药理学作用于传出神经系统的药物.ppt

2019/5/21,1,第三章 作用于传出神经系统的药物,第一节 概述 第二节 拟胆碱药 第三节 抗胆碱药 第四节 有机磷酸酯类中毒及解救 第五节 拟肾上腺素药 第六节 抗肾上腺素药,2019/5/21,2,第一节 概述,一、传出神经系统的分类及化学传递 二、传出神经系统的递质 三、传出神经系统受体及效应 四、传出神经系统药物的作用方式和分类,2019/5/21,3,传入N 传出N 1.反射弧 感受器 中枢 效应器 （-） 局麻药 本章研究的对象 2.传出神经 指将来自中枢的冲动传导至效应器的神经,传出神经系统的分类,2019/5/21,4,按解剖学分类 1.自主神经(植物神经)(autonomic nervous system） 交感神经(sympathetic system) 副交感神经(parasympathetic system) 2. 运动神经 (somatic motor nervous system),2019/5/21,5,自主神经：主要支配心脏、平滑肌和腺体等效应器 自中枢发出后，都要经过神经节突触，更换神经元，然后到达所支配的效应器。因此有节前纤维和节后纤维之分 A. 交感N 从中枢发出后，就在脊髓旁交感神经链中交换神经元，因此交感节前纤维短，节后纤维长 B. 副交感N 从中枢发出后，在效应器附近交换神经元，因此副交感节前纤维长，节后纤维短 区别:交感节前纤维短，节后纤维长；副交感则相反 交感：节前与节后纤维之比1：20或更多 副交感：节前与节后纤维之比1：1,2019/5/21,6,运动神经 自中枢发出后，中途不更换神经元，直接抵达骨骼肌，形成运动终板，支配骨骼肌的运动,2019/5/21,7,2019/5/21,8,2019/5/21,9,2019/5/21,10,一、递质 当神经冲动达到神经末梢时，在突触部分从末梢释放出的化学传递物 * 主要递质：（1）乙酰胆碱 （2）去甲肾上腺素 二、传出神经按递质的分类 （1）神经末梢释放乙酰胆碱（acetylcholine,ACh） -胆碱能神经（cholinergic nerve） （2）神经末梢释放去甲肾上腺素（norepinephrine, NE； noradrenaline，NA） -去甲肾上腺素能神经（noradrenaline nerve）,传出神经系统的递质,2019/5/21,11,胆碱能神经： （1）运动神经 （2）副交感神经节前纤维和节后纤维 （3）交感神经节前纤维 （4）部分交感神经节后纤维-支配汗腺、骨骼肌血管 （5）支配肾上腺髓质的神经纤维 去甲肾上腺素能神经 交感神经节后纤维 （除支配汗腺、骨骼肌血管神经以外）,2019/5/21,12,三、突触的超微结构 神经元之间的衔接处或神经末梢与效应器细胞的衔接处（运动N末梢与骨骼肌连接处称终板、接点）（超微结构） 间隙 突触的结构,前膜,后膜,2019/5/21,13,在电镜下观察到，传出神经末梢和效应器之间并不直接相连，而是有 一个相距离15-1000nm的间隙 -突触间隙 传出N末梢靠近间隙的细胞膜 -突触前膜 效应器或次一级神经元靠近间隙的细胞膜 -突触后膜 突触由突触前膜、突触间隙、突触后膜三部分组成 在神经末梢内有囊泡和线粒体 突触后膜上有受体和代谢递质的酶 近年来研究发现，在突触前膜上也存在受体和酶,2019/5/21,14,2019/5/21,15,2019/5/21,16,神经递质的释放,2019/5/21,17,四、传出神经递质的生物合成、贮存和代谢 1. 乙酰胆碱的生物合成与代谢 2.去甲肾上腺素的生物合成代谢,2019/5/21,18,乙酰胆碱的生物合成与代谢,2019/5/21,19,Ach Ch + HAc,chE,水解,乙酰胆碱的生物合成与代谢 合成 场所：神经末梢轴浆中 原料：胆碱、乙酰辅酶A、胆碱乙酰化酶 贮存 囊泡中 释放 胞裂外排（神经冲动到末梢，Ca+进入后膜） 灭活 主要被神经突触部位的胆碱酯酶（chE）水解 摄取 血液的胆碱被摄取进入神经末梢重新合成Ach,2019/5/21,20,去甲肾上腺素的生物合成代谢,2019/5/21,21,作用消失,破坏,去甲肾上腺素的生物合成代谢 合成 场所：囊泡外，酪氨酸 羟化酶 多巴 脱羧酶 多巴胺 囊泡内，多巴胺 羟化酶 去甲肾上腺素 贮存 贮存于囊泡中免遭囊泡外MA0破坏 释放 胞裂外排 摄取 75%95%的去甲肾上腺素可被再摄取进入囊泡贮存，是终止其生理效应的主要方式 灭活 在神经细胞内，囊泡内部分经MA 在突触间隙部分经COMT 摄取1 突触前膜将其摄取入神经末梢内而使作用消失，是一种主动转运，被摄入的去甲肾上腺素可进一步被摄取进入囊泡，贮存起来以供下次的释放（摄取贮存型） 摄取2 非神经组织如心脏、平滑肌等也能摄取去甲肾上腺素，此种摄取之后，即被细胞内的COMT和MAO所破坏 （摄取代谢型）,2019/5/21,22,传出神经系统受体及效应,受体的命名常根据能与之选择性地相结合的递质或药物而定 （一）胆碱受体 能选择性地与Ach结合的受体 1.M受体 对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，位于副交感神经节后纤维所支配的效应器上 M受体部位：心肌、平滑肌、瞳孔 毒蕈碱是从毒蕈中分离出来的生物碱，它没有治疗用途，主要在实验室作药理学的研究工具，该化学品难以提纯，许多世纪以前就知道食蕈可致中毒,2019/5/21,23,2. N受体 位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感 （烟碱：烟草叶中提出的生物碱，能与神经节、骨骼肌上的胆碱受体产生作用。