瑞格列奈几乎和二甲双胍或磺脲类一样有效.ppt

糖尿病的诊断和治疗,糖尿病的流行病学,糖尿病及相关的代谢综合征正出现世界性的大流行。在中国、印度、南非等过去糖尿病发病率一直很低的国家也受到了糖尿病的严重威胁。 2007年ADA报告现有糖尿病病人2.46亿，2025年将达到3.8亿。 每年11月14日为“联合国糖尿病日”。,糖尿病的定义,胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷所引起并以慢性高血糖伴碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢障碍为特征的代谢性疾病。糖尿病可造成眼、肾脏、心脏和血管等多种器官的慢性损害、功能障碍以及衰竭。,糖尿病的病因学分型（1997，ADA）,1型糖尿病 （Type 1 diabetes ） 2型糖尿病 （Type 2 diabetes ） 其他特殊类型糖尿病（Other specific types of diabetes） 妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus ）,1型糖尿病 （细胞破坏，通常导致胰岛素绝对缺乏）,免疫介导糖尿病：占所有糖尿病5-10% 特发性糖尿病,2型糖尿病 （范围从显著的胰岛素抵抗伴相对的胰岛素缺乏到显著的胰岛素分泌缺陷伴胰岛素抵抗）,占所有糖尿病90-95%,其他特殊类型糖尿病,细胞功能遗传性缺陷 胰岛素作用遗传性缺陷 胰腺外分泌疾病 内分泌疾病 药物或化学品所致 感染 不常见的免疫介导糖尿病 其他遗传综合征有时伴发的糖尿病 如Wolfram综合征（尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋）,妊娠期糖尿病,定义：妊娠期间发现的任何程度的的葡萄糖耐量减退。,糖尿病的诊断标准（1997，ADA）,有糖尿病症状+随机血浆葡萄糖浓度200mg/dl（11.1mmol/L） 空腹血浆葡萄糖浓度（FPG）126mg/dl（7.0mmol/L） OGTT 2小时的血浆葡萄糖浓度（2hPG）200mg/dl（11.1mmol/L）,糖尿病的诊断标准（1997，ADA）,糖尿病诊断有三种可行途径，但每一种均需在随后的一天中通过三种方法中的任何一种，对诊断进行进一步证实，除非有明确的高血糖症状存在。 没有明确的伴随有急性代谢失代偿的高血糖状态存在的情况下。,FPG分类（1997，2003，ADA）,FPG100mg/dl（5.6mmol/L）=正常空腹血糖 FPG100mg/dl（5.6mmol/L）并126mg/dl（7.0mmol/L）=IFG（空腹血糖受损） FPG 126mg/dl（7.0mmol/L）=暂定为DM,OGTT 2hPG分类（1997，ADA）,2hPG 140mg/dl（7.8mmol/L）=NGT 2hPG140mg/dl（7.8mmol/L）并200mg/dl（11.0mmol/L）=IGT（糖耐量受损） 2hPG200mg/dl（11.0mmol/L）=暂定为DM,糖尿病前期（Prediabetes） 或糖调节受损（IGR）,介于正常糖稳态和DM之间的代谢状态，即糖耐量受损（IGT）和空腹血糖受损（IFG），这两者具备有进展为DM的高度风险。,急性严重代谢紊乱,糖尿病酮症酸中毒（DKA） 高血糖高渗状态（HHS） 糖尿病乳酸性酸中毒 低血糖昏迷,糖尿病并发症,感染性并发症,皮肤化脓性感染：疖、痈 皮肤真菌感染 真菌性阴道炎 肺结核 尿路感染,糖尿病慢性并发症,大血管病变 微血管病变 糖尿病肾病 糖尿病性视网膜病变 其他 神经系统并发症 糖尿病足 其他,大血管病变,2型糖尿病致死致残主要原因。 动脉粥样硬化的患病率较高，发病年龄较轻，病情进展也较快。 侵犯冠脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉，引起冠心病、脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化。 下肢动脉病变，表现为下肢疼痛、感觉异常和间歇性跛行（Intermittent claudication），严重供血不足可导致肢体坏疽。,糖尿病肾病,常见病史超过10年的患者。 1型糖尿病的主要死亡原因。 2型糖尿病其严重性仅次于心、脑血管疾病。