反应停联合VAD化疗方案治疗多发性骨髓瘤并发肾功能衰竭.doc

反应停联合VAD化疗方案治疗多发性骨髓瘤并发肾功能衰竭【摘要】 目的 探讨反应停(thalidomide)联合VAD化疗方案治疗多发性骨髓瘤并发肾功能衰竭的疗效。方法12例多发性骨髓瘤并发肾功能衰竭患者，反应停起始剂量为100 mg/d，每周增加50 mg/d，根据患者耐受剂量的不同,直到200400 mg/d，并联合VAD化疗方案治疗。结果 完全缓解1例，部分缓解6例，进步3例，无效2例，无不能耐受的严重毒副作用。结论 多发性骨髓瘤并发肾功能衰竭发生率高，在常规治疗的基础上，反应停联合VAD化疗方案能取得较好疗效。 【关键词】 多发性骨髓瘤;肾功能衰竭;反应停;VAD方案多发性骨髓瘤是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤，骨髓内有浆细胞(或称为骨髓瘤细胞)的克隆性增生，主要浸润骨骼，常累及淋巴结、肾脏等软组织，它能产生单株(M)球蛋白，引起溶骨性骨骼破坏，血清中出现单克隆免疫球蛋白，尿内出现本-周蛋白(Bence-Jones protein)，临床表现为多发性骨痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害以及反复出现感染。本病好发于50岁以上的中老年人，40岁以下者较少见，我国发病率约为1/10万，但本病发病率呈现上升趋势，男性多见，男女比例约为321。多发性骨髓瘤累及肾脏者，称为骨髓瘤肾病(multiple myeloma nephropathy, MMN)，同时，肾功能不全是多发性骨髓瘤并发肾脏疾病的主要表现，并且在很大程度上决定了多发性骨髓瘤患者的预后，因而对肾功能不全的防治能够在较大程度上提高多发性骨髓瘤患者的生存率2-3。1999年Singhal等4首先报道用反应停治疗复发及难治性多发性骨髓瘤取得满意疗效。近年来我科应用反应停联合VAD化疗方案治疗12例多发性骨髓瘤并发肾功能衰竭，取得较好效果，现报道如下。1 资料和方法1.1 一般资料 自2002年12月2010年3月，共有12例多发性骨髓瘤并发肾功能衰竭患者进入本项研究，其中男性7例，女性5例;年龄4678岁，中位年龄58岁;IgG型8例，IgA型4例;12例患者骨髓中各期浆细胞比例占15%78%。M蛋白定量IgG型为4593 g/L，平均56 g/L，IgA型为2840 g/L，平均32 g/L。按国内诊断标准5，所有病例均经临床、骨髓活检或骨髓穿刺涂片、血清M蛋白、尿本-周蛋白、X线摄片等各项检查确诊。所有患者均有蛋白尿，尿蛋白+，24 h尿蛋白定量大于3.5 g 3例。尿本-周蛋白阳性5例，血红蛋白正常1例，不同程度的贫血11例，高钙血症3例(血钙2.753.10 mmol/L)，重度肾功能衰竭1例，高尿酸血症7例(血尿酸486.7824.6 mol/L)。B超检查示双肾增大1例，双肾皮质回声增强3例，肾囊肿1例，其余正常。1.2 肾功能的评价及疗效评定 根据入院时血清肌酐(SCr)水平评价肾功能，肾功能评价标准如下：肾功能正常，SCr<176 mol/L;轻度肾功能衰竭，SCr 176442 mol/L;严重肾功能衰竭，SCr>442 mol/L;肾功能逆转，SCr恢复到正常范围;肾功能部分逆转，SCr数值下降50%;未愈，SCr数值下降<50%或升高。疗效评定：按国内多发性骨髓瘤疗效评定标准分为完全缓解、部分缓解、进步、无效。每周复查血常规、尿常规、肝肾功能、电解质，隔月复查M蛋白及骨髓浆细胞比例。完全缓解，临床症状消失，骨髓检查正常;部分缓解，临床症状消失，骨髓检查好转;进步，临床症状好转，实验室指标有所好转，骨髓浆细胞比例有所下降;无效，临床症状和骨髓象无好转。在本研究中，我们将完全缓解、部分缓解及进步的患者视为治疗有效，以此来统计有效率。1.3 治疗方法 反应停25 mg/片，从100 mg开始，每晚顿服，以后每周加量50 mg，直至400 mg维持。如出现明显不良反应则适当减量，但口服反应停每日最小剂量为200 mg。正是因为各个患者对反应停的耐受剂量有所不同，故每个患者的服用剂量亦有所差别。本组每日口服反应停剂量最高的2例患者达400 mg，每日口服反应停300 mg共有3例，每日口服反应停250 mg共有5例，每日口服反应停200 mg共有2例。