有剧毒，急性中毒死亡之快与氰化物相似，故无临床价值） 按部位： （1） NN：交感、副交感神经节 （2） NM：骨骼肌,2019/5/21,24,近来发现： *外周或中枢胆碱能神经元突触前膜上都存在有M和N受体 * M受体又分为M1、M2、M3、M4、M5受体 M1 受体；自主神经节和CNS M2 受体：心脏 M3 受体：平滑肌、血管内皮、腺体,2019/5/21,25,（二）肾上腺素受体 能选择性与去甲肾上腺素（NA） 或肾上腺素（Adr）结合的受体 1.受体：皮肤、粘膜、内脏血管，瞳孔辐射肌 1：突触的后膜上 2：突触的前膜上 2.受体 1 ：心脏、肾脏 2 ：骨骼肌血管、冠状血管，支气管平滑肌,2019/5/21,26,传出神经系统受体的效应,一、生理功能 1. ACh的作用 ACh兴奋M受体，出现M样作用 ACh兴奋N受体，出现N样作用 2. 肾上腺素样作用 NA兴奋受体，出现样作用 NA兴奋受体，出现样作用,2019/5/21,27,抑制心脏： 心肌收缩力 心率 传导 舒张血管： 血压 兴奋平滑肌：胃肠、支气管、胆道 收缩 腺体： 汗腺、唾液腺、支气管腺体 分泌 眼： 括约肌收缩 缩瞳、眼压 睫状肌收缩 调节痉挛 （视近物） 中枢： 兴奋 有利于机体休整和积蓄能量,兴奋M受体,2019/5/21,28,交感功能（NA） 神经节 综合(先交感后 副交感功能（Ach） 副交感) 肾上腺髓质 Adr、NA（少量）释放 兴奋NM受体：骨骼肌收缩,兴奋NN受体,2019/5/21,29,1 皮肤、粘膜、内脏血管 收缩 兴奋R 虹膜辐射肌 瞳孔散大 2 突触前膜 抑制NA释放 反馈性调节 2 突触前膜 促进NA释放 兴奋R 1 心脏 收缩力 心率 传导 肾脏 肾素释放 2 支气管平滑肌 松弛 骨骼肌、冠状血管 扩张 糖元分解,肾上腺素受体兴奋，有利于机体适应环境的急骤变化,2019/5/21,30,附： M受体兴奋 抑制Ach的释放 突触前膜 反馈性调节 N受体兴奋 促进Ach的释放,2019/5/21,31,大多数器官都接受两类神经的双重支配，在同一器官上，这两种神经产生的效应是相互拮抗的，但在中枢神经的调节下，又是统一的，协调的 对于受双重支配的器官来说，必然有一方面是主要的，另一方面是次要的 心脏、血管去甲肾上腺素能神经占优势 胃肠平滑肌、膀胱平滑肌胆碱能神经占优势 在两类神经同时兴奋或抑制时，一般表现为优势支配增强或减弱的结果，但心率的变化比较复杂 因为窦房结以胆碱能神经占优势，而此时肾上腺素髓质又分泌大量的肾上腺素作用于心脏，瞬时心率变化要由综合作用结果而定,2019/5/21,32,肾、肠系膜血管-扩张 外周 冠状血管 -扩张 肺血管 -轻度收缩 胰腺 -分泌 黑质纹状体 中枢 边缘系统 下丘脑垂体,多巴胺受体兴奋,附：,2019/5/21,33,一、作用方式 （一）直接作用于受体 1.兴奋受体（激动药） （1）类似Ach样作用拟胆碱药 （2）类似NA样作用拟肾上腺素药 2.阻断受体（拮抗药） （1）与Ach相反的作用抗胆碱药 （2）与NA相反的作用抗肾上腺素药,传出神经系统药物作用方式和分类,2019/5/21,34,（二） 影响递质 1. 影响递质的生物合成 直接影响递质生物合成的药物较少，且无临床应用价值，仅为药理学的工具药 例如：密胆碱、三乙基胆碱-抑制Ach的合成 甲基酪氨酸-抑制NA的合成 抗帕金森病药-左旋多巴：为多巴胺的合成提供原料，可用于震颤麻痹以补充中枢介质多巴胺的不足,2019/5/21,35,2影响递质的转化 新斯的明 （-） AchE Ach 胆碱乙酸 + M受体 腺体分泌 胃肠平滑肌收缩,2019/5/21,36,3. 影响递质的释放、摄取、贮存和合成 氨甲酰胆碱 促进Ach释放间接拟胆碱作用 影响释放 麻黄碱 促进NA释放 间接拟肾上腺素作用 溴苄胺 抑制NA释放 影响摄取、贮存： 利血平 抑制囊泡再摄取NA 大剂量时破坏囊泡贮存功能 影响合成： 利血平 抑制DA向囊泡内转运使NA合成下降,2019/5/21,37,二、药物分类,2019/5/21,38,第二节 拟胆碱药,一、胆碱受体激动药 二、抗胆碱酯酶药,2019/5/21,39,一、胆碱受体激动药, 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh） 本品为内源性物质，化学性质不稳定，遇水易分解，作用十分广泛，在体内可被AchE迅速破坏，故作为药理学研究的工具药，无临床实用价值 药理作用： M样作用（作用于M受体） N样在于（作用于N受体）,2019/5/21,40,抑制心脏： 心肌收缩力 心率 传导 舒张血管： 血压 兴奋平滑肌：胃肠、支气管、胆道 收缩 M样作用 腺体： 汗腺、唾液腺、支气管腺体 分泌 眼： 括约肌收缩 