,DN的临床表现分期（Morgenson）,期：肾体积增大，肾小球入球小动脉扩张，肾血流量增加，GFR明显 。 期：GBM增厚，UAER多正常，可间歇性增高（运动后、应激）。 期：早期肾病，出现微量白蛋白尿，UAER持续在20200g/min 或 30300mg/24h。GFR仍高于正常或正常。 期：临床肾病， 尿白蛋白逐渐增多，UAER200g/min 或 300mg/24h ，相当于尿蛋白总量0.5g/24小时， GFR下降，可伴有浮肿和高血压。,DN的临床表现分期（Morgenson）,期：终末期肾功能衰竭， UAER降低，血肌酐、尿素氮升高，血压升高。,糖尿病的治疗,抗糖尿病药物的分类,二甲双胍 磺脲类 噻唑烷二酮类（TZDs） GLP-1 agonist（胰高糖素样肽1激动剂） -糖苷酶抑制剂 格列奈类 胰淀粉样肽激动剂（pramlintide） DPP-4 inhibitor 胰岛素,二甲双胍,主要作用是减少肝糖输出并降低空腹血糖。 单独治疗能使HbA1C降低 1.5%。 耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道反应。临床上二甲双胍所致的乳酸性酸中毒是十分罕见的（1例/100000治疗患者）。 单药治疗通常不会发生低血糖。 可用于控制糖尿病前期患者的高血糖。 与其他降糖药不同的是，二甲双胍能够使体重保持稳定或者体重轻度下降。,磺脲类,通过促进胰岛素的分泌而实现降糖作用。 降糖疗效与二甲双胍相似，能使HbA1C降低1.5%。 主要副作用是低血糖，但出现需要救护、昏迷或抽搐为特征的严重低血糖并不常见。这样的发作在老年患者中会比较常见。此外，磺脲类治疗后体重增加2kg也是很常见的。这可能会对CVD危险因素产生不利的影响。,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类（TZDs）是过氧化物酶体增殖物激活受体的激动剂，增加了肌肉、脂肪以及肝脏对内源性及外源性胰岛素的敏感性（胰岛素增敏剂）。 单独治疗时，能使HbA1C降低0.5-1.4%。 最常见的不良反应是体重增加和体液潴留。 TZDs对致动脉粥样硬化的血脂谱可能有益或无影响，吡格列酮其益处比罗格列酮多。,-糖苷酶抑制剂,-糖苷酶抑制剂可减慢多糖在小肠近端的消化速度，主要是降低餐后葡萄糖水平，不会导致低血糖的发生。 降血糖作用比二甲双胍或磺脲类弱，只能使HbA1C降低0.55-0.8%。 因为碳水化合物主要在小肠的远端吸收，所以服用-糖苷酶抑制剂不会导致吸收不良或体重减轻；但向结肠输送的碳水化合物的增加会导致肠道产气增加以及胃肠道症状。,格列奈类,与磺脲类相同，格列奈类也能刺激胰岛素分泌（受体上的结合位点不同）。 与磺脲类相比，格列奈类在体内循环的半衰期较短，因此必需更为频繁地给药。 两种格列奈类中： 瑞格列奈几乎和二甲双胍或磺脲类一样有效，能使HbA1C降低1.5%。 那格列奈在单药治疗或联合给药时，降低HbA1C的作用要略弱于瑞格列奈。 在增加体重方面，格列奈类和磺脲类的风险相似，但格列奈类发生低血糖的几率较低，至少就那格列奈而言，其所导致的低血糖发生频率要低于一些磺脲类。,不同抗糖尿病药物单一治疗的作用特点,胰岛素-Insulin,“胰岛素（insulin）”一词来源于拉丁语“岛（island）”。,胰岛素问世,Banting 和 Best 第一只去除胰腺后注射胰岛素而存活下来的狗 多伦多大学，1922年,ADA，Banting lecture,第1例应用胰岛素的糖尿病患者,1922年1月11日，胰岛素被应用于第1例糖尿病患者14岁的男孩Leonard Thompson。Banting等将15ml胰岛素注射到他的臀部，使血糖和尿糖轻度下降，但由于胰岛素纯度太低， 注射部位出现了7.5cm的无菌脓肿。12天后，Thompson再次接受了进一步提纯的胰岛素，病情发生了戏剧性变化，24小时内血糖水平从520mg/dl降至120mg/dl，酮尿消失，体力和体重迅速恢复。小Thompson“相对健康”地生活了13年，于27岁时死于肺炎。,伟大的转折,1923年，瑞典诺贝尔奖委员会将诺贝尔生理学/医学奖颁给了Banting和Macleod医师。 为纪念Banting的巨大贡献，世界卫生组织和国际糖尿病联盟将Banting教授的生日11月14日定为“世界糖尿病日”。 胰岛素的发现改变了糖尿病患者的命运。