受体阻断剂在高血压中的应用幻灯片

受体阻断剂在高血压治疗中的应用 北京阜外医院 刘国仗,高血压患者的发病机制 -B 降压作用机制 博苏的特点和降压疗效 博苏在心力衰竭中的应用,高血压是多基因的遗传性疾病,高血压发病的可能因素 遗传和环境因素的交互作用； 肥胖、高血脂、糖尿病、盐敏感 主要病理生理机制包括SNS及RAAS的激活,引起内皮功能不全、血管反应性增加及重塑，加速高血压的发生 血管僵硬度增加与ISH有关 Ann Inter Med 2003；139：761-726,交感神经系统 SNS活性增加刺激心脏、周围血管及肾脏引起心输出量、血管阻力增加及体液潴留，引起血压增高； 自主神经失调伴有代谢性、Trophic、血流动力学及流变学异常，增加心血管病变； Ann Inter Med 2003；139：761-726,CARDIA表明年轻人心率增加与DBP 增加有关，支持自主神经失调与高血压发病有关； DBP增高与血管阻力关系密切，提示SNS张力通过VSMC 增殖和血管重塑增加舒张压。,去甲肾上腺素作用 青年高血压患者NE释放较正常血压者明显增加； 慢性SNS刺激诱导的血管重塑和左室肥厚与NE直接或间接作用有关； 高血压病人肾脏SNS活性较正常血压者明显增加，应用受体阻滞剂明显增加肾流量。 Ann Inter Med 2003；139：761-726,血管反应性 高血压病人对NE的敏感性增加； NE有很强血管收缩反应； 过度紧张增加SNS活性，反复血管收缩与肥厚，导致进行性周围血管阻力增加及血压增高； Ann Inter Med 2003；139：761-726,血管重塑 血管重塑过程加重高血压发展，同时伴有靶器官损害； 周围血管阻力增加与管腔狭窄及血管数目减少有关； 降压治疗可逆转血管结构异常。 Ann Inter Med 2003；139：761-726,最新研究结果显示： 原发性高血压、肾脏病、糖尿病的SNS活性增强，早于RAS激活。 应激状态下直接引起SNS活性增加，进而促进NE释放增加。,SNA增强是高血压的维持因素（1）,SNA增强促进加压素的释放（2）,Vasopressin,Increased arterial baroreceptor sensitivity,Vasoconstricition,Renal H2O reabsorption,AVP1 receptor,AVP2 receptor,AVP2 receptor,SNA增强减少心钠素释放（3）,GFR, RBF, UV UNaV, Renin,Vasopressin,Vasoconstriction,Aldosterone,Atrial stretch receptor,Atriopeptigen,Circulating active ANF,GFR:肾小球滤过率 RBF:肾血流量 UV:尿量 UNaV:尿钠排泄 Renin:肾素,SNA增强促进内皮素的释放（4）,Biologically active ET-1,GFR RBF UNaV,Positive inotrope Reflexive bradycardie ANF secretion,Aldosterone,Pro-endothelin,Vasoconstriction,GFR:肾小球滤过率 RBF:肾血流量 UNaV:尿钠排泄 ANF:心钠素,血管外周阻力增强的因素,高血压患者的发病机制 -B 降压作用机制 博苏的特点和降压疗效 博苏在心力衰竭中的应用,肾上腺素受体的作用机制,a2,Gi,腺苷酸环化酶,Gs,b1,a1,Gp,磷脂酶C,ATP,cAMP,DG+IP3,PIP2,Sympathetic activation,b2 receptors,b1 receptors,a1 receptors,Target organic damage & matabolic disturbance,Metoprolol Bisoprolol,Carvedilol a： b1,2=1：12,高血压交感激活状态选择用药,Propranolol,Arotinolol a1： b1,2=1：8,Labetalol a1： b1,2=1：3(v),1:7(p),Bevantolol a1： b1=1：14,高血压患者的发病机制 -B 降压作用机制 博苏的特点和降压疗效 博苏在心力衰竭中的应用,任何一类药物，起始剂量单一用药只能降低收缩压约10mmHg 降压药之间在降压幅度上相同，避免夸大某一类降压药的降压作用，,10的法则（Rule of TENS）,10的法则（Rule of TENS）,1 additional drug for every additional 10 mmHg reduction in BP,治疗高血压的合理用药,靶血压目标：140/90mmHg 伴糖尿病的应130/80mmHg。,-B可作为初始维持药物， 它可与利尿剂、CCB 合用,ACE抑制剂,钙拮抗剂,AT1-受体阻滞剂,利尿剂,-阻滞剂,-阻滞剂,不同种类抗高血压药的联用方式,方框指对照干预试验证实有效的抗高血压药物种类,降压保护肾功能,交感神经纤维,+,NE, 受体,肾素,血管紧张素原,血管紧张素 I,ACE,血管紧张素 II,突触前 AT1 受体,非 ACE,（肾脏、心脏、血管）,VL VL 肾血管性 Vc PRA 并发症 高血压 +,高 + 原醛 （-） 低,重 轻,V-V学说概述图解,VC 高血压 VL 高血压,高血压的两种类型 Two Basic Types,肾素过多（RAAS激活）: 65% 盐敏感: 35% Treatment for one type of hypertension will be ineffective for the other,Anti-RAAS