第四章中枢神经系统药物.ppt

,第四章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,第四章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics,镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。,简 介,分 类,苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等 巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 非苯二氮杂类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等,一、苯并二氮类药物,结构母核： 苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,作用机制： 当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,一、苯并二氮类药物,代表药物： 地西泮偶然获得的创新药物,一、苯并二氮类药物,地西泮的水解特点： 1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； 4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。,一、苯并二氮类药物,地西泮的体内代谢过程 C-3位羟基化生成temazepam； N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam； temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。,奥沙西泮oxazepam,替马西泮temazepam,地西泮diazepam,去甲地西泮,N上的O和脒的结构都不是活性必要部分 5位芳环上引入Cl,F、7位引入NO2等吸电子基可使作用增强 代谢研究：去甲基和氧化 1,2位骈入三氮唑、咪唑 4,5位骈入四氢噁唑环 以噻吩环代替苯环,一、苯并二氮类药物,结构特点,N上的O的结构与脒都不是活性必要部分,5位芳环上引入Cl,F,7位引入NO2,1,2位骈入三氮唑、咪唑稳定性增加，活性增强,4,5位骈入四氢噁唑环,以噻吩环代替苯环,构效关系,一、苯并二氮类药物,A环部分,7-位引入吸电子的-X、-NO2、-CF3等可增强活性； A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。,B环部分,七元亚胺-内酰胺结构是产生生理活性的必需部分。 1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3 代谢脱去时，仍保留活性； 2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下降； 1，2-位杂环稠合，可保留活性，稳定性增加； 3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性较低。 4，5-位双键一般为活性必需； 5-位苯基为必需基团。,C环部分,5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。,二、非苯二氮类GABAA受体激动剂,咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,P.26,二、非苯二氮类GABAA受体激动剂,吡唑并嘧啶类：扎来普隆 zaleplon,二、非苯二氮类GABAA受体激动剂,吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone 无成瘾性和耐受性 “第三代催眠药”,第二节 抗癫痫药 Antiepileptics,癫痫病理,大脑功能失调综合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 是一种常见的发作性神经症状 具有突发性、暂时性和反复发作的特点。,癫痫的分类,大发作 小发作 精神运动性发作 局限性发作 癫痫持续状态,抗癫痫药物分类,（六）其他类,（一）巴比妥类及其同型物,（二）环内酰脲类,（三）苯二氮杂卓类,（四）二苯并氮杂卓类,（五）脂肪羧酸类,一、巴比妥类药物,结构特点： 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位双取代,P.21,一、巴比妥类药物,理化性质： 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡,巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺,一、巴比妥类药物,理化性质： 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。,一、巴比妥类药物,理化性质： 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。 为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。,一、巴比妥类药物,作用机制： 作用于网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能； 使大脑皮层细胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。 临床应用： 催眠药； 治疗癫痫大发作。,构效关系,C5位上的取代：两个H必须同时被取代 C5位取代基的碳原子总数在4-9个 C2以硫代氧，脂溶性增加，硫喷妥钠是临床常用的静脉注射麻醉药 1位N原子上的改变，如引入甲基，使酸度下降，脂溶性增大,常见的巴比妥类药物,5,巴比妥类在pH 7.4时的解离情况,体内代谢,最主要的为C5位取代基的氧化： 主要产物醇或酸 含双键 环氧物 二醇化合物 N-烃基化合物 N-去甲 含S化合物 脱S反应 开环代谢,C5位取代基的氧化：主要产物醇或酸,开环代谢,合成通法,苯巴比妥（Phenobarbital） 5-乙基-5苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,乙内酰脲类、噁唑烷酮类、丁二酰亚胺类,二、环内酰脲类,结构类型：,P.29,毒性较大,对大发作有效,对小发作特别有效，生物利用度好,三、苯并二氮类,镇静、催眠、抗焦虑作用 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫 如氯硝西泮、氯巴占等,氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam,10,11,四、二苯并氮杂类,P.32,四、二苯并氮杂类,体内代谢： 初级代谢物Carbamazepine的10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性,四、二苯并氮杂类,从胃肠道吸收 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 作用机理与Phenytoin Sodium相似,临床作用：,五、脂肪羧酸类,丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺,49,第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs,抗精神失常药物的作用机理,多巴胺（DA)假说是公认的机理之一 大部分药物作用于多巴胺受体，是多巴胺受体拮抗剂,抗精神病药（抗精神分裂症药） 抗焦虑药（首选苯并二氮杂卓类） 抗抑郁药和抗狂躁药,抗精神失常药物的类型,历 史,异丙嗪 氯丙嗪,KBr 电休克疗法 胰岛素注射法,一、抗精神病药,抗精神病药结构类型,吩噻嗪类 硫杂蒽类（噻吨类） 丁酰苯类 二苯二氮卓类,（一）吩噻嗪类,1. 