正是由于胰岛素的问世，使得在1956年首个口服降糖药出现前，胰岛素成为挽救2型糖尿病患者生命的唯一选择。,胰岛素制剂的类别 根据药代动力学分,超短效人胰岛素类似物 短效胰岛素 中效胰岛素 长效人胰岛素类似物,超短效人胰岛素类似物,目前有： 赖脯胰岛素（lispro）-优泌乐 门冬胰岛素（aspart）-诺和锐,赖脯胰岛素、门冬胰岛素的氨基酸变化,超短效人胰岛素类似物,常规Ins作为注射制剂时，在溶液中是以六聚体形式存在的。六聚体须解离为双聚体或单聚体才能够进入循环。解离过程需要30-60min决定了常规Ins的起效时间和作用的曲线。 超短效改变了氨基酸后，其分子形成六聚体的亲和力减弱。这样，虽然仍能够聚集形成六聚体，但当注射到皮下时，这种类似物六聚体比常规Ins更快的解离为双聚体和单聚体导致快速的起效和达峰和作用时间更短。,超短效人胰岛素类似物,与常规胰岛素比较，超短效能够更好的控制餐后高血糖、减少潜在低血糖及减少应用常规胰岛素时在两餐之间常常需要加餐的需求。 超短效可以被应用于妊娠，这时控制餐后血糖是主要的，常规胰岛素常常难以达到满意的效果。（大多数专家都同意赖脯胰岛素可安全地用于妊娠妇女）,短效胰岛素,胰岛素于1921年被发现并于1922年被用于临床时，常规胰岛素是当时唯一可以得到的制剂。 常规胰岛素最初来自于对动物胰腺进行萃取和纯化而来，主要来自牛、猪或牛-猪混合制剂。 重组DNA技术产生的常规胰岛素被称为人常规胰岛素，其氨基酸序列与人胰腺来的胰岛素完全一致。 人胰岛素的起效时间比相应的动物胰岛素稍快，作用时间稍短。 与动物胰岛素制剂相比，人常规胰岛素大大减少了脂肪萎缩、脂肪增生和胰岛素过敏。,中效胰岛素,目前有： NPH（中性精蛋白锌胰岛素）-1946年 中性精蛋白赖脯胰岛素（NPL）和中性精蛋白门冬胰岛素,中效胰岛素,中性精蛋白锌胰岛素（NPH胰岛素）或鱼精蛋白赖脯胰岛素（NPL）和鱼精蛋白门冬胰岛素的混悬液。这些制剂均减慢了胰岛素从皮下组织进入循环。 晚上或睡前NPH 胰岛素能够抑制夜间肝糖的产生使空腹血糖正常化。,长效人胰岛素类似物,目前有： Glargine（甘精胰岛素，商品名来得时） Detemir,甘精胰岛素的氨基酸变化,长效人胰岛素类似物 Glargine,甘精胰岛素作用时间长，主要是由于甘精胰岛素有一等电点，其溶液呈酸性，当被注射至中性的皮下组织时，将会形成微量沉淀，这些微量沉淀在大约24h被逐渐吸收。 甘精胰岛素由于呈酸性，不能与其他任何胰岛素制剂混合，必须分开注射，在同一时间注射时，两者注射点必须相隔至少数英寸。,长效人胰岛素类似物 Glargine,甘精胰岛素有相对平坦的作用曲线，维持时间接近24h。每天一次在任何时间使用均可。 大多数研究建议每天睡前注射一次甘精。最近一些研究及许多临床医生的观察显示许多病例每天早餐时注射一次甘精血糖控制更佳。 临床经验发现对于作用24小时的药物，通常前12h的作用较后12h稍强。有时甘精可以被分成每天2次注射以提供更加平稳的的基础模式。,长效人胰岛素类似物 Glargine,不是所有的糖尿病患者每天注射1次的glargine 都能够达到稳定的基础胰岛素浓度。 一些学者认为，大约20%的1型糖尿病患者需要每天注射2次glargine 。,预混胰岛素,目前有： 短效和中效胰岛素按各种比例（从90/10到50/50）配成预混制剂。最常用是30R和50R。 25%的赖脯胰岛素和75%的中性精蛋白赖脯胰岛素（NPL）组成的优泌乐25。 30%的门冬氨酸胰岛素和70%的中性精蛋白门冬氨酸胰岛素组成的诺和锐30。,预混胰岛素,简单方便，对于视力不佳以及行动不便的老年患者而言，是首选。 餐时胰岛素与基础胰岛素的剂量调节困难，不适合1型糖尿病。,人胰岛素及其类似物皮下注射时的大致药代动力学特点,胰岛素替代治疗 一般以餐时胰岛素和基础胰岛素的形式,餐时胰岛素：满足进餐需要 超短效人胰岛素类似物 短效胰岛素 基础胰岛素：抑制肝糖产生，维持FPG正常 中效胰岛素 长效人胰岛素类似物,胰岛素效率的决定因子 Determinants of insulin efficacy,胰岛素制剂（insulin preparation） 皮下注射点的大小（size of the subcutaneous depot) 注射技术（injection technique） 注射部位（site of injection） 皮下血流（subcutaneous blood flow）,注射部位Diabetic injection sites,Injection sites should be rotated. Insulin is absorbed more rapidly when injected into the abdomen, as compared to the arms or legs.,注射部位,胰岛素作用每天间的变异，一常见原因是随意更换注射的部位。 