替代已彻底恶化了的生理关节，实现人体关节的全部或部分功能7。经过30 余年的临床验证,采用人工关节治疗髋、膝关节病疗效显著,因此人工关节置换术被称为是治疗关节疾病的革命性进展。目前人工关节已广泛应用于治疗肩关节、肘关节、腕关节、指间关节、髓关节、膝关节以及踩关节等的疾病，其中以髓关节及膝关节置换最为普遍，已广泛在临床上应用。老年股骨颈骨折的治疗目的是使患者在没有并发症的前提下尽早恢复到伤前的活动状态，因此，选择恰当的治疗方法以减少并发症并使患者早日恢复显得尤为重要。人工髋关节置换手术方法简单、快速、安全，任何事物都有其两面性，人工假体的出现解决了很多以前不能实现的难题，但有再移位、骨不连、股骨头缺血坏死、感染、松动，脂肪栓塞，下肢深静脉血栓等并发症，使再手术率升高8。而人工髋关节置换虽然可一次性解决内固定带来的并发症，但随着患者生存率提高，也出现了髋臼磨损、假体松动下沉、异位骨化、假体周围骨折、深部感染致假体失效等并发症。假体周围细胞的具体生物学行为及其影响因素，影响假体-骨界面骨整合率的因素等问题仍尚待解决。4 脊柱人工间盘的应用脊柱人工间盘植入坚强固定技术大大提高脊柱手术的成功率，但坚持固定同时带来了相关的问题，内固定的应力遮挡会引起锥体骨块疏松及融合的相邻节段蜕变速率加快也同样引起了专家的重视。邻近节段应力及活动增加是发生退变的生物力学基础。而更加符合人体生物力学的生物学固定已应用于临床。但因其适应症较窄，置入的单节段人工髓核是否能够长期保持髓核生物力学上的功能，并保持与软骨板之间的代谢活动有待观察。人工间盘置换治疗颈椎间盘疾患已经取得了较好临床效果。其减压彻底、症状缓解明显，并于近期观察有效保留了运动节段。同时腰椎后路动态内固定系统，包括椎间应力分散系统，棘突间韧带装置等应用于临床，其特点是以椎弓根螺钉为主要构件，辅以具有动态和柔性的连接装置。其意义在于更稳定脊柱的同时又保留了椎间盘纤维环后部及小关节的生物力学特性，从而可以预防邻近节段的退变。但其应用价值还有待大量、长期的临床随访结果的检验和证实。近些年，前路减压人工间盘植入术已成为解除颈脊髓和颈神经根受压的主要治疗方式，其手术效果良好，能很好地解除脊髓、神经根受压、稳定了病变颈椎9。这种手术在技术上要求更精确、适应症范围更广、假体的制作更加仿生，同时临近节段椎间盘退变的原因以及处理方式也会进一步明确。下腰痛是困扰骨科临床治疗的一大顽症，发病率很高。腰椎间盘退变是其主要的原因，腰椎间盘一旦开始退变，则难以逆转。传统的治疗方法，包括保守治疗和手术治疗，虽然可在一定程度上缓解由椎间盘退变引起的临床症状，但却不能根本解决问题，理想的外科治疗方法是修复，而椎间人工间盘植入术是代替而非修复。组织工程的兴起及其技术在临床不同领域的应用，为椎间盘退变疾患的治疗带来了新的思路。总之，组织工程技术提供了一种代替失去功能的退变的椎间盘组织的可能性。但组织工程在椎间盘领域的研究仍有很多问题是未知的;椎间盘退变的确切机制尚待进一步研究。5 展 望组织工程在临床治疗中的广阔应用前景已显而易见。但总体上讲,组织工程研究仍处于起步阶段,目前仅仅是走通了应用组织工程技术修复临床简单组织缺损这条路,还有许多制约组织工程应用与发展的基本科学问题没有阐明:如组织工程骨临床应用种子细胞的获取和诱导转化技术流程的建立;在目前临床应用的初步实验阶段应谨慎地选择病例，不能在不具备条件的情况下无原则地扩大治疗适应证等等10。我国骨组织工程研究在很多方面处于国际领先地位，且正面临一个前所未有的发展时机。临床应用所获得的良好结果,必将反过来推动基础研究的深入进行,基础研究的成果又为进一步临床应用提供可靠的依据,并使临床应用具有更好的安全性及可靠性。可以预见,在今后不太长的时间内,将会有更多的组织工程植入物为创伤提供修复材料。只有系统地阐明组织工程化组织形成、成熟及体内转归过程中的一系列重要问题和内在机制,才能真正实现组织工程的临床应用与产业化。【参考文献】 1 杨志明.组织工程M.北京:化学工业出版社现代生物技术与医药科技出版中心,2003: 9.2 Zhou G，Liu W，Cui L，et al. Repair of porcine articular osteochondral defects in non-weight bearing are as with auto-logous bone marrow stromal cellsJ.Tissue Eng，2006,12(11):3209 - 3221.3 June RK，Fyhrie DP. Enzymatic digestion of articular cartilage results in viscoelasticity changes that are consistent with polymer dynamics mechanismsJ.Biomed Eng Online,2009,8(1):32.4 Nakamura S，Yamada Y，Katagiri W.Stem cell proliferation pathways comparison between human exfoliated deciduous teeth and dental pulp stem cells by gene expression profile from promising dental pulpJ. J Endod，2009,35(11):1536-1542.5 Cui L，Yin S，Liu W，et al. Expanded adipose derived stem cells suppress mixed lymphocyte reaction by secretion of prostaglandin E2J. Tissue Eng，2007，13(6):1185 - 1195.6 Franz EW，Mathias PLutolf，Simone R，et al. Bone tissue engineering using synthetic fibrin-like hydrogelsJ. European Cells and Materials，2008，16(4):63.7 DuqueG,ODemontieroTroen.Prevention and treatment of senile osteoporosis and hip fracturesJ. Minerva Med，2009,100(1):79-94.8 Blomfeldt R. Displaced femoral neck fracture: comparison of primary total hip replacement with secondary replacement after failed internal fixation: a 2-year follow-up of 84 patientsJ.Acta Orthop,2006,77(4):638-643.9 Kotani Y，Cunningham BW，Abumi K，et al. Multidirectional flexibility analysi