缩瞳、眼压 睫状肌收缩 调节痉挛 （视近物） 中枢： 兴奋 目前认为Ach舒张血管作用是由于激动血管内皮细胞M3受体，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即 NO释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛,2019/5/21,41,交感功能（NA） 神经节 综合(先交感后 N1样作用 副交感功能（Ach） 副交感) 肾上腺髓质 Adr、NA（少量）释放 N2样作用：骨骼肌收缩,2019/5/21,42, 毛果芸香碱,药理作用 特点：直接兴奋M受体，产生M样作用 1、抑制心血管作用较弱 2、促进腺体分泌作用特强（由于此特点，限制其全身应用） 3、眼瞳孔缩小、眼内压降低、调节痉挛（局部应用）,2019/5/21,43,辐射状：瞳孔扩大肌-由去甲肾上腺素能神经支配，受体 环状：瞳孔括约肌-由胆碱能神经支配，M受体,眼睛（正面）,瞳孔括约肌,瞳孔扩大肌,2019/5/21,44,眼睛（侧面）,虹膜,睫状肌,2019/5/21,45,对眼睛的作用 1、缩瞳 （毛果芸香碱） 虹膜 瞳孔括约肌：M受体（+） -收缩，瞳孔缩小 瞳孔扩大肌：受体（+） -收缩，瞳孔扩大 2、降低眼内压 睫状体上皮细胞分泌 后房内血管液体渗出 后房 瞳孔 前房 前房角间隙 滤帘 巩膜静脉窦 血循环 房水可使眼球维持一定的压力，称眼内压。正常眼内压为22-23mmHg。房水回流障碍，使房水增多，眼压上升，压迫小血管，导致青光眼，严重者导致失明,眼房水,2019/5/21,46,毛果芸香碱： 兴奋M受体-虹膜括约肌收缩 虹膜向中心拉紧 虹膜根部变薄 前房角间隙扩大 房水回流通畅 - 眼内压,2019/5/21,47,3、调节痉挛 兴奋M受体-睫状肌收缩 悬韧带松驰 晶状体变凸、屈光度增加 远物体平行光落在视网膜前 - 看远物模糊、看近物清楚,2019/5/21,48,临床应用,1.治疗青光眼 低浓度（2%）滴眼可治疗闭角型青光眼、充血性青光眼 （高浓度则使症状加重） 开角型青光眼（单纯性青光眼）的早期也有一定效果 （是滤帘或巩膜静脉窦变性或硬化而造成。经治疗后可能由于睫状体、虹膜收缩，巩膜静脉窦周围的小血管扩张，滤帘结构改变，使房水易于回流之故） 2.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连 3.解救M受体阻断药（阿托品）中毒 一直用到病人口不干,2019/5/21,49,二、 抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药一般都是酯类，也能与AchE结合，但它们与酶的亲和力比Ach大得多，而且结合较牢固，水解较慢，使AchE失去活性，胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积，表现M及N样作用 易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明，毒扁豆碱） 抗胆碱酯酶药 持久性抗胆碱酯酶药（有机磷酸酯类）,ACh,Ch + HAc,AChE,抗胆碱酯酶药,（一）,Ach ，表现出M、N样症状,Ach ，表现出M、N样作用,2019/5/21,50, 易逆性抗胆碱酯酶药,（一）新斯的明 特点：季胺盐类，脂溶性低，极性大，解离度大 -不易透过血脑屏障，无中枢作用 -不易通过角膜进入眼前房，对眼的作用弱,2019/5/21,51,【药理作用 、机制】 1.兴奋骨骼肌（强大） 机制：抑制AchE，使Ach增多 直接兴奋NM受体 兴奋骨骼肌NM R 促进运动神经末梢释放Ach -骨骼肌收缩 2. 兴奋胃肠道平滑肌和膀胱平滑肌（较强） 抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致平滑肌收缩 3. 减慢心率 抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致心率减慢,2019/5/21,52,【临床应用 】 1.重症肌无力 是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为肌肉经过短暂重复活动后，出现肌无力症状，现认为是一种自身免疫性疾病，多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%90%，多见于青壮年 临床主要表现： 眼睑下垂，肢体无力，吞咽困难，严重者因呼吸困难而死亡 治疗效果： 新期的明能明显增强骨骼肌的工作能力。改善上述症状，一般情况口服，紧急时可用皮下注射或肌内注射，约经15分钟左右即可使症状减轻，约维持24个小时。过量可引起“胆碱能危象”，使肌无力症状加重，主要是终板Ach积蓄过多，产生去极化性神经肌肉接头的阻断所致。所以急症用药前必须鉴别肌无力是由于药不足或是过量引起的,2019/5/21,53,2019/5/21,54,2.术后腹气胀、尿潴留（常用） M受体兴奋后，能增加胃肠蠕动和膀胱张力，促进排气排尿， 适用于腹气胀和尿潴留（术后3，4天还未排气者） 3.