Drugs ACEI, ARB, BB Salt-reducing drugs Diuretics, CCB Anti-RAAS drugs will be effective in 65% of case,Laragh JH, Sealey JE. Relevance of the plasma renin hormonal control system that regulates blood pressure and sodium balance for correctly treating hypertension and for evaluating ALLHAT. Am J Hypertens 2003 May; 16(5):407-15,高血压的两种类型 Two Basic Types,青年 (如55岁) 和非黑人,老年人 (如55岁) 或黑人,Step 1,Step 2,Step 3,Step 4 顽固性高血压,A or B,A (or B),C or D,C or D,+,A,+,C,+,D,加用: 任一 -阻滞剂或安体舒通 或其它利尿剂,A: ACEI 或ARB B: b 阻滞剂 C: CCB D: 噻嗪类利尿剂,摘自 : 理想控制血压:如何联合用药 Journal of Human Hypertension (2003) 17, 81-86,英国高血压学会(BHS)建议联合应用降压药物,MOUSE,HAMPSTER,RAT,MONKEY,MARMOT,CAT,DOG,GIRAFFE,TIGER,ASS,HORSE,LION,ELEPHANT,WHALE,WHALE,MAN,600,300,20,50,Heart rate beats/min,Life expectancy/years,哺乳动物静息心率与预期寿命/年,心率增快:与胰岛素抵抗相关,HR,交感神经张力,Beta-受体,Alpha-受体,即刻效应,慢性作用,血管收缩,低养分血流,快缩肌纤维,肌肉葡萄糖摄入,IR,脂代谢异常,心率增快是重要的危险因素,心率增快提示 更高的高血压危险性 冠状动脉缺血 冠状动脉性心脏病 心血管死亡率,-B 降低心率的药物也可以降低 动脉壁张力/AS MAP 心脏作功 非二氢吡啶类CCB 降低心率和交感张力的药物还可以 提高心律失常发生的阈值 改善IR/脂代谢异常,心率增快：明显的治疗目标,-B降低心血管病的发病和死亡率是通过降低血压和心率达到的，所以又称-B为特殊心动过缓药物或窦房结抑制剂。,博苏半衰期10-12小时,博苏50%经肝脏代谢，50%经肾脏代谢，当肝肾功能不全时不需调整剂量,阿替洛尔,倍他洛尔,美托洛尔,博苏,代谢产物,代谢产物,代谢产物,代谢产物,原形,原形,原形,原形,3种剂量比索洛尔及安慰剂24小时降压比较（n=249）,J Clin Pharmacol 1990;30:1096-101,博苏降压谷峰比： 收缩压65%，舒张压74%,单盲组226例高血压患者服用博苏5-20mg/天，降压总有 效率为96%。其中84.1%的患者血压降至正常范围。 随机双盲试验 ：博苏组(112例) 总有效率92% 阿替洛尔组(118例)总有效率85.6% 平均降压幅度两组比较：收缩压下降幅度博苏大于阿 替洛尔 (p0.05) 平均剂量： 8.9mg/日 最大剂量20mg/日,期临床试验结果,994例高血压患者服用博苏4周，总有效率为93% 81.6%的患者血压降至正常范围 降压幅度与治疗前基础血压有关，治疗前基础血压越高， 降压幅度越大，但血压降压正常者，以轻型最多 平均用药剂量 7.88mg/日 最大剂量20mg,期临床试验结果,中国医院药学杂志V20,No 8; 2000:489-490,高血压患者的发病机制 -B 降压作用机制 博苏的特点和降压疗效 博苏在心力衰竭中的应用,课题负责单位：北京大学人民医院 北京四环医药公司 协作单位：北京 上海 广东 武汉 江苏 浙江等18个地区的70家医院,博苏（比索洛尔）对中国心功能不全 患者耐受剂量范围和安全性研究,目的 探讨博苏（比索洛尔）对国人心功能不全者的耐 受剂量范围和安全性,入选标准 年龄18-75岁，性别不限 CHF:CHD、扩张型心肌病和高血压病 射血分数40% NYHA II-III级 CHF诊断明确，病情和血流动力学稳定，能完成试验，积极配合并签署知情同意书。,入选者均充分使用ACEI、利尿剂和洋地黄，经利尿体重达干重，无水肿，不需因心衰使用静脉药物。,给药方案(2),研究者要确保达到并维持病人所能耐受的最大剂量，至试验结束，随访时间为1年。 心衰恶化者，应加强抗心衰治疗，酌情考虑是否减少博苏剂量，或延迟递增剂量的时间，不可突然停药。,观察指标,每例可耐受的最大剂量 不良事件：不良事件无论是否与试验药物相关均记录在病例报告表中。 实验室检查：试验前后心电图、超声心动图、血常规和血生化等。,一般临床资料,入选病例746例，其中可供统计学分析的为730例，另16例因不符合入选标准和排除标准而剔除。 其中男性522例，女性208例。平均年龄58.2812.37岁。冠心病366例、扩张型心肌病194例，有高血压病史330例，病人中一部分合并两种情况。,博苏耐受剂量,应用博苏5mg以上的病人 占81.1%,博苏应用前后超声心电图参数的变化(n=379),不良事件（1）,共有146人报告有不良事件发生 8人死亡：心衰加重死亡4例 猝死3例 原因不明1例 判断死亡与研究药物可能无关。 1人脑血栓，2人脑梗死，与研究药物可能无关。,不良事件（2）,先后有16人因不良事件而退出，包括： 脑血栓1例、II房室传导阻滞2例， 皮肤瘙痒1例，神经性皮炎加重1例，乏力3例，窦缓3例和心衰加重5例， 除脑血栓外这些不良事件的发生可能与研究药物有关