在服用反应停的同时联合VAD化疗方案。2 结 果2.1 临床疗效 12例患者中，完全缓解1例，骨髓浆细胞比例正常，血清M蛋白及血清肌酐降至正常范围，尿蛋白转阴;部分缓解6例，骨髓检查好转，浆细胞比例显著降低，血清M蛋白及血肌酐值较治疗前均有明显下降;进步3例，骨髓浆细胞比例减少，尿蛋白及SCr稍有下降;无效2例，骨髓浆细胞比例、血清M蛋白及尿蛋白、SCr均无明显变化。统计完全缓解、部分缓解及治疗进步的患者，总有效率为83.3%。2.2 副作用 全部患者均有不同程度的乏力、嗜睡、便秘等症状，有2例患者同时伴有皮疹现象。便秘患者通过加用酚酞片、大黄等通便药物后均未影响进一步的治疗。所有患者无肝功能损害，无血白细胞减少及骨髓抑制，无昏迷、抽搐等严重不良反应，经过减少反应停的用量及采取对症处理后皮疹、乏力、嗜睡等症状减轻，可耐受治疗。3 讨 论多发性骨髓瘤并发肾损害以肾功能衰竭最为常见，占肾损害的50%左右，肾功能衰竭是高瘤负荷的重要标志之一3。多发性骨髓瘤的传统治疗是以化疗为主，化疗方案主要是MP方案(马法兰、泼尼松)、VAD方案(长春新碱、阿霉素、地塞米松)、M2方案(卡氮芥、环磷酰胺、马法兰、泼尼松、长春新碱)等，其总有效率为40%60%1。本研究的对象是多发性骨髓瘤合并肾功能衰竭患者，在传统的VAD化疗方案基础上加用反应停治疗，旨在观察多发性骨髓瘤的缓解和肾功能的逆转情况。反应停于1953年在西德首先合成，1957、1958年分别在西德和英国用于控制妇女妊娠期精神紧张，防治孕妇恶心等症状，并且因其具有安眠作用而被大量应用于临床，风靡一时。1961年因其明显高发的致畸作用而在临床被禁止使用。1999年Singhal等4首先报道反应停单药治疗多发性骨髓瘤84例，其中76例为大剂量化疗后复发者，取得令人满意的效果。反应停具有多种药理作用6-7：直接作用于骨髓瘤细胞或骨髓基质细胞抑制其生长;抑制骨髓瘤细胞或骨髓基质细胞间的黏附，改变肿瘤细胞的生长、生存和耐药性;抑制促进骨髓瘤细胞生长和生存的细胞因子(如IL-6、IL-1、IL-10、TNF-)的分泌或降低其生物活性;抑制血管内皮生长因子(VEGF)及碱性成纤维细胞生长因子-2(BFGF-2)的活性和骨髓瘤血管新生;免疫调节作用，诱导Th1细胞反应并产生IFN-和IL-2。本研究结果显示，经反应停合并VAD化疗方案治疗后，大部分多发性骨髓瘤患者临床症状有所缓解，肾功能较治疗前有所好转，浆细胞比例及M蛋白水平有所下降，总有效率达83.3%。当然，由于本研究样本量较小，观察时间短，其结果可能不全面，可能存在一些误差。即便如此，我们应该看到反应停联合VAD化疗在治疗多发性骨髓瘤合并肾功能衰竭中取得了较好的疗效。并且，由于反应停的作用机制不同于其他化疗药物，无骨髓抑制作用，副作用较小，既可以单独使用，也可与化疗药物联合应用，可用于初始多发性骨髓瘤，也可用于难治性多发性骨髓瘤，值得广大临床工作者进一步研究。【参考文献】 1 叶任高，陆再英.内科学M.北京：人民卫生出版社，2004：631-635.2 余润泉.多发性骨髓瘤治疗进展J.中华血液学杂志，2000，21(11):611-613.3 Blad J， Fernndez-Llama P， Bosch F， et al. Renal failure in multiple myeloma: presenting features and predictors of outcome in 94 patients from a single institution J. Arch Intern Med，1998, 158(17):1889-1893.4 Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma J. N Engl J Med，1999，341(21):1565-1571.5 张之南.血液病诊断及疗效标准M. 2版.北京:科学出版社，1998：373-376.6 Barlogie B, Desikan R, Eddlemon P, et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients J. Blood, 200