阵发性室上性心动过速 4.非去极化型肌松药（如筒箭毒碱）过量时的解救,2019/5/21,55,【不良反应】 1.胃肠道反应：上腹部不适、腹痛、腹泻 2.胆碱能危象 ：由于过量所致，可见恶心、呕吐、 出汗、肌肉震颤、心动过缓等 （其M样作用可用阿托品对抗） 【禁忌症】 1. 支气管哮喘 2. 机械性肠梗阻 3. 尿路梗塞,2019/5/21,56, 毒扁豆碱 是从西非出产的毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。水溶液不稳定，宜用PH45的缓冲液配制，避光保存，否则易氧化成红色，疗效减弱，刺激性增大 【体内过程】 1.叔胺化合物，脂溶性大，易吸收，易透过血脑屏障和角膜 2.大部分被AchE水解而失活,2019/5/21,57,【药理作用 】 吸收作用-选择性差 1.中枢作用 小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可致呼吸麻痹 2.外周作用 缩小瞳孔，降低眼压，调节痉挛，用于治疗青光眼（作用较毛果芸香碱强而久） 胃肠道、尿道平滑肌兴奋性增高 腺体分泌增加 骨骼肌兴奋,2019/5/21,58,【临床应用 】 1、治疗青光眼 本品刺激性大，睫状肌收缩作用强，可引起头痛（压迫内眦，避免吸收） 2、中麻催醒 催醒作用与中枢Ach上升有关 Ach + M受体（中枢） 维持大脑觉醒 （-） AChE 毒扁豆碱,2019/5/21,59,第三节 抗胆碱药,定义：能与胆碱受体结合，而本身不产生或较少产生拟胆碱作用，却能妨碍胆碱能神经递质（Ach）或拟胆碱药（毛果芸香碱）与受体的结合，从而产生抗胆碱作用 一、按其选择性的不同分为（本章分类） M受体阻断药：M1、M2、M3受体阻断药 N受体阻断药：NM、NN胆碱受体阻断药 二、按用途不同可分为 平滑肌解痉药 神经节阻断药 骨骼肌松弛药 中枢性抗胆碱药,2019/5/21,60,一、M胆碱受体阻断药,2019/5/21,61, 阿托品及阿托品类生物碱,来源与化学 从植物中提取的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、樟柳碱等 阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等提取的主要生 物碱。也可人工合成，溶于水。阿托品为左旋莨菪 碱和右旋莨菪碱的混合物（消旋莨菪碱） 东莨菪碱主要从洋金花（白曼陀罗）、莨菪和东莨菪等提 取而得 东莨菪碱是左旋品，左旋体较其右旋体作用强 山莨菪碱是从唐古特莨菪中提取的生物碱,目前已人工合成,2019/5/21,62,阿托品（Atropine）,体内过程 口服：吸收较快，1h达峰值，生物利用度为50，吸收后分布到全身组织，t1/2为24h作用可维持4h，12h内大部分从尿中排出，粪便及其他分泌物、乳汁中仅有少量 滴眼：主要起局部作用，但作用持续数日，因此被其他阿托品的合成代用品代替,2019/5/21,63,【药理作用及临床应用】 原理：竟争性阻断M受体，对抗Ach对M受体的兴奋，从而解除节后胆碱能神经所支配的效应器官的生理功能 特点：对M受体有相当高的选择性，但很大剂量或中毒剂量也有阻断神经节N1受体的作用 阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感性不同，随剂量的增加依次出现下列作用： 腺体分泌下降瞳孔扩大、调节麻痹膀胱和胃肠平滑肌兴奋性下降心率加快中枢作用(中毒剂量),2019/5/21,64,1、 抑制腺体分泌(制止分泌)-作用1 其敏感程度由高到低依次为： 唾液腺和汗腺泪腺和呼吸道腺体胃液胃酸 治疗量（0.5mg） 口干、皮肤干燥 泪腺、呼吸道分泌物大为减少 较大剂量 减少胃液（无机盐，消化酶）分泌 胃酸影响较小（因胃酸还受胃泌素调节） 用途1： （1）麻醉前给药（减少呼吸道腺体和唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生） （2）严重盗汗和流涎症,2019/5/21,65,2、对眼的作用-作用2 扩瞳 虹膜括约肌上M受体阻断瞳孔括约肌松弛 （相对功能增强-瞳孔辐射肌收缩 ） 升高眼内压 瞳孔扩大 虹膜退向边缘 虹膜根部变厚 前房角变窄 房水回流受阻 眼内压上升 （青光眼、眼内压有升高倾向的病人禁用） 调节麻痹 睫状肌M受体阻断 睫状肌松弛 悬韧带拉紧 晶状体变扁平 曲光度变小 视远物清楚，视近物模糊 （导致远视，近物散射光成像之于视网膜后视近物模糊）,2019/5/21,66,2019/5/21,67,2019/5/21,68,用途2 1）虹膜睫状体炎：使发炎组织松弛利于炎症消退，防止粘连，常与缩瞳药交替使用 2）检查眼底：利用扩瞳及调节麻痹（因作用持久，现已被后马托品取代） 3）验光配眼镜：使睫状肌调节麻痹，晶状体固定，以便正确检验屈光度（现已少用）,2019/5/21,69,3、松弛内脏平滑肌（解除平滑肌痉挛）-作用3 能松弛许多胆碱能N所支配内脏平滑肌，对痉挛者，松弛作用较显著 胃肠平滑肌膀胱平滑肌胆管、输尿管、支气管平滑肌子宫平滑肌 对胃肠括约肌也有作用，但取决于其机能状态，痉挛时松弛作用尤为明显 