药物效应动力学课件

1,第二章 药物效应动力学 Pharmacodynamics,- 药物基本作用 - 药物量效关系 - 药物作用机制 - 药物与受体相互作用,研究药物对机体的作用：从不同水平(整体分子) 阐明药物作用及其机制，为指导临床合理选用 药物并尽可能减少毒/副作用提供理论依据,2,血管收缩心率加快血压升高,去甲肾上腺素(NE),-R, 药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect),药物作用 对机体/细胞的初始反应 - 特异性 (Specificity) 构型、电荷、分子大小等,药理效应 引起的机体变化 (功能/形态的改变) 兴奋 (Excitation) 功能增强 抑制 (Inhibition) 功能降低 - 选择性 (Selectivity),一、药物基本作用,3,阿托品 M-R,- Glands - Eye - Smooth muscle - Heart - Blood vessel,阻断, Organs Selectivity,(Atropine),一定剂量下的给定药物只对某些器官/组织/病原体发生明显的作用：取决于药物/受体的体内分布、组织细胞的结构及其生化功能等差异,选择性高意味着靶点专一，效应范围窄，能特异性影响机体局部；反之为选择性低，是产生药物毒/副作用的基础,抑制,4,阿 托 品 (Atropine) M-R阻断药, 副作用 (Side effect) 治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用,5, 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 用量过大/过久(蓄积)对机体功能/形态产生损害 = 药理效应的进一步增强/延续,- 急性毒性 (Acute toxicity) 短期内剂量过大所致，主要损害循环、呼吸及 神经系统功能，可危及生命 - 慢性毒性 (Chronic toxicity) 长期用药使体内过量蓄积所致，常损害肝、肾、 造血器官及内分泌等器官功能 - 致畸胎 (Teratogenesis) - 致癌 (Carcinogenesis) - 致突变 (Mutagenesis),6, 后遗效应 (After/residual effect) 停药后血药浓度下降至阈浓度时 仍然残存的药理效应,- 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 - 长期用糖皮质激素 肾上腺皮质功能低下， 可持续数月, 停药反应 (Withdrawal reaction) 长期用药后突然停药出现的原有疾病 加重，也称反跳 (Rebound reaction),- 长期服用可乐定时，停药次日血压即急剧升高,7, 变态反应 (Allergy) 药物引发的病理性免疫反应 仅见于少数特异质病人 很小量即可引起, 特异质反应 (idiosyncrasy) 特异质病人对某种药物反应异常增高,- 遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD) 缺乏者(0.05%)服用磺胺后可致溶血,- 初次使用青霉素可能导致过敏性休克,8,二、药物量效关系 Dose-effect Relationship,- 药物剂量/血药浓度与其药理效应之间存在有一定的 相关联系，为药理学核心概念之一 - 以效应强度为纵坐标、药物剂量/血药浓度为横坐标 绘图，可得特定药物的量效曲线(dose-effect curve),直方双曲线,对称S型曲线,9,- 量反应(graded response) 药理效应的强弱呈连续增减的量变，可用 具体数量或最大反应的百分率来表示 - 质反应(all-or-none or quantal response) 药理效应仅表现为阳性/阴性、有效/无效、 存活/死亡等(必须用多个样本以阳性率表示), 量反应与质反应,10, 量反应量效曲线的分析,effect(% of maximal responses),Log C,EC50,斜率(slope),效能(efficacy) = 最大效应(Emax),阈浓度/剂量 = 能引起效应的最小药量/浓度,效价强度(potency) 能引起等效反应(usu. 50% Emax) 的相对剂量/浓度,11,半数中毒量 (TD50或TC50) 产生毒性反应剂量的50%,半数致死量 (LD50或LC50) 引起死亡剂量的50%,安全范围 (Safety range) ED95和TD5之间的范围,12,12,治疗指数 Therapeutic Index (TI) 表示药物的相对安全性,likely to be used as LD5ED95 or even LD1ED99,13,- 改变理、化条件(非特异性) - 参与/干扰细胞内物质代谢(补剂/抗代谢药) - 影响生理物质转运、递质释放或激素分泌 - 改变酶的活性 - 作用于膜离子通道 - 影响核酸代谢 - 干扰免疫功能 - 作用于受体,(因药物种类而异) 药物可通过多种方式发挥其作用,三、药物作用机制 Mechanisms of Drug Action,为大多药物与机体大分子结合及作用的部位，几乎涉及代谢过程所有环节(器官分子水平)，包括酶、受体、离子通道、核酸、载体、免疫系统和基因等,靶点(target),14,四、药物与受体相互作用 Interaction of Drug and Receptor,= 细胞上任何能与配体/药物结合进而产生特定生理/药理效应的大分子,Paul Ehrlich 1854-1915,1908 NP in Med./Phys.,Originally named as “side chains”, i.e. any (larger) molecule in a cell to which a ligand binds to produce its effect.,15,药物和特异性受体的结合方式 - ionic bonds - hydrogen bonds - van der Waals forces - covalent bonds,Receptor,药物,(内源性)配体,general