胰岛素腹壁注射吸收最快，大腿及臀部最慢，上臂注射吸收处于中间。在任何部位，胰岛素吸收的速度与皮下脂肪的厚度相反。,注射部位,These differences can be useful clinically. 餐前短效或超短效胰岛素希望被快速吸收，所以推荐的注射部位为腹壁。 胰岛素吸收较慢的部位如大腿或臀部可以用于注射睡前中效胰岛素以保证胰岛素作用时间能够持续覆盖整个夜间。,哪些病人需要胰岛素治疗 以下临床特征出现提示需要胰岛素治疗,显著和不能够解释的近期体重下降（不管初始体重）。 短期严重的症状。 存在中度到重度的尿酮。,传统胰岛素治疗 conventional insulin therapy,简单的胰岛素治疗方案： 如每天1次注射或每天早晚2次注射预混胰岛素（短效与NPH）。,强化胰岛素治疗 intensive insulin therapy,更加复杂的胰岛素治疗方案： 包括基础胰岛素输注（每天1次或2次的中效或长效胰岛素）加上每天3次或更多次的短效或超短效胰岛素。 用胰岛素泵进行CSII。,强化方案：最初用于1型糖尿病，现在也常常用于2型糖尿病。 传统方案：不可能使1型糖尿病HbA1c达标，当2型糖尿病细胞功能衰竭时，也不能够达到理想的血糖控制。,1型糖尿病胰岛素治疗的原则,“intensive therapy“ is now considered to be standard therapy for management of type 1 diabetes.,1型糖尿病胰岛素治疗的原则,1型糖尿病通常应采用：基础-餐时胰岛素治疗方案（basal-bolus） 一日多次的胰岛素注射方案（MDI） 持续皮下胰岛素输注方案（CSII） 开始胰岛素强化治疗的选择取决于医生和患者到底更适合采取MDI或CSII。 对大多数患者，这两者的有效性、低血糖发生的频率及对生活质量的影响差别很小。 所以，采用MDI或CSII很大程度上取决于患者的喜好及其生活方式。,1型糖尿病胰岛素的具体用法 国外方案1,大多数新诊断的1型糖尿病每天胰岛素总量可以从0.2-0.4units/kg/d开始，大多数最终需要0.6-0.7units/kg/d。青少年特别是在青春期，需要的量通常更大。,1型糖尿病胰岛素的具体用法 国外方案1,总量的50%左右作为基础量，选每天1次的长效glargine or determir（睡前或早上应用）或每天2次的中效NPH（早2/3，睡前1/3）。 每天总量的其余部分应用短效及超短效胰岛素，分配至每餐前。每餐前的剂量取决与该餐的多少及内容。 另外，在早餐前应用NPH的方案，在中餐前就不再需要应用短效及超短效胰岛素了。,Multiple daily injections (MDI),R: regular insulin; N: NPH insulin; VRA: any very-rapid-acting analog (lispro, aspart, or glulisine); G: glargine. * In any of regimens 1-3, R can be replaced with a very-rapid-acting analog (lispro, aspart, or glulisine).,1型糖尿病胰岛素的具体用法 国外方案2,起始总剂量：0.5-0.7unit/kg，如有酮症剂量更大些。 50%基础量（basal，background），50%冲击量（bolus，meal），后者根据每餐碳水化和物的含量分配。 胰岛素调节 1unit胰岛素降低10-25mg/dl（0.56-1.4mmol/L）血糖。,2型糖尿病胰岛素治疗的原则,对大多数2型糖尿病而言，给予基础替代治疗常常足以获得血糖的良好控制。有些2型糖尿病患者需要给予餐前胰岛素（类似于1型糖尿病）。 虽然胰岛素可以作为2型糖尿病的初始治疗，但更多见的是在应用口服降糖药物后仍持续存在高血糖。,2型糖尿病胰岛素治疗的原则,2型糖尿