儿科学-杨速飞-巨幼红细胞贫血.ppt

巨幼细胞性贫血,Megaloblastic Anemia,马志贵, 儿科学教授 四川大学华西第二医院儿童血液肿瘤科,血液的构成-模式图,血液,有形成分 血浆；凝血因子和抗体,RBC WBC Pt (100-300) 109/l,男性：400-500万/立方毫米 女性：350-500万/立方毫米,粒细胞 无粒细胞,中性粒细胞： 50-70% 嗜酸性粒细胞：0.5-5% 嗜碱性粒细胞：0-0.75%,淋巴细胞：20-40% 单核细胞：1-8%,血细胞生成-模式图,增殖,分化,造血的过程-模式图,贫血 (Anemia),Anemia = Bloodlessness, 指血液的缺乏（字面上） 指单位容积外周血中红细胞（RBC）总数，或血红蛋白（Hb）浓度，或RBC压积低于正常值下限 WHO：单位容积外周血中Hb量低于正常参考值的95%作为贫血的诊断标准,贫血的诊断标准（我国）,血红蛋白（Hb)量： 新生儿（14天）： 145g/L 6月6 岁： 110g/L 6岁14岁： 120g/L 海拔每升高1000米，相应诊断标注中的Hb 4% -全国新生儿会议，1982年,贫血的分类,根据贫血的严重程度：轻度Hb（90110g/L，中度(6090g/L)和重度(60g/L)。 根据红细胞的大小：正细胞性，小细胞性（单纯性和低色素性），和大细胞性 根据贫血的病因：红细胞生成不足和红细胞破坏增加或丢失过多,与红细胞相关的几个指标,MCV：Mean Corpuscular Volume,平均红细胞容积（fl) MCH: Mean Corpuscular Hemoglobin,平均红细胞血红蛋白含量 , MCH=每升血液中血红蛋白浓度(g)1012/每升血液中红细胞个数 MCHC: Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration ,平均RBC血红蛋白浓度 , MCHC=每升血液中血红蛋白浓度（g）/每升血液中红细胞比容,铁代谢的几个指标,SI，Serum Iron, 血清铁，指血清中的游离的铁,是转铁蛋白(Transferrin )和铁核心Fe3+ 形成的复合物 SF，Serum Ferritin,血清铁蛋白,简称铁蛋白。是去铁蛋白(apoferritin)和铁核心Fe3+ 形成的复合物 TIBC，Total Iron Binding Capacity，总铁结合力。是指每升血清中的转铁蛋白所能结合的最大铁量，实际反映转铁蛋白的水平。 TS，Transferrin Saturation 血清转铁蛋白饱和度 ，指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值，即血清铁除以总铁结合力的百分比。,贫血的临床表现,缺铁性贫血,由于铁摄入或者吸收障碍，体内需求增加，或者丢失过多而引起的体内铁供应不足 导致红细胞内的血红蛋白(Hb)合成障碍 形态学上表现为小细胞低色素性贫血 是各年龄组，尤其是儿童贫血的主要原因,正常外周血RBC形态,RBCs: central pallor about 1/3 the size of the RBC; minimal size and shape variations.,IDA:RBC呈小细胞低色素,RBCs：体积减小，中央淡染区扩大,缺铁性贫血的诊断依据,血象：小细胞低色素性贫血（MCV80Fl) 铁代谢指标：SI ，SF ，TIBC，TS 其他：喂养不当史，铁吸收障碍，失血史（包括寄生虫感染）,定义和基本概念(definition basic concepts) 叶酸和维生素B12代谢(metaboism of folic acid cobalamin) 病因和发病机制(etiology pathogenesis) 诊断(diagnosis) 治疗(treatment),巨幼细胞性贫血：内容介绍,定义和基本概念,巨幼细胞性贫血是指红细胞以“巨幼样变” (megaloblastic transformation)为共同形态学特征的一组贫血，是临床上大细胞贫血(macrocytic anemia)的最常见类型 DNA生物合成和细胞分裂障碍：病理生理关键环节，细胞核 Hb生物合成：相对正常，细胞浆 核浆发育不同步(nuclear-cytoplasmic dyssynchronization)：细胞核发育和成熟落后为巨幼样变的基础，可同时累及三系细胞 叶酸、维生素B12缺乏或代谢障碍：最常见病因 巨幼细胞贫血为造血系统表现，尚可出现神经精神等其他表现,叶酸和维生素B12代谢,叶酸(folic acid, folate)(pterolylpolyglutamates PteGlus)和VitB12均为水溶性B族维生素 与胸腺嘧啶脱氧核苷(thymidine ) (DNA合成)和蛋氨酸生物合成密切相关，具有极为重要的生物学功能 VitB12即钴胺素(cobalamin)，包括5-脱氧腺苷钴胺素(5-deoxyladenosyl-Clb)、甲基钴胺素(methyl-Clb)、羟钴胺素(hydroxo-Clb)三种天然形式，以及氰钴胺维生素(cyano-Clb)。