p-gp(P-糖蛋白药物相互作用).pptx

施楠楠,心血管药物中P-gp介导的DDI,-地高辛专题,内容,P-gp的概念、分布、作用,P-gp的底物药物与抑制药物,地高辛及胺碘酮DDI总结,4,1,2,3,不同药物通过p-gp对地高辛的影响,5,小结,P-糖蛋白的概念,Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance Clinical Pharmacology & Therapeutics 75, 13-33 (January 2004),P-糖蛋白是最先在肿瘤细胞发现的,由多药抗药基因(MDR)表达的一种ATP依赖性载体蛋白。是以140Kda的前体蛋白经糖基化后形成的分子量为170Kda的糖蛋白以表达在细胞的浆膜上。,P-糖蛋白的分布,P-蛋白在正常人体组织广泛分布。 在肠粘膜、肾小管近曲小管上皮细胞、泌胆汁肝细胞、肾上腺皮质和胰腺细胞上均有表达。另外,在血液-组织屏障的毛细血管内皮细胞、怀孕子宫内膜和胎盘、血脑屏障的毛细血管内皮细胞也有P-糖蛋白的表达。,Polymorphisms in Human MDR1 (P-glycoprotein): Recent Advances and Clinical Relevance Clinical Pharmacology & Therapeutics 75, 13-33 (January 2004),P-gp tissue distribution. Efflux activity associated with P-gp would reduce intestinal drug absorption while enhancing drug elimination through the liver and kidney. At barrier sites such as the blood-brain barrier, testes, or placenta, P-gp would limit tissue exposure to potentially toxic P-gp substrate compounds.,人体各部位P-糖蛋白的作用,胃肠道、肝脏,胃肠道P-gp降低底物吸收、降低生物利用度 肠道、肝脏P-gp增加药物的非肾清除、增加随粪排泄量,肾脏、肾上腺,各屏障,肾小管上皮细胞的p-gp增加肾清除 肾上腺的p-gp对一些激素有促进作用、且受一些外源性物质影响,各屏障上的P-gp可使药物的Vd减少,Yu Dk.The contribution of P-glycoprotein to pharmacokinetic drug-drug interactions. J Clin Pharmacol.1999:39;203-1211,P-糖蛋白相关的肿瘤多耐药机制,8,刘治军等。药物不良反应杂志，2006，8（1）：33-38,10,利福平对地高辛的影响,J Clin Invest.1999,104(2)147-153,口服和静脉应用地高辛及联合利福平 时地高辛的药时曲线,After administration of rifampin, AUC of oral digoxin was significantly decreased (P 0.05). Maximal plasma levels were reduced by 58% (P 0.01), and Tmax increased from 42 to 52 minutes (P 0.05). Oral bioavailability (F) of digoxin decreased by 30.1% during rifampin therapy (P 0.05). A smaller, although still significant, change (P 0.05) was noted for the decrease of plasma AUC after intravenous administration, with digoxins systemic clearance increasing by 21% (P 0.05). Renal clearance of digoxin and creatinine clearance were not altered by rifampin. Cumulative urinary excretion of orally and intravenously administered digoxin was lowered by 31% and 17%, respectively, during rifampin coadministration. No significant difference was detected in the terminal half-life.,11,口服和静脉应用地高辛及联合利福平时地高辛的药动学参数,12,J Clin Invest.1999,104(2)147-153,利福平对地高辛的影响,奎尼丁在肠道中对地高辛的影响,奎尼丁,环孢素A,维拉帕米,P-糖蛋白介导的地高辛经肾分泌,抑制,P-糖蛋白在小肠中的表达与肾小管十分相似,小肠上P-蛋白同样被抑制？,奎尼丁的肠道试验,当用奎尼丁对进行P-糖蛋白表达的肠道进行灌注时,地高辛静脉给药后的血浆浓度提高到原来的2倍,而肠腔中药物量降低了40%,在奎尼丁作用下总清除率由318.019.3ml/h降低到167.111.0ml/h,而肠中的清除率由28.81.7ml/h降低到11.11.6ml/h这表明奎尼丁不仅影响地高辛的肾排泄,也影响地高辛在肠中的吸收与分泌。