发现和发展,盐酸氯丙嗪,异丙嗪（非那根）,（一） 吩噻嗪类,结构特点： 1）2位Cl原子可被乙酰基、三氟甲基取代,2）N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代（哌嗪、哌啶）,3）长效药物,每3-4周注射一次,每1-2周注射一次,每4周注射一次,构效关系,专属性次序：B区 C区 A区 B区： N10侧链：3个碳原子是必须的，且可以自由旋转，第二个碳原子的化学环境特别重要。 C区：吩噻嗪环以N-S为轴折叠，只有取代在2-位。 吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修饰： - S - - O - 、 - CH2 -、 - CH=CH - N - -CH= 、 =C= 形成其他类型的化合物 A区：甲基或大小相似的哌嗪基等，可以嵌入一狭窄的凹槽中。,氯丙嗪的药效构象,3. 作用机理,多巴胺受体：DA1,DA2,DA3,DA4,DA5 脑内的DA作用几条通路： 1、黑质纹状体通路(锥体外系运动协调有关） 2、中脑边缘通路和中脑皮质通路(与精神情绪情感有关） 3、结节漏斗通路（垂体前叶的内分泌功能有关),4. 体内代谢和稳定性,稳定性： 易氧化性 光毒化反应,（二）噻吨类,泰尔登的顺反异构体,哌替啶 pethidine 镇痛药,镇痛作用增强,镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强,（三）丁酰苯类,构效关系,酰基与N之间间隔3个C N为叔胺结构，常为哌啶基 苯环对位F取代有较高的活性 羰基为必需基团 强的多巴胺受体阻滞作用，较大的锥体外系副作用,68,第四节 抗抑郁药 Antidepressants,抗抑郁药 (Antidepressants),15-34岁 死亡首位 中国每年28万自杀死亡 200万自杀未遂,70,抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。 临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。 WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。 原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原因不明。,抑郁症属精神病,71,按作用机制分类： 去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs） 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs） 单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs） 非典型抗抑郁药,72,一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）,发现过程：,P.54,73,临床应用： 抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。,74,吸收、代谢： 口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物地昔帕明（desipramine），都能进入BBB。 丙咪嗪起效较慢； 地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。,75,Metabolic route of imipramine,76,二、5-HT重摄取抑制剂(只需记药名),P.52,三、单胺氧化酶抑制剂(了解),第五节 镇痛药 Analgesics,80,疼痛概述,疼痛：多种疾病的常见症状之一。 分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。 病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。,81,是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。,镇 痛 药,82,镇痛药的分类,按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。 按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。,83,阿片受体分型及其效应 m、k、d、 m ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 k ：镇痛、镇静，略烦躁 d ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安,阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药,拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。,具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药。,84,一、吗啡及其衍生物,罂粟，是鸦片、吗啡、海洛因的原植物。,镇痛药的起源,公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病,86,阿片成分,吗 啡 10 %,可待因 0.5 %,蒂巴因 0.2 %,罂粟碱 1.0 %,那可丁 6.0 %,吗啡的分子结构,17,吗啡的结构特点,5个环，母核上18个原子，16个碳，一个氧，一个氮 ABC氢化菲核，D哌啶，E呋喃 3位酚性羟基（pka9.85)，17位叔胺(pkb6.13) 5、6、9、13、14为不对称碳原子 （）吗啡有效（5R,6S,9R,13S,14R) ABE平面和CD平面互成斜T型,2、吗啡的性质,酸碱两性 易被氧化成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡 酸性条件下稳定，PH 3-5 酸性条件下加热，生成阿扑吗啡 注射用,作用于阿片受体,过量用纳络酮解救 吗啡的不良反应（呕吐，便秘，嗜睡，呼吸抑制等）,90,（2） 稳定性 a. 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。,（1）酸碱性,91,b. 吗啡的稳定性受pH和温度影响 pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化; 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。,92,吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。,93,3. 吗啡分子的结构修饰,94,C3-OH的改造,可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。 可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。 可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。,可待因（ Codeine ）,95,C6-OH的改造（了解）,将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N- 苯乙基去甲吗啡，镇痛作用比吗啡强14倍左右。,将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙吗啡，具有激动-拮抗双重作用，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。,17位结构修饰,97,羟吗啡酮的衍生物纳洛酮及纳曲酮为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。,7，8位双键的改造,分子内引入C6 C14内乙烯桥,动物试验显示是吗啡的200010000倍,二、合成镇痛药（吗啡人工合成代用品）,提出问题： 吗啡的五个环难道是镇痛活性不