钴胺素是人体唯一储存的水溶性Vitamin,VitB12需求量1 g/d，食物含量20-30 g/d，每日摄入量2-3 g/d,叶酸、VitB12每日推荐摄入量( g/d),叶酸和VitB12代谢的来源,叶酸主要来源于绿色蔬菜、肝脏和肉类。每日需要量200400g，每日更新率（turn-over rate）2%4%。单纯停止摄入数月后即可发生缺乏 VitB12只能由微生物合成，因此主要来源于动物性食物(肉类、禽蛋和乳汁品)，每日需要量13g，每日更新率（turn-over rate）仅0.03%0.06%。单纯停止摄入数年才会发生缺乏,叶酸摄取和吸收主要是一个受体介导的过程，肠道吸收过程远较VitB12简单 食物中的叶酸多谷氨酸首先被水解为单体，主要经十二指肠和小肠近端叶酸受体(转运蛋白)吸收入血，转运至肝脏，并代谢为5-甲基四氢叶酸(5-methyltetrahydrofolate, 5-MTHF)。遗传性叶酸受体/转运蛋白缺乏导致“遗传性叶酸吸收异常” (hereditary folate malabsorption, HFM) ，但极为罕见。 甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和谷氨酸亚胺甲基转移酶(glutamate formiminotransferase)缺乏也可导致先天性叶酸代谢异常,叶酸吸收和转运,食物Cbl进入胃腔与动物性蛋白结合 胃蛋白酶和胃酸促进Cbl游离与壁细胞和唾液腺细胞分泌的R蛋白结合 十二指肠中胰酶降解Cbl -R蛋白复合物，释放出Cbl与内因子(intrinsic factor, IF)结合 在回肠远端，Cbl-IF与粘膜细胞表面受体cubilin结合，进入细胞与氰钴胺转运蛋白(transcobalamin, TC)结合，最终经门脉系统吸收入血将Cbl转运至各组织细胞。 Cbl-TC复合体经内吞方式进入细胞，最终酶解代谢为两种活性成分甲基氰钴胺（methylcobalamin）和腺苷氰钴胺（adenosylcobalamin）,钴胺素吸收和转运,巨幼细胞性贫血的发病机制,叶酸 四氢叶酸合成DNA 胞核 HB合成正常 胞浆,叶酸还原酶 VB12催化,核发育落后胞浆,胞体大、核分叶过多,VB12,N髓鞘中脂蛋 周围N变性N精神症状 白形成有关 胃肠道粘膜 舌炎胃炎等消化道症状 代谢所必需,Cbl细胞内代谢过程,腺苷钴胺素（AdoCbl）催化甲基丙二酰辅酶A （methylmalonylCoA） 代谢为琥珀酰辅酶A（succinylCoA），参与线粒体三羧酸循环 Cbl为蛋氨酸合成酶的辅因子，胞浆内催化同型半胱氨酸（homocysteine） 代谢为蛋氨酸（methionine）。这一代谢过程与叶酸代谢密切相关,叶酸和Cbl代谢密切相关,叶酸 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶(DHFR) 四氢叶酸 5,10-亚甲基四氢叶酸 5-甲基四氢叶酸 甲酸基(formyl)四氢叶酸,这一与蛋氨酸合成偶联的代谢反应将N5-methyl THF重新转化为THF，完成叶酸循环。否则叶酸将阻滞于N5-methyl THF（Trap） V itB12为DNA和蛋氨酸合成所必须。VitB12缺乏时血清叶酸水平降低 叶酸和V itB12缺乏均导致同型半胱氨酸血症,临床上，血清叶酸水平降低和同型半光氨酸水平增高均无法鉴别叶酸或VitB12缺乏所致巨幼红细胞贫血,钴胺素缺乏影响叶酸循环(methyl-THF trap),摄入减少(decreased intake) 吸收障碍(impaired absorption) 需求增加(increased demand) 利用或代谢异常(impaired utilization or metabolism),叶酸摄入不足为营养性巨幼细胞贫血最常见病因，而单纯VitB12摄入不足所致MA少见,成人叶酸需求量0.4mg/d，储存量7mg，每天更新率5%。