《病理生理学》课件-肝功能障碍.ppt

第一节 概 述 第二节 黄 疸 第三节 肝纤维化 第四节 肝性脑病 第五节 肝肾综合征,第十九章 肝功能障碍 Hepatic dysfunction,肝脏功能,症状表现,肝功能不全（hepatic insufficiency) 各种病因肝细胞严重损害使肝脏代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。 肝功能衰竭（hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段 常伴有肝性脑病和肝性肾衰,注意： 多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障 碍，因为肝脏具有很强的代偿储备和再生能 力。这种能力与其重要功能相适应。,感染（病毒）,肝毒性物质,肿瘤,脂肪肝,损伤因素,实质细胞,枯否细胞,代谢,合成,解毒,免疫,功能损伤,症状表现,黄疸,出血,肾衰昏迷,感染,肝功能衰竭,急性肝功能衰竭 慢性肝功能衰竭,功能不全,衰竭,肝功能障碍的病因和分类,胆汁分泌和排泄,肝功能障碍的病因和分类,肝性脑病,Hepatic encepholopathy,定义: 在排除其他已知脑病前提下， 继发于严重肝病的神经精神综合征。,本章重点内容,临床上也称肝昏迷（hepatic coma）,一、肝性脑病的分类与分期,注：1998年维也纳第11届世界胃肠病大会研究并统一,肝性脑病,临床表现由轻到重分为四期：,性格行为轻微改变,肝昏迷=肝性脑病？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,肝性脑病,一、肝性脑病的分类与分期,中枢,？,星形胶质细胞增多 脑水肿,二、肝性脑病的发病机制,氨中毒学说 假性神经递质学说 氨基酸失衡学说 GABA学说,肝性脑病,肝性脑病发病机制,提出依据,80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变,氨中毒学说,中心论点,肝功能严重受损,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,氨中毒学说,（2）氨的生成过多,1.血氨升高的原因,（1）氨的清除不足,氨中毒学说,（1）鸟氨酸循环障碍，氨清除不足,1.血氨升高的原因-清除不足,氨中毒学说,肝功能严重障碍时：,尿素合成：由于物质代谢障碍ATP合成，酶系统严重受损、各种底物严重缺失鸟氨酸循环障碍尿素合成氨清除血氨 侧枝循环形成：由于门体侧枝循环形成或门-腔吻合术后肠氨绕过肝脏直接进入血液血氨,1.血氨升高的原因-清除不足,氨中毒学说,NH3,NH3,NH3,鸟氨酸循环,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,尿素,75,25,肝肠循环,正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。,(细菌）,1.血氨升高的原因-产生增加,（2）肠道是血氨产生增多的主要途径,氨中毒学说,肝功能不全时：,肝硬化门脉回流受阻肠粘膜淤血水肿消化吸收 残留蛋白 NH3 肠蠕动细菌丛生 上消化道出血血液蛋白质NH3 合并肾功能障碍氮质血症弥散入肠道的尿素 NH3 ,1.血氨升高的原因-产生增加,氨中毒学说,H+,NH3,谷氨酰胺 氨基酸,肾小管上 皮细胞,管腔,血液,NH4+,NH3,肾脏（碱性环境下）,1.血氨升高的原因-产生增加,NH 3刺激呼吸中枢通气过度 呼吸性碱中毒,氨中毒学说,肌肉（活动）,1.血氨升高的原因-产生增加,氨中毒学说,（1）氨与星形胶质细胞,2、氨对脑的毒性作用,星形胶质细胞内谷氨酰胺 细胞渗 透压星形胶质细胞水肿,氨中毒学说,（2）脑内兴奋与抑制神经递质平衡紊乱,氨中毒学说,ATP,(3)NADH消耗,(4) ATP消耗,(2) -酮戊二酸消耗,（3）干扰脑细胞的能量代谢,(1)氨抑制丙酮酸氧化脱羧乙酰COA生成三羧酸循环受阻。,氨中毒学说,2、氨对脑的毒性作用,（4）氨对神经细胞膜的抑制作用,NH3干扰 Na+- K+ 泵活性离子转运障碍 膜电位改变，兴奋性异常。,NH4 +与K+竞争，影响Na+、K+在神经细胞膜内外的分布干扰神经冲动传导,氨中毒学说,氨中毒学说,氨,上消化道出血-细菌分解蛋白-氨 肠黏膜水肿-肠功能-细菌生长-氨 肾功能-氮质血症-氨,产生,清除能力（ATP-合成尿素-氨堆积）,氨,氨,肠道氨吸收,NH3,NH3,NH3,对脑组织毒性作用,干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）,兴奋性递质 抑制性递质,NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导,问题：部分患者无血氨； 降低氨后并未使有些患者好转； 急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关.,昏迷,氨中毒学说,星形胶质细胞水肿,假说二 假性神经递质学说,False neurotransmitter hepothesis,肝性脑病发病机制,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复,假性神经递质学说,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,假性神经递质学说,假性神经递质学说,真性神经递质 假性神经递质 