用途3 主要用于内脏绞痛（由平滑肌痉挛引起） 1）缓解或消除胃肠道绞痛（降低蠕动和频率） -效果好（但对幽门痉挛较差） 2）膀胱刺激症状：膀胱逼尿肌过度收缩导致的尿频、尿急、尿痛等-效次之 3）肾绞痛、胆绞痛: 效稍差，常配合镇痛药，以增强疗效,2019/5/21,70,平滑肌痉挛,2019/5/21,71,4、对心脏的作用-作用4 （1）心率 较大剂量 （12mg） 心率 （阻断窦房起博点M2受体心率） 心率加快的程度：青壮年（迷走N张力上升）-明显 幼儿老人（迷走N张力下降）-不明显 （2）房室传导：加快 能对抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常 用途4-缓慢型心律失常 A.迷走神经过度兴奋所致的窦房阻滞、房室阻滞等 B.强心苷、拟胆碱药中毒所致的心动过缓和传导阻滞 C.心肌梗死时慎用，以防止加重心肌缺血、激发室颤,2019/5/21,72,5、对血管与血压的作用-作用5 治疗量：对血管、血压无明显影响 较大剂量：扩张皮肤血管（皮肤潮红、温热） -解除小血管痉挛 （机制不明，可能是阿托品升高体温的代偿性散热反应 也可能是阿托品的直接扩张血管作用） 用途5：抗休克（感染性休克） 大剂量阿托品解除血管痉挛，扩张外周血管，改善微循环 * 对休克伴有心率过速或高烧者，不用阿托品 休克是多种原因引起的血容量减少，心脏功能低下或血管床的扩大，导致有效循环血量减少，血流动力学因而引起一系列的异常改变，引起微循环的障碍导致组织血液灌注不足，表现为皮肤苍白、发冷、出汗、BP、脉细速、口渴、软弱无力等 阿托品对微血管痉挛期休克疗效好，同时应补充血容量,2019/5/21,73,6、中枢神经系统：兴奋 较大剂量（12mg） 轻度兴奋延髓和大脑：呼吸兴奋、焦虑不安、多语谵忘 中毒剂量（10mg） 定向障碍、幻觉、惊厥昏迷 呼吸麻痹、运动失调 7、对抗有机磷引起的M样症状 -解救有机磷酸酯类中毒 能迅速有效地解除M样症状，但不能解除N样症状 轻度兴奋延脑和大脑，能对抗有机磷中毒引起的呼吸抑制,2019/5/21,74,【不良反应及用药护理】 因其作用广泛，副作用较多 1、治疗量时：可见口干，视力模糊，心悸，皮肤干燥潮红、体温升高 -一般停药后便会慢慢消失 2、中毒过量时：除上述症状加重外，可出现中枢兴奋症状（烦躁不安，呼吸加快加深，谵忘，幻觉，惊厥），严重时由兴奋转为抑制（昏迷，呼吸麻痹） 阿托品最低致死量成人80-130mg, 儿童10mg 3、青光眼、前列腺肥大者禁用，高热患者慎用或禁用。,2019/5/21,75,2019/5/21,76,【中毒时解救】 1、0.02%高锰酸钾洗胃 2、MgSO4导泻 3、地西泮 巴比妥/水合氯醛对抗中枢兴奋症状 4、注射新期的明/毛果芸香碱对抗外周症状（M样） （有机磷中毒时的阿托品过量，不宜使用新斯的明，防止有机磷中毒加重） 5、吸氧/人工呼吸 【禁忌症】 1、青光眼或眼内压升高倾向者 2、前列腺肥大（可加重排尿困难）、幽门梗阻 3、心动过速,2019/5/21,77,山莨菪碱,是我国1965年从山莨菪中分离出的一种生物碱，也称654，人工合成的山莨菪碱称为6542 作用特点： 作用与阿托品相似、稍弱、毒性和副作用低，安全 *解痉作用：较强、选择性较高-用于内脏平滑肌绞痛 *解除小血管痉挛，改善微循环 抑制腺体分泌和散瞳作用弱 不易透过血脑屏障，中枢作用弱 临床应用：感染性休克、内脏平滑肌绞痛 *青光眼禁用,2019/5/21,78,东莨菪碱,曼陀罗的花，也称洋金花，有止痛、平喘功能，也为中药全麻醉的主药，东莨菪碱是洋金花的主要生物碱，基本作用与阿托品相似 作用特点 1、外周作用 与阿托品比较 对腺体，眼作用较强 对心血管作用较弱 2、中枢作用 较强的中枢神经抑制作用，对呼吸中枢有兴奋作用 小剂量：镇静；中剂量：催眠 较大剂量：浅麻醉 个别人出现不安，激动等类似阿托品的兴奋症状,2019/5/21,79,Ach + M(中枢) 维持大脑觉醒 （-） 镇静、催眠、麻醉 东莨菪碱 且由于抑制腺体分泌及中枢的抑制作用及兴奋呼吸中枢 -可用于麻醉前给药 3、抗晕动病、止吐（与苯海拉明合用可增加疗效） -用于晕车、晕船等晕动病；妊娠、放射病等所致的呕吐 与抑制大脑皮层、前庭神经内耳功能、胃肠蠕动有关,2019/5/21,80,4、抗震颤麻痹症 （帕金森病：纹状体内DA下降表现为运动徐缓，肌强直） -其作用与中枢性抗胆碱有关 能减轻流涎、肌强直与震颤等症状 禁忌症：同阿托品,2019/5/21,81, 阿托品的合成代用品,一、 合成扩瞳药 -后马托品、托吡卡胺 后马托品：人工合成品 作用特点 1、散瞳，调节麻痹作用阿托品（作用弱而短）视近物不清 2、无抑制腺体作用 临床应用 眼底检查，验光（阿托品作用维持710日，本品维持12日）,2019/5/21,82,二、合成解痉药 季铵类解痉药 溴丙胺太林 作用 1、对胃肠道M受体选择性高（解痉，抑制胃液分泌作用强而久） 2、脂溶性低，不易透过血脑屏障，无中枢作用 3、副作用多（口干、视力模糊、排尿困难、便秘、头痛、心悸），但不严重，中毒量可致神经肌肉传递阻断引起呼吸麻痹 临床应用 1、胃及十二指肠溃疡，幽门痉挛，结肠痉挛 