停止摄入后数月即发生叶酸缺乏 叶酸肠道吸收过程相对简单 遗传性叶酸代谢相关酶缺陷罕见,钴胺素吸收和代谢涉及多个步骤，任何环节异常均可导致VitB12缺乏 VitB12每日更新率极低，停止摄入后数年才会发生缺乏。很少因单纯摄入不足导致缺乏,叶酸和或VitB12缺乏,病因 (Etiology),叶酸缺乏的原因(causes of folate deficiency),钴胺素缺乏的原因,叶酸和或VitB12缺乏,DNA合成障碍,核分裂和细胞增殖时间延长,Hb合成正常,核发育落后、胞体增大,巨幼红细胞,巨幼粒细胞和分叶过多现象,巨大血小板,蛋氨酸合成障碍,贫血或 三系降低,神经精神症状,血细胞生成减少、破坏增多,临床表现(Clinical Manifestations),高峰发病年龄：6个月2岁 起病：缓慢 一般表现：虚胖或颜面轻度浮肿，毛发纤细发黄，严重者出现皮肤出血性皮疹 血液系统表现：面色苍白蜡黄，乏力，常伴肝脾肿大 神经精神症状：烦躁不安，易怒等。VitB12缺乏者尚可出现表情呆滞、反应迟钝，运动和智力发育落后甚至倒退,严重者出现肢体震颤、感觉异常、共济失调，甚至抽风 消化系统症状：厌食、恶心、呕吐、腹泻、舌炎等（粘膜细胞核酸合成障碍）,外周血象 大细胞贫血(macrocytic anemia)：MCV100fl，MCH 32pg 严重时出现全血细胞减少 网织红细胞减少,实验室检查(Lab Investigations),巨幼细胞贫血时，红细胞数量程度较Hb 程度更为显著,macro-ovalocyte,卵圆形，体积小淋巴细胞，中央淡染区减小,体积增大幼稚有核红细胞，细胞核非致密细网状结构。多见于骨髓，有时出现于外周血,外周血涂片(blood smear) 卵圆形大红细胞(macroovalocyte)：外周血多见 有时出现“巨幼变有核红细胞”(megaloblast)，红细胞大小不均,中性粒细胞核分叶达78叶，高度特异性和敏感性,外周血涂片(blood smear) 中性粒细胞核分叶过多现象(hypersegmentation)：重要诊断线索 巨大血小板(macrothrombocytes),骨髓检查(BM smear) 增生明显活跃，红系为主（对无效造血和贫血的代偿） 巨幼样变(megaloblastic transformation)：细胞核发育明显落后 同时累及三系细胞,红系巨幼样变,骨髓红系细胞体积明显增大，核染色质粗大疏松,血清叶酸和VitB12测定 确诊巨幼细胞性贫血和鉴别两种原因的重要依据 血清VitB12正常值：200800ng/L 血清VitB12100ng/L（75pmol/L）可确诊为VitB12缺乏 血清VitB12400ng/L（300pmol/L）可排除VitB12缺乏 血清叶酸正常值：56g/L。VitB12缺乏影响叶酸循环而降低 反映近期叶酸摄入水平，溶血情况下假性增高 血清叶酸3 g/L ，可确诊为叶酸缺乏 红细胞内叶酸水平测定：反映体内叶酸储存水平,血清甲基丙二酸(methylmalonic acid )和同型半胱氨酸测定 敏感性更高 VitB12缺乏时：两者同时升高。敏感性94%，特异性99% 叶酸缺乏：仅同型半胱氨酸升高。敏感性94%，特异性99% 约1026%的单纯VitB12缺乏者不能检出,Other Tests LDH和间接胆红素升高：巨幼红细胞成熟障碍，骨髓无效造血增加，红细胞更新和破坏增加 血清内因子(IF)水平检测 IF和或壁细胞(parietal cell)抗体检测：多见于自身免疫性疾病和甲状腺疾病（自身免疫性甲状腺炎并发恶性贫血）,喂养史和疾病史 典型临床表现 外周血和骨髓典型形态学改变 叶酸和或VitB12测定 明确导致叶酸和或VitB12缺乏的原因/基础疾病 补充叶酸和或VitB12治疗有效,诊断(Diagnosis),临床表现基础上，血清VitB12100pg/ml(75pmol/L)可确诊VitB12缺乏，具有很高敏感性和特异性 VitB12400pg/ml（300pmol/L）可排除VitB12缺乏 MMA（血清甲基丙二酸）水平升高仅见于VitB12缺乏，甚至在血清VitB12水平降低前即已升高 血清VitB12介于100400pg/ml，测定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平有助于鉴别叶酸和VitB12缺乏，而且具有更高的敏感性和特异性,巨幼红细胞贫血应与其他非巨幼红细胞性大细胞贫血鉴别,巨幼样变为巨幼细胞性贫血的显著形态学特征 外周红细胞体积更大（一般110fl），卵圆形大红细胞 中性粒