二者结构相似， 功能相差10倍左右,1、假性神经递质如何产生：,假性神经递质学说,取代正常神经递质，影响中枢功能 如：取代脑干网状结构上行激动系统神经原 神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持 昏迷 ； 取代锥体外系神经原神经递质 朴翼样震颤，共济失调 取代外周交感末梢内递质 功能性肾功能不全,2、假性神经递质如何引起肝性脑病：,假性神经递质学说,假性神经递质学说,脑干网状上行 激活系统 （激活大脑皮层）,多神经元交换、多突触,假性神经 递质堆积,神经冲动传递（-）,真性递质被竞争性取代,CHOHCH2NH3,CHOHCH2NH3,HO,HO,去甲肾上腺素,苯乙醇胺（假）,皮层 昏迷,背景 1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷,提出该假说,结构相似,肠道细菌+蛋白质芳香族AA 肝功能差中枢系统羟化,假性神经递质学说,假说三 血浆氨基酸失衡学说,Plasma amino acid imblance hepothesis,肝性脑病发病机制,提出依据,肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下降 (decrease from 33.5 to 0.6 1.2),纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能 得到改善,血浆氨基酸失衡学说,(branched-chain amino acids,BCAA) (aromatic amino acids,AAA),中心论点,BCAA/AAA,AAA竞争入脑增多,抑制真性神经递质生成 促进假性神经递质生成,BCAA,AAA,血浆氨基酸失衡学说,1、氨基酸失衡的原因,肝衰竭,胰高血糖素 ,蛋白质分解,胰岛素,利用BCAA,AAA糖异生,AAA,BCAA,血浆氨基酸失衡学说,2、氨基酸失衡引起脑病的机制,血浆氨基酸失衡学说,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展。,血浆氨基酸失衡结果：,血浆氨基酸失衡学说,正常神经递质生成减少，假性神经递质生成增多。,氨基酸失衡学说,现象：发生肝性脑病者支链氨基酸/芳香氨基酸为0.6-1.2（正常3-3.5）。,为什么？ 骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、分解-支链AA 蛋白分解代谢-大量芳香族AA产生芳香AA 肝功能差芳香族AA转化糖受阻-芳香AA,芳香AA,支链AA,与支链AA竞争入血-脑屏障,假性递质,网状系统,昏迷,问题： 1.去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷； 2.给肝昏迷者输注BCAA，不好转,胰岛素/胰高素-分解代谢,血浆氨基酸失衡学说,假说四 GABA学说,GABA hepothesis,肝性脑病发病机制,提出依据,实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高,肝性脑病患者脑内GABA受体增加,GABA学说,-aminobutyric acid,GABA,突触后神经元,突触前神经元,兴奋,GABA学说,致病机制：,GABA,肝清除或侧枝形成,血脑屏障通透性,* 突触后膜GABA/BZ受体并结合GABA * GABA受体为超分子复合物，可与BZ、巴比妥类药结合 * 细胞外Cl-离子内流-神经原超极化-突触后抑制,昏迷,门静脉,GABA学说,GABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质,当前观点 肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确； 基本倾向于上述前三个致病机制； 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性 脑病，特别是高血氨的致病性非常重要。,肝性脑病发病机制,（一）上消化道出血 常见、重要的诱因,a、肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨,b、导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑、 肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性物质 的敏感性。,（二）碱中毒 呼吸性、代谢性碱中毒促进氨生成与吸收,三、肝性脑病的影响因素,（五）肾功能障碍 肝-肾综合征,（四）感染 a、细菌、毒素肝细胞损伤 b、分解氨产生，血浆氨基酸失衡,三、肝性脑病的影响因素,（三） 利尿剂使用不当 a、引起肾前性氮质血症 b、低钾性碱中毒。,此外，肝硬化腹水病人腹腔放液不当、外 科手术、 酒精中毒、肝炎、饮酒、便秘、腹 泻等。,（七） 止痛、镇静、麻醉药使用不当 a、药物蓄积 b、GABA/BZ受体结合位点,三、肝性脑病的影响因素,（六）高蛋白饮食 产生大量氨及毒性物质,四、肝性脑病的防治原则,防止诱因：减氮、防出血、防便秘、慎用药等 降低血氨：口服不易吸收抗生素，抑菌；口服乳果糖、弱酸液灌肠肠pH；降氨药使用；纠水、电、酸碱紊乱等 其它治疗措施：输混合氨基酸、左旋多巴等； 肝移植,肠内pH高低直接影响肠氨的吸收，影响血氨的水平： NH3 + H+ NH4+ 随粪排