2、胃肠痉挛 3、泌尿道痉挛 4、 妊娠呕吐、遗尿症,2019/5/21,83,三、选择性M受体亚型阻断药 哌仑西平：选择性阻断M1受体 -抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，不进入中枢，无中枢兴奋作用，副作用较阿托品少 -消化性溃疡的治疗,2019/5/21,84,二、N胆碱受体阻断药, N1胆碱受体阻断药 -神经节阻断药 （美加明、阿方那特） N2胆碱受体阻断药 -骨骼肌松弛药 （琥珀胆碱、筒箭毒碱）,2019/5/21,85, N1胆碱受体阻断药 -美加明、阿方那特 药理作用 动脉血管扩张，外周阻力下降 交感神经 静脉血管扩张，回心血量下降 血压 心肌收缩力下降，搏击量下降 神经节N1阻断 胃肠道平滑肌松弛 便秘 副交感神经 膀胱平滑肌松弛 尿潴留 眼平滑肌松弛 扩瞳 腺体抑制 口干 临床应用 1、高血压急症（降压快、强）现因作用广泛，已少用 2、麻醉辅助药（控制性降压）,2019/5/21,86, N2胆碱受体阻断药 -骨骼肌松弛药, 除极化型肌松药 本类药作用特点： 1、肌松机制：与N2结合产生与Ach相似但较持久的除极化作用 -失去电兴奋性-肌松 2、肌松时常先出现短暂的肌束颤动 3、连续用药有快速耐受性 4、抗胆碱酯酶药不能拮抗本类药的肌松作用，却反能加强 -过量时不可用新斯的明解救 5、 治疗量时无神经节N1阻断作用,2019/5/21,87,琥珀胆碱 【药理作用】 肌松通常自眉际，上眼睑小肌肉先开始颤搐 肩胛 胸大肌 腹肌 上下肢，颤频繁时呼吸不规则，须给氧 【体内过程】 琥珀胆碱 琥珀酸胆碱 （1分钟内90%被水解） 新斯的明抑制假性胆碱酯酶而加强和延长本品作用,血浆、肝脏中假性胆碱酯酶,2019/5/21,88,临床应用 用于气管内插管、气管镜、食道镜等操作 -对喉肌麻痹力强 （iv.作用快而短,适宜短时操作；静滴也可用于较长时间的操作） 因可引起强烈的窒息感，故清醒患者禁用 对本品个体差异大，须按反应控制滴速，以达到满意的肌 松程度,2019/5/21,89,不良反应及用药护理： 1、 过量可致呼吸麻痹-须备人工呼吸机 2、 肌束颤动会损伤肌梭，可引起肌肉酸痛甚至形态变化 3、 眼外骨骼肌收缩，使眼压升高-青光眼禁用 4、遗传性血浆胆碱酯酶活性降低的特异质病人和有机磷酸酯类中毒者对本品高度敏感，易中毒 （特异质反应表现为恶心高热，体温升至42摄氏度以上，若发现不及时，抢救不当，死亡率极高。在国外1/3000具有遗传缺陷者） 5、持久除极化、钾离子释出，使血钾升高，故在烧伤、广泛性软组织损伤、偏瘫、脑血管意外患者（一般血钾已较高）禁用本品。以免产生高血钾症心跳骤停 6、有些氨基苷类抗生素、多肽类抗生素大剂量时，也有肌松作用，与本品合用，易致呼吸麻痹 7、严重肝功能不全，营养不良和电解质紊乱患者慎用,2019/5/21,90,非除极化型肌松药 -竞争型肌松药（非除极化型） 肌松作用特点： 1、机制：与运动终板膜上N2受体结合，竞争性阻断Ach的除极化作用，使骨骼肌松驰(竞争阻断N2受体) 2、肌肉松弛前无肌束颤动 3、与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，故过量时可用新斯的明解救 4、同类阻断药之间有相加作用 5、吸入性全麻药（乙醚合用时剂量减半）和氨基苷类（链霉素）能加强和延长此类药肌松作用 6、有神经节阻断作用，使血压下降,2019/5/21,91,筒箭毒碱,来源有限，不良反应多，现在少用。 1、口服难吸收，静脉注射起效快（34min），维持时间短（20-40min） 2、有神经节阻断作用和促进组胺释放作用 -BP下降，HR下降，支气管痉挛 禁用于重症肌无力，支气管哮喘等 3、10岁以下儿童对此高敏反应多，用量难以调节 -不宜用于儿童 4、大部分量原形肾排出，肾功能不全者，作用时间延长 -应慎用 5、剂量过大可因呼吸麻痹而死亡,2019/5/21,92,泮库溴铵,长效非除极化型肌松药。 静注4-6min起效，维持2-3h。 有轻度的抗胆碱作用和促进儿茶酚胺释放作用，可引起心率加快和血压升高。 用于各种手术维持肌松和气管插管。,2019/5/21,93,第四节 有机磷酸酯类中毒及解救,有机磷酸酯类（简称有机磷）：为难逆性抗胆碱酯酶药，它与胆碱酯酶结合牢固，形成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使该酶失去活性。致使体内的Ach不能迅速被破坏，而在胆碱能神经末梢突触间隙大量堆积，引起胆碱受体过度兴奋，呈现外周和中枢胆碱能神经持续强烈兴奋的中毒症状，若不及时抢救，则在几分钟或几小时内生成更加稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶（“老化”酶），此时即使使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等新生的胆碱酯酶出现，才能有水解Ach的能力，此恢复过程需15-30天，因此，一旦中毒，必须迅速抢救，而且要持续进行 有机磷主要作为杀虫剂，有敌百虫、乐果、敌敌畏、马拉硫磷、内吸磷、对硫磷（1605）等，它们对人畜有强烈毒性，因此在生产和使用过程中应加强管理。