characteristics - 细胞膜/内的功能蛋白 - 可识别/结合微量化学物质 - 能介导细胞信号的传导,16,- 高敏感性(Sensitivity) 受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织) - 高特异性(Specificity) - 高亲和力(Affinity) 1pmol1nmol/L浓度配体 即可引起效应(=作用强度) - 饱和性(Saturable) 与有效受体数量有关 - 可逆性(Reversible) 结合后可解离或可置换, 受体的特性,17, 受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系： D + R DR E,受体总量RT = R + DR， 故： DR D RT KD + D,=,(cf. p33),18,E DR D Emax RT KD+D,=,=,D = 0,效应为,0,D KD,DR / R,T,= 100%，,达最大效应,DR / RT = 50%,即EC50时，KD = D,受体相对结合量(DR / RT)决定效应的相对强弱(E / Emax),EC50时的药物浓度值，与药物-受体之间的亲和力成反比,19,100% 0,DR,RT,E Emax,=, 药物的内在活性 (Intrinsic activity, ),激活受体的能力 效能,不同药物的效能比较 (cf. Fig. 3-5) - KD相等时，效应强度与正相关 - 相等时，效应强度与KD反相关,20, 作用于受体的药物分类,- full agonist = 100 - partial agonist 0% 100%, 激动药 (Agonist) 与受体有亲和力并具有相应的内在活性,与完全激动药并用时可拮抗其部分效应(eg. morphine : pentazocin),21, 拮抗药 (Antagonist) 与受体有亲和力但无内在活性 ( = 0) 本身无作用，但占据受体而拮抗激动药,22,激动药,Log C,最大效应（%）,拮抗药对激动药量效曲线的影响,亲和力 (KD), (Emax)不变,亲和力 、,23,- Ligand gated ion channels (ionotropic) (配体门控)离子通道型受体 - Intracellular receptors 细胞(核)内受体 - G-protein-coupled receptors, GPCR G 蛋白耦联受体 - Tyrosine kinase receptors 酪氨酸激酶受体,五、受体类型 (Receptor classes),24,- 25个亚单位/肽链组成， 反复跨越(细胞)膜, (门控)离子通道型受体,- 配体：ACh、GABA、 兴奋性AA (Gly, Glu, Asp),烟碱/乙酰胆碱受体,25,Effect, 细胞内/核受体,配体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit. A/D,配体-受体作用于细胞核内，本质为转录因子,26,- 数量最多，其作用需要有G-蛋白参与 - 七个-螺旋组成的单一肽链反复跨膜 - NH2-端识别配体，COO-端参与信号转导 - 细胞内具有特定的G-蛋白结合区, G-蛋白耦联受体,27,G-Protein-mediated effect of an agonist,= GTP结合调节蛋白，即胞质侧的异源三聚体,能与GDP/GTP可逆结合并具有GTP酶活性,28, 酪氨酸激酶受体,配体：胰岛素及多种生长因子,双重磷酸化效应,29,六、第二信使 (Second Messengers),细胞外信号如何进入细胞内？,通过膜上的信号系统、增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用,well-established second messengers - cAMP / cGMP - Calcium & IP3 (三磷酸肌醇) - DAG (二酯酰甘油),30,七、受体的调节 (Regulation of Receptors), 脱敏 (desensitization) 长期使用激动药后反应性下降,维持机体内环境的稳定,- 特异性脱敏 仅对某类激动药脱敏 机制 受体磷酸化 / 受体内移,- 非特异性脱敏 对某类激动药脱敏后导致对其它 受体激动药的反应性也下降 机制 受体具有共同的反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节, 增敏 (hypersensitization) 长期使用拮抗药后反应性增强,31,八、药物与受体相互作用学说, 占领学说 (occupation theory),- 药物与受体的结合如同锁-钥关系 - 激动药占领并激活受体、进而引发药理 效应；效应强度与其占领的受体数量成 正比，受体全部被占领时呈Emax - 拮抗药占领但不激活受体，同时能妨碍 激动药的作用,A.J. Clark 1885-1941,32, 变构学说 (allosteric theory) two-state model theory,- 受体可发生塑性形变而具有活化和静息 两种互变构态 - 激动药与活化态受体结合可引发生物 效应，并促进静息态向活化态转化 - 拮抗药与静息态受体结合不引发生物 效应，同时促进活化态向静息态转化 - 部分激动药可同时与活化态和静息态 受体结合，故可引发弱的生物效应,(自学),33, 浮动组装学说 (float-assembly theory),- 受体由悬浮于生物膜上的若干亚基组合 而成，静息时彼此松散结合无活性 - 药物接近生物膜时可通过诱导、吸引而 促进受体组装并与之结合 - 受体的空间结构呈多态且数量可变，并 可在生理、病理或药物等因素的作用下 改变其亲和力和效应 - 长期使用拮抗药可使受体增多、亲和力 加大而效应增强，是为向上调节(反跳)； 长期使用激动药则可使受体减少而降低 效应，是为向下调节(耐受性),(自学),34,drug action pharmacological effect adverse reaction dose-effect relationship grade