,克拉霉素对地高辛肾清除的影响,地高辛片0.125mg/d,血药浓度0.36g/L,地高辛片加至0.25mg/d,克拉霉素胶囊200mg bid,血药浓度0.36g/L,5天后,血药浓度1.53g/L,血药浓度2.39g/L,9天后,患者出现心律失常,患者呼吸困难 且发热,另一位患者除有前述的症状外还伴有心力衰竭。地高辛与克拉霉素(每次200mg,bid)联用8d,地高辛肾清除率为2030ml/min 而停用克拉霉素8d后地高辛肾清除率升至65ml/min。,在地高辛的肾分泌过程中,P-糖蛋白起了重要作用,克拉霉素是P-糖蛋白的抑制剂,推测克拉霉素抑制地高辛肾排泄,提高血药浓度。体外研究已证实这了一点,在转染了MDRI基因且有P-gp过度表达的肾上皮细胞中, P-gp将地高辛从细胞基底层膜向表面膜方向的转运。该转运被克拉霉素明显抑制,且呈剂量依赖性。此外,伊曲康唑在体内对地高辛也有相似的作用。,克拉霉素对地高辛肾清除的影响,阿托伐他汀对地高辛药代动力学的影响,24个健康志愿者连服地高辛20d,每天0.25mg,前10d仅用地高辛,后10d分二组,分别与每天10mg和每天80mg的阿托伐他汀合用。结果阿托伐他汀10mg未提高地高辛的稳态血药浓度,但80mg剂量组,地高辛Cmax提高20%, AUC0-24提高了15%,此结果与以前发现阿托伐他汀能提高地高辛的吸收率相符,地高辛能被肠中P-糖蛋白转运而分泌,阿托伐他汀抑制了P-糖蛋白的作用。虽然阿托伐他汀也是CYP3A4的底物,但体外证明在人类P-糖蛋白表达的Caco-2肠细胞中,阿托伐他汀100mol/L使地高辛由基底膜向顶膜侧的转运降低58%,其抑制能力与维拉帕米相当,所以地高辛血药浓度的提高可能是阿托伐他汀80mg抑制肠道P-糖蛋白的功能。,地高辛的相互作用,1与两性霉素B、皮质激素或排钾利尿剂等同用时，可引起低血钾而致洋地黄中毒。 2与制酸药或止泻吸附药和其他阴离子交换树脂、柳氮磺吡啶可抑制洋地黄强心甙吸收而导致强心甙作用减弱。 3与抗心律失常药、钙盐注射剂、可卡因或拟肾上腺素类药同用时，可因作用相加而导致心律失常。 4受体阻滞剂与地高辛同用，有导致房室传导阻滞发生严重心动过缓的可能，应重视。但并不排除阻滞剂用于洋地黄不能控制心室率的室上性快速心律失常。,5. 与奎尼丁同用，可使本品血药浓度提高约一倍，提高程度与奎尼丁用量相关，甚至可达到中毒浓度，即使停用地高辛，其血药浓度仍继续上升，这是奎尼丁从组织结合处置换出地高辛，减少其分布容积之故。两药合用时应酌减地高辛用量1/21/3。 6与维拉帕米、地尔硫、胺碘酮合用，由于降低肾及全身对地高辛的清除率而提高其血药浓度，可引起严重心动过缓。 7螺内酯可延长本品半衰期，需调整剂量或给药间期，随访监测本品的血药浓度。 8血管紧张素转换酶抑制剂及其受体拮抗剂可使本品血药浓度增高。,地高辛的相互作用,9洋地黄化时静脉用硫酸镁应极其谨慎，尤其是也静注钙盐时，可发生心脏传导阻滞。 10红霉素由于改变胃肠道菌群，可增加本品在胃肠道的吸收。 11甲氧氯普胺(Metoclopramide)因促进肠道运动而减少地高辛的生物利用度约25%。普鲁本辛因抑制肠道蠕动而提高地高辛生物利用度约25%。,地高辛的相互作用,胺碘酮的相互作用,容易导致尖端扭转型室性心动过速的药物：a类抗心律失常药物（奎尼丁）， 类抗心律失常药物（多非利特，伊布利特，索他洛尔）， - 其它药物如西沙必利，静注红霉素，咪唑斯汀，莫西沙星，静注螺旋霉素。 - 舒托必利：有增加室性心律失常的危险，特别是尖端扭转性室速。 -某些吩噻嗪类神经镇静药（氯丙嗪，氰美马嗪，左美丙嗪，硫利达嗪），苯酰胺类（胺磺必利，舒必利，泰必利，维拉必利），丁酰苯类（氟哌利多，氟哌啶醇），和其它神经镇静药（哌迷清）。有增加室性心律失常的危险，特别是尖端扭转性室速。,不推荐联用药物 环孢素：由于肝脏内代谢的降低，循环中环孢素的水平会升高，有增加肾毒性作用的危险。 注射用地尔硫卓：有心动过缓和房室传导阻滞的危险。密切的临床监测和持续心电图监测。 需加注意的联合用药： 华法林：浓度升高引起抗凝作用和出血危险的增加。 除索他洛尔（禁止联用药物）和艾司洛尔（需加注意的联合用药）外的受体阻滞剂传导性，自律性和收缩性紊乱（抑制交感神经代偿机制）。进行心电图和临床监测。 洋地黄类药物：抑制自律性（心动过缓）和房室传导阻滞。进行临床和心电图监测，并且控制地高辛的血药浓度和调整地高辛的使用剂量。,胺碘酮的相互作用,胺碘酮的相互作用,需加注意的联合用药： 苯妥英：用药过量会引起血浆苯妥英浓度增高 辛伐他汀：增加不良反应的危险（剂量依赖型），例如横纹肌溶解（降低肝脏对降胆固醇药物的代谢）。辛伐他汀的剂量不要超过20mg/天。 阿伐他汀和洛伐他汀与胺碘酮联合用药时肌肉毒性风险增加。当使用胺碘酮治疗时，推荐联合使用不通过CYP 3A4代谢的他汀类药物。通过CYP 3A4代谢的其他药物：利多卡因，他克莫司，西地那非，咪达唑仑，三唑仑，二氢麦角胺，麦角胺,小结,体内药物相互作用以药物在代谢酶特别是P450酶上的相互作用研究为最为深入。 近来发现一些吸收差、个体差异显著的药物如地高辛、环饱素等, 其吸收差的原因之一为肠道中P-糖蛋白把药物从肠上皮细胞主动转运至肠腔, 使其吸收减少。进而人们发现p-糖蛋白抑制剂可抑制药物经肝肾的清除。 P-糖蛋白为正常人体组织表达的糖蛋白, 是一种保护性蛋白, 能主动排泌细胞内异物, 以免对机体造成损害。 P-糖蛋白在小肠上皮细胞、肝胆管、肾小管及血脑屏障均有表达, 它对经P-糖蛋白转运的药物