有些作为战争使用的神经毒气：沙林、梭曼,2019/5/21,94,【中毒途径】 有机磷大多易挥发，脂溶性高，可经任何途径吸收，在农业生产中主要经皮肤吸收中毒 【基本化学结构】 X Y P R1 R2 R1、R2：烷基、烷氧基，苯基 X：卤素、烷基、烷氧基 Y：一般为氧或硫,2019/5/21,95,【中毒症状】 1.急性中毒,轻度中毒：M样症状 中度中毒： M样症状，N样症状 重度中毒：M样症状，N样症状，中枢症状 死亡原因：呼吸道阻塞、肺水肿、呼吸肌麻痹,2019/5/21,96,2. 慢性中毒 见于长期接触农药的人，血中AChE活性明显降低，但与中毒症状不相平行 主要表现为头痛、头晕、失眠、乏力等神经衰弱症状，偶有肌束颤动和瞳孔缩小 解救原则 -急性中毒 清除毒物 将患者移离毒物场所。并用温水或肥皂水清洗皮肤，用1：5000高锰酸钾或2%碳酸氢钠反复洗胃，给硫酸镁导泻，以防止继续吸收中毒,2019/5/21,97,但要注意：敌百虫中毒不能用碱性溶液清洗，否则会变成毒性更强的敌敌畏（脂溶性大）；1605中毒时，不可用高锰酸钾洗胃，以防止氧化成对氧磷而使毒力增强 对症处理 一般方法：吸氧、人工呼吸、补液、用升压药及抗惊厥药等 尽快使用解毒药物 A. iv 阿托品，一直要用到阿托品化（皮肤潮红、口干、瞳 孔散大等）， 迅速解除M样症状（阻断M受体） B. iv 胆碱酯酶复活药-碘解磷定、氯磷定 （用药四原则：早期用药、足量给予、静脉注射、反复应用） 轻度中毒：阿托品；中度以上中毒：阿托品+ 碘解磷定,2019/5/21,98,胆碱酯酶复活药 -碘解磷定（PAM） 药理作用 1、恢复AChE活性 与磷酰化胆碱酯酶结合后，可裂解成磷酰化解磷定， 使AChE游离出来而恢复其活性 -水解末梢堆积的Ach，解除中毒症状 2、防止有机磷的继续中毒 与直接游离的有机磷酸酯类结合成无毒的磷酰化碘解磷 定，由尿排出,2019/5/21,99,解毒疗效及特点 1、对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒的疗效较好 2、对敌百虫，敌敌畏中毒的疗效稍差 对乐果中毒无效 3、对骨骼肌兴奋症状缓解最快，对植物神经系统功能的恢复较差，对缓解中枢中毒症状有一定作用（可部分透过血脑屏障） 4、对老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其活性 5、对慢性中毒疗效差或无效 6、与阿托品合用，可提高疗效,2019/5/21,100,动物实际证明： 单用碘解磷定仅能提高对氧磷对动物致死量至2-4倍 单用阿托品可提高 2 倍 两者合用可提高128倍 不良反应 静脉注射过快或剂量超过2g时，可产生轻度乏力，视力模糊，眩晕等， 剂量过大，其本身也可抑制胆碱酯酶，加重有机磷酯类的中毒程度 有机磷中毒的抢救措施 除一般对症处理外，还需注射特殊的解毒药 轻度中毒：阿托品 中度、重度中毒：阿托品+碘解磷定,2019/5/21,101,氯磷定 PAM-Cl 作用与碘解磷定相似，但有起效快，作用强，毒性低等优点，故临床应用广泛 特点 1、使用方便（可使用肌肉注射），副作用少 2、基本作用与碘解磷定相似,2019/5/21,102,第五节 拟肾上腺素药,是一类化学结构与药理作用和肾上腺素、去甲肾上腺素相似的药物，与肾上腺素受体结合后可激动受体，产生肾上腺素样的作用，又称拟肾上腺素药（adrenomimetic drugs） 化学上它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimetic amines）,2019/5/21,103,分类 按其对肾上腺素受体亚型的选择性不同，可分为： 受体激动药：去甲肾上腺素、间羟胺 去氧肾上腺素、甲氧明、可乐定 、受体激动药：肾上腺素、多巴胺、麻黄碱 受体激动药：异丙肾上腺素、多巴酚丁胺 沙丁胺醇、克伦特罗,2019/5/21,104,、受体激动药,一、肾上腺素 来源 是肾上腺髓质的主要激素 药用肾上腺素是从家畜的肾上腺中提取或人工合成的 本品为白色结晶粉末，理化性质与NA相似 体内过程 1、口服无效（易被碱性肠液及肝破坏） 2、粘膜给药吸收很少（因血管强烈收缩） 3、皮下注射吸收慢，维持时间长（因血管强烈收缩） -常用 4、肌内注射吸收较快，维持时间短（1030分钟） （兴奋骨骼肌血管2 受体，血管扩张） 5、静脉注射立即生效，维持仅数分钟,2019/5/21,105,药理作用 强大兴奋1、1、2受体 主要表现为兴奋心血管，松驰支气管平滑肌 1、 兴奋心脏 心肌收缩力 1受体 心率 心输出量 传导 冠脉流量 ，改善心肌供血 2受体 扩张冠脉血管 不利： 心收缩力 心率 传导 心肌代谢 耗O2 工作效率 供氧与耗氧比较，耗氧多（20-30%） 提高心肌兴奋性 可致心律失常、室颤 （禁用于充血性心衰、冠心病、高血压）,2019/5/21,106,2、舒缩血管 小动脉、毛细血管前括约肌（受体密度高）作用强 静脉、大动脉（受体密度低）作用弱 皮肤、粘膜、内脏血管强烈收缩 脑、肺血管收缩微弱（BP上升，有时可使其被动舒张） 2 骨骼肌、冠状血管扩张,2019/5/21,107,3、 升高血压 骨骼肌血管扩张皮肤粘膜内脏血管收缩 舒张压 治疗量 2 脉压差 心脏兴奋 心输出量 收缩压 大剂量 脉压差 骨骼肌血管扩张皮肤粘膜内脏血管收缩 舒张压 2 ,2019/5/21,108,4、舒张支气管 2受体兴奋 支气管平滑肌松弛 抑制肥大细胞释放过敏活性物质(如组胺) 1受体兴奋 支气管粘膜血管收缩，减轻水肿、充血 （异丙肾上腺素无此作用） 5、促进代谢 兴奋 促进肝、肌糖原分解，使血糖上升 促进脂肪分解，使游离脂肪酸上升 组织耗氧量上升，代谢上升,2019/5/21,109,临床应用 1、心脏骤停 用于治疗因麻醉过深，手术意外，溺水，以及药物中毒或房室传导阻滞引起的心脏骤停 心内注射Adr能加快房室传导，提高心室自律性，从而激发心室跳动（同时配合人工呼吸，心脏按摩）,2019/5/21,110,新三联 肾上腺素1mg ：有上述作用 优于 1.心肌氧量下降 阿托品1mg：抑制迷走神经对心脏的抑制 2.除颤 利多卡因100mg：抗心律失常 3.恢复窦性心律 4.心肌损害小 去甲肾上腺素1mg：可克服异丙肾上腺素使舒张压下降的缺点 老三联 异丙肾上腺素1mg：较少致心律失常，但可舒张压下降 肾上腺素1mg,2019/5/21,111,2、过敏性休克首选Adr 用于治疗药物及异性蛋白引起的过敏性休克 心跳微弱 过敏性休克 全身小动脉扩张、血压下降 支气管痉挛、粘膜水肿、呼吸困难 肥大细胞释放组织胺等 兴奋心脏 Adr 升高血压 扩张支气管 抑制过敏介质释放 一般采用0.51mg，危急时可稀释后缓慢静滴 （对于出血性、创伤性休克，不能使用Adr。因机体本身缺氧严重）,2019/5/21,112,3、支气管哮喘 作用迅速、强大、短暂 由于对心血管的作用，故限制了它的应用，一般仅用于 急性发作哮喘持续状态 4、局部止血 牙龈/ 鼻粘膜出血时，可将浸有0.1%盐酸肾上腺素的纱 布或棉球填塞出血处 5、与局麻药合用 Adr可使局部血管收缩，减缓局麻药吸收而延长局麻作用 时间，减少吸收后产生的毒性 （0.1%Adr 0.2-0.4ml/100ml 局麻药）,2019/5/21,113,不良反应 1、治疗量：可见心悸、恐惧、头痛、BP上升、皮肤苍白、可自行消失 2、大量或静滴过快，可使血压剧升，致脑出血，心律失常，故应缓慢静注。老年人慎用 禁忌症 1、高血压 2、器质性心脏病、脑动脉硬化 3、甲亢 4、糖尿病,2019/5/21,114,二、多巴胺 （ DA ） DA是合成NA的前体，也是中枢神经系统某些通路的化学递质，在外周，肾、肠系膜和冠脉等血管上存在DA受体，药用DA为人工合成品，本品不易透过血脑屏障，故无中枢作用，性质不稳定。 体内过程 1、口服无效，易在肝、肠中破坏 2、静脉给药，作用短暂（因在体内可迅速被MAO、COMT破坏） 3、不易透过血脑屏障，无中枢作用,2019/5/21,115,药理作用 1、心脏（ 1） 心收缩力 心率 - 但剂量大时 心输出量 2、血管与血压 兴奋血管D1 R和 R，对2作用微弱 “+” D1 R ：肾、肠系膜血管扩张 “+” R： 皮肤、粘膜血管收缩,外周阻力 舒张压 ,心输出量 收缩压 外周阻力 舒张压,脉压,2019/5/21,116,、肾脏 “+” D1 R ：扩张肾血管 肾血流量 肾小球滤过率 尿量 但大剂量激动肾血管受体，肾血管收缩，肾血流量下降 另外，还有排钠利尿作用（直接作用于肾小管）,临床应用 1、抗休克 是目前较理想的抗休克药，与其他药比 较，本品有以下优点： 升压，血液供应分配合理。NADA异丙 增强心肌收缩力，输出量上升，异丙DANA 保护肾脏，增加尿量。DA异丙NA 较少发生心律失常,2019/5/21,117,骨骼肌皮肤血管收缩，提高微循环灌注压 适当剂量DA 血液分配合理 肾、肠系膜血管扩张，重要脏器血供上升， 减轻损害 对伴有心收缩力下降及尿量减少而血容量已补足的休克患者疗效较好 2、治疗急性肾功能衰竭 不良反应 1、一般不良反应轻，偶有头痛、恶心、呕吐 2、剂量过大或滴注过快，可出现心动过速，心律失常， 肾功能减退，可用酚妥拉明对抗。 3、不宜与碱性药配伍，心动过速，室颤者禁用,2019/5/21,118,三、麻黄碱 麻黄碱是从麻黄叶中提取的生物碱，现已人工合成的，常用其盐酸盐，易溶于水，性质稳定，在胃肠中不易破坏，可口服，注射，属非儿茶酚胺类药物。（药用其左旋体或消旋体） 药理作用 特点：1.性质稳定，口服有效 2.拟肾上腺素作用弱而久 3.中枢兴奋作用较显著 4.易产生快速耐受性,2019/5/21,119,作用机制 1、间接作用（主）：促进肾上腺素能神经末稍释放NA （反复使用后递质排空而耐受 ） 2、直接作用（次）： 兴奋、受体,2019/5/21,120,临床应用 1.防治支气管哮喘：用于预防发作和轻症治疗，对重症急性发作疗效较差 2.治疗鼻粘膜充血 用0.51.0盐酸麻黄碱滴鼻液可消除粘膜肿胀 用于急性鼻炎，副鼻窦炎，慢性肥大性鼻炎。1日3次 3.防治各种低血压状态：防治椎管麻醉，硬膜外麻醉引起的低血压 4.缓解荨麻疹，血管神经性水肿的皮肤粘膜症状 不良反应及禁忌 1.中枢兴奋症状，兴奋、失眠（晚间应用宜加用镇